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Il nuovo analogo del GLP-1 Liraglutide. Dalla fisiologia all’uso in terapia Dott.ssa Paola Del Sindaco Città di Castello, 19 novembre 2011.

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1 Il nuovo analogo del GLP-1 Liraglutide. Dalla fisiologia all’uso in terapia Dott.ssa Paola Del Sindaco Città di Castello, 19 novembre 2011

2 6.2% – limite superiore di normalità Mediana HbA 1c (%) Convenzionale* Glibenclamide Metformina Insulina UKPDS Anni dalla randomizzazione Target terapeutico raccomandato <7.0% † Tempo (anni) ADOPT Metformina Glibenclamide Rosiglitazone Rosiglitazone vs Metformina –0.13 (–0.22 to –0.05), p=0.002 Rosiglitazone vs Glibenclamide –0.42 (–0.50 to –0.33), p<0.001 Il controllo glicemico peggiora nel tempo UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 * Inizialmente dieta quindi sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG>15 mmol/L †ADA raccomandazioni cliniche pratiche. UKPDS 34, n=1704

3 Riddle et al. Diabetes Care 2003;26:3080; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355:2427–43 Le attuali terapie aumentano il rischio di ipoglicemia p<0.05 glibenclamide vs rosiglitazone Eventi ipoglicemici totali (%) Rosiglitazone Metformina Glibenclamide 12 Pazienti (%) con HbA 1c <7% Con ipoglicemia notturna GlargineNPH *Eventi ipoglicemici totali riportati dai pazienti alla visita di follow-up Con ipoglicemia diurna

4 UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65. n=at baseline; Kahn et al (ADOPT). NEJM 2006;355(23):2427–43 Molte terapie causano aumento di peso nel tempo Glibenclamide (n=277) Anni dalla randomizzazione Insulina (n=409) Metformina (n=342) Terapia convenzionale (n=411); inizialmente solo dieta, successivamente sulfoniluree, insulina e/o metformina se FPG >15 mmol/L UKPDS: fino a 8 kg in 12 anniADOPT: fino a 4.8 kg in 5 anni Peso (kg) Annualised slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.7 (0.6 to 0.8) Metformin, -0.3 (-0.4 to -0.2)** Glibenclamide, -0.2 (-0.3 to 0.0)** Cambio di peso (kg) Anni

5 Davis et al. Diabetes Care 2001;24:1167–74; Jarrett et al. Diabetologia 1982;22(2):79–84. Controlli (no diabete) Numero di pazienti % mortalità (CHD) Mortalità per CHD a 10 anni aggiustata per l'età in base alla glicemia basale Diabete Borderline Diabete Maschi Femmine AC IA Δ pressione sistolica (mmHg) Anni di diabete WC Aumento di pressione arteriosa e mortalità da patologia cardiaca Media (barre) e 99% CIs (linee verticali) per le variazioni cross-sectional; WC, white Caucasian; AC, Afro-Caribbean; IA, Asian of Indian origin

6 NECESSITA’ DELLA DIABETOLOGIA MODERNA Raggiungere la normoglicemia portando il paziente a target di HbA1c, FPG e PPG Ridurre problematiche quali l’aumento del peso corporeo e il rischio di ipoglicemia Effettuare una terapia multisistemica, personalizzata e il più tempestiva possibile Ridurre il rischio CV Terapia che intervenga su meccanismi fisiopatologici

7 X Metaboliti GLP-1 e GIP Enzima DPP-4 GLP-1 e GIP attivi Rilascio di ormoni intestinali: incretine Pancreas Più stabile controllo della glicemia Tratto GI  Glucagone da cellule alpha (GLP-1) Glucosio dipendente  Rilascio di glucosio nel sangue da parte del fegato Alpha cellule  Uptake di glucosio e immagazzina- mento nei muscoli e nel tessuto adiposo  Insulina da cellule beta (GLP-1 and GIP) Glucosio dipendente Beta cellule Ingestione di cibo Brubaker PL et al Endocrinology 2004;145:2653–2659; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87–100; Zander M et al Lancet 2002; 359: 824–830; Holst JJ Diabetes Metab Res Rev 2002;18: 430–441; Holz GG et al Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC et al Diabetes Care 1996; 19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003; 26: 2929–2940 Ruolo delle incretine nell’omeostasi glicemica

8 Effetto Incretinico Nauck et al. Diabetologia 1986;29:46–52. *p≤0.05. n=8 healthy volunteers La risposta insulinica è maggiore in seguito a carico orale di glucosio rispetto ad una somministrazione di glucosio e.v, nonostante concentrazioni identiche di glucosio plasmatico

9 Storia del GLP-1 *Ricerca su Pubmed per ‘GLP-1 o glucagon-like-peptide-1’ ‘Asse enteroinsulare’ Definizione di incretine Scoperta del prodotto del gene proglucagone Clonazione del recettore Normalizzazione di BG nel diabete tipo 2 Analoghi long-acting (e.g., liraglutide) 1993–2010 : 3711 Pubblicazioni che citano GLP-1* Fino al 1992 : 145 Conferma dell’azione insulinotropica delle incretine Ulteriore definizione di incretine e asse enteroinsulare 1993–2005 : 1892

10 Che cos’è il glucagon-like peptide-1? Lys HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Due forme molecolari equipotenti circolanti: GLP-1 (7-37); GLP-1 (7-36) amide Viene scisso dal proglucagone nelle cellule L nel tratto GI (e nei neuroni dell’ipotalamo) Secreto in risposta all’ingestione di cibo (indiretta neuronale e stimolazione diretta luminale) Membro della famiglia delle incretine (peptidi naturali glucoregolatori) Holst JJ Physiol Rev 87: 1409–1439, 2007

11 Azioni del GLP-1 sulla beta-cellula che conducono alla secrezione di insulina Therapeutic intervention in the GLP-1 pathway in Type 2 diabetes J. C. Levy Diabetic Medicine, 23, 1– ATP [Ca 2+ ] Metabolismo Mitocondriale Glucosio - K + Ca 2+ Gs GLP-1 PKA cAMP deposito [Ca 2+ ] Potenziatore Trigger Insulin + -

12 Proliferazione -cellulare Neogenesi-cellule Ipertrofia-cellulare Apoptosi-cellule GLP-1 stimola la rigenerazione e aumenta la massa delle -cellule in modelli animali Rigenerazione-cellulare e aumento della massa  -cell Le frecce rosse indicano gli effetti di GLP-1 reviewed in: Wajchenberg et al. Endocrine Reviews 28: , 2007

13 Ørskov et al. Endocrinology 1988;123:2009–13. Drucker et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:3434–8. GLP-1: effetti pancreatici funzionali -cell-cell-cell Secrezione di insulina glucosio dipendente Secrezione di glucagone Secrezione di somatostatina Cellule pancreatiche: Output epatico di glucosio Sintesi di insulina

14 Adapted from Toft-Nielsen et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–23 I pazienti con diabete mellito tipo 2 hanno un’alterata secrezione di GLP-1

15 Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 2002:45:1111–9. Data are means ± SEM. Nel diabete tipo 2, l’infusione di GLP-1, ma non di GIP, ripristina la risposta insulinica

16 Adapted from Vilsbøll et al. Diabetologia 45:1111–1119, 2002 Tempo (min) Glucagone (pmol/l) Nel diabete tipo 2, GLP-1 riduce la secrezione di glucagone Infusione continua ev in corso di clamp iperglicemico(15 mmol/L) GLP-1 (1 pmol) GIP (16 pmol)

17 Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830 GLP-1 migliora la funzione -cellulare in pazienti con diabete tipo Minuti (clamp iperglicemico) GLP Minuti (clamp iperglicemico) Concentrazione C-peptide (pmol/l) Salina settimana 0settimana 1 settimana 6

18 Rachman et al. Diabetologia 1997;40:205– Snack L’infusione di GLP-1 riduce la glicemia in pazienti con diabete tipo 2 Pazienti con diabete tipo 2, no GLP-1 Controlli sani, salina Glucosio (mmol/L) Ora del giorno Colazione Pranzo Pazienti con diabete tipo 2, GLP-1

19 Effetti del GLP-1: apporto calorico, peso e senso di sazietà Glicemia Peso Pressione arteriosa Miocardio Endotelio Rene GLP-1 Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3 (3):

20 Svuotamento gastrico Secrezione acida GLP-1 Kieffer, Habener. Endocr Rev 1999;20:876–913. Flint et al. J Clin Invest 1998;101:515–20 Wettergren et al. Dig Dis Sci 1993;38:665–73. During et al. Nat Med 2003;9:1173–9 Senso di sazietà Introito calorico Effetti del GLP-1 sull’apparato gastrointestinale e sul sistema nervoso centrale

21 Adapted from: Verdich et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:4382–9. *ad libitum. Data are mean and 95% CI. Gutzwiller et al 1999a, n=16 Meta-analisi Beglinger et al. (unpublished a) (n=15) Beglinger et al. (unpublished b) (n=12) Flint et al (n=17) Gutzwiller et al. 1999b (n=12) Gutzwiller et al. 1999a; 1.50 pmol/L Gutzwiller et al. 1999a; 0.75 pmol/L Gutzwiller et al. 1999a; 0.38 pmol/L Long et al (n=10) Näslund et al (n=8) Näslund et al (n=6) Flint et al (n=19) –4000–20000 GLP-1 riduce in modo significativo l’apporto calorico Differenze nell’apporto calorico* in rapporto al placebo (kJ)

22 Adapted from: Zander et al. Lancet 2002;359:824–830. Data are mean ± SE. GLP-1 controlla la glicemia e il peso nel diabete di tipo 2

23 Effetti del GLP-1: rene e apparato cardiovascolare Glicemia Peso Pressione arteriosa Miocardio Endotelio Rene GLP-1 Drucker DJ. Cell Metab. 2006; 3 (3):

24 Effetti del GLP-1 sul sodio e sull’omeostasi idrica GLP-1R è espresso sulle cellule tubulari prossimali Gli effetti del GLP-1 sono mediati dal GLP-1R nel rene: Aumento della diuresi Aumento dell’escrezione di sodio, cloro e calcio Riduzione della escrezione di H+

25 GLP-1 e agonisti del recettore GLP-1: effetti sulla funzione cardiovascolare ed endoteliale Effetti favorevoli sul miocardio Miglioramento della funzionalità endoteliale Miglioramento dei biomarkers di rischio cardiovascolare Riduzione della pressione arteriosa sistolica 1. Bose et al. Diabetes 2005;54:146– Nikolaidis et al. Circulation 2004;110:955– Kavianipour et al. Peptides 2003;24:569– Thrainsdottir et al. Diab Vasc Dis Res 2004;1:40–3. 5. Nikolaidis et al. Circulation 2004;109:962–5. 6. Nystrom et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004;287:E1209– Nystrom et al. Regul Pept 2005;125:173–7. 8. Yu et al. J Hypertens 2003;21:1125– Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:3055–61.

26 Dati espressi come media±SE; post i.v. GLP-1, post infusione endovenosa di GLP-1 per 72 ore Il GLP-1 nativo migliora la funzione ventricolare sinistra nei pazienti ad alto rischio cardiaco ControlliGLP-1 Nativo LVEF (%) Baseline Post i.v. p< Effetti dell’infusione di GLP-1 per 72 ore in pazienti con infarto miocardico acuto e ad alto rischio di insufficienza cardiaca post- infartuale, dopo efficace riperfusione (angioplastica) Nikolaidis et al. Circulation 2004; 109:962–5; Moller et al. Am Heart J 2006; 151:419–25

27 † infarto relativo all’area a rischio dopo occlusione venosa; dati medi + SE Il GLP-1 nativo riduce l’area infartuata in un modello animale di infarto miocardico Modello animale (ratto) di ischemia In vivo protezione verso l’infarto miocardico Protezione abolita dall’antagonista del recettore per il GLP-1 La protezione del GLP-1 nativo è mediata dall’induzione di diverse chinasi favorenti la sopravvivenza Bose et al. Diabetes 2005;54:146–51. Dimensioni dell’infarto † (%) * Sol. salina Inhibitore DPP-4 GLP-1 + DPP-4 Nativo *p<0.001 vs. Sol. salina e DPP-4

28 GLP-1: potenziali terapeutici nel diabete di tipo 2 Diabete tipo 2 Azioni del GLP-1 ↑ secrezione e biosintesi di insulina Migliora la funzione β-cellulare (sensibilità al glucosio, rapporto proinsulina/insulina) Sovraesprime geni essenziali per la funzione β-cellulare (eg. GLUT 2, glucochinasi) ↑ proliferazione/differenziamento β-cellulare ↓ apoptosi β-cellulare (studi animali + studi in vitro) ↓ secrezione di glucagone ↓ svuotamento gastrico, ↑ sazietà, ↓ appetito  ↓ apporto di cibo & perdita di peso Effetti benefici cardiovascolari Azioni possibilmente secondarie al miglioramento del controllo metabolico Miglioramento della sensibilità insulinica Alterata funzione β-cellulare Ridotta massa β-cellulare Ipersecrezione di glucagone Sovralimentazione, obesità Complicanze macrovascolari Resistenza insulinica

29 Inattivazione proteolitica da parte di DPP-IV Lys HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Adapted from Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:220–4. Diabete tipo II (n=6) ‏ Sogg. sani (n=6) ‏ Bolo ev GLP-1 (15 nmol/L) ‏ GLP-1intatto (pmol/L) ‏ Tempo (min) ‏ – t ½ =1.5–2.1 min (bolo ev 2.5–25.0 nmol/L) Clivaggio enzimatico Clearance elevata (4–9 L/min) ‏ Il GLP-1 nativo ha valore clinico limitato a causa della sua breve emivita

30 Il GLP-1 nativo deve essere somministrato in maniera continua per mantenere il pieno potenziale terapeutico Adapted from Larsen et al. Diabetes Care 2001; 24:1416–21 Glicemia (mmol/L) ‏ Infusione di GLP-1 ev intermittente (8 ng/kg/min) (n=8) ‏ h GLP-1 infusione Tempo (h) ‏ Infusione di GLP-1 ev in continuo (8 ng/kg/min) (n=8) ‏ 24h GLP-1 infusione Prima del trattamento con GLP-1 Profilo glicemico: Dopo 7 giorni di trattamento con GLP-1

31 Terapie Incretiniche Analogo del GLP- 1 umano, es. liraglutide Agonista del GLP- 1 umano, es. exenatide Agonisti del recettore del GLP-1 Inibitori di DPP-4, es. sitagliptin, vildagliptin saxagliptin Terapie incretiniche terapie orali terapie iniettive

32 DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4. Adapted from Drucker DJ, et al. Lancet. 2006;368:1696–1705. Struttura degli agonisti del GLP-1R e degli inibitori del DPP-IV Sitagliptin (Januvia) GLP-1 (forma amidata) Exenatide (Byetta) Vildagliptin (Galvus) Inattivazione proteolitica (DPP-4) Saxagliptin (Onglyza) Liraglutide (Victoza)

33 Cosa si conosce sugli agonisti del recettore del GLP-1 e sugli inibitori del DPP-IV Agonisti del recettore del GLP-1 Azione selettiva GLP-1 Livelli farmacologici di GLP-1 Non è limitato dalla secrezione endogena Efficacia alta A volte nausea Calo ponderale Iniettivo Inibitori del DPP-4 Aumento del GLP-1 e GIP Aumento dei livelli di GLP-1 nel range fisiologico Limitato dalla secrezione endogena Efficacia moderata Ben tollerato Nessuna variazione del peso Orale GIP, gastric inhibitory peptide

34 Liraglutide, analogo once-daily del GLP-1 umano GLP-1 umano nativo Agersø et al. Diabetologia 2002; 45:195–202 Knudsen et al. J Med Chem 2000; 43:1664–9 Degn et al. Diabetes 2004; 53:1187–94 Vilsbøll et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(1):220– Lys HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg T ½ =1.5–2.1 min Liraglutide Catena di acido grasso C-16 (palmitico) 9 HisAlaThr Ser PheGluGly Asp Val Ser TyrLeuGluGlyAla GlnLys Phe Glu IleAlaTrp LeuGly ValGlyArg Glu Arg % di omologia con il GLP-1 nativo legame all’albumina plasmatica lento assorbimento dal sottocute resistenza al DPP-IV lunga emivita plasmatica Sito di degradazione del DPP-4 T ½ =13 ore Sito di degradazione del DPP-4

35 Peptide Acido grasso Liraglutide viene assorbita lentamente dal sottocute Eptameri nella preparazione farmaceutica e nel sottocute Monomeri e complesso con l’albumina in circolo Steensgaard et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A164

36 Liraglutide e controllo glicemico

37 LEAD: “Liraglutide Effect and Action in Diabetes” Dieta/esercizio Inizio antidiabetico orale (OHA) Aggiunta di un altro OHA Aggiunta di un terzo OHA o inizio insulina Liraglutide monoterapia vs. SU LEAD 3 Liraglutide+MET Vs. SU+MET LEAD 2 Liraglutide+SU vs. TZD+SU LEAD 1 Liraglutide+MET+TZD vs. MET+TZD LEAD 4 Liraglutide+MET+SU vs. glargine+MET+SU LEAD 5 Liraglutide +MET and/or SU vs. exenatide +MET and/or SU LEAD 6 Estensione LEAD 6 14 settimane Estensione LEAD 2 2 anni Estensione LEAD 3 2 anni LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. All studies 26 weeks’ duration (LEAD-3=52 weeks); all RCT; Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52: (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009;374 (9683):39–47 (LEAD-6)

38 Variazione di HbA1c nelle 52 settimane di trattamento(LEAD-3): pazienti precedentemente trattati con sola dieta Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3) Variazioni di HbA 1c (%)* –1.4 –1.2 –1.0 –0.8 –0.6 –0.4 –0.2 –1.6 –1.2 –0.9 * Liraglutide 1.2 mg vs. glimepiride, p= ** Liraglutide 1.8 mg vs. glimepiride, p= * Populazione ITT; dati medi ± SD ADA, American Diabetes Association; ITT, intention-to-treat

39 Media osservata ± 2SE, analisi su set ITT Garber et al. Diabetes 2009;58 (Suppl. 1):162-OR Variazioni di HbA1c in 2 anni di trattamento (LEAD-3)

40 Effetti di liraglutide su HbA1c Garber et al. Lancet 2009;373(9662):473–81 (LEAD-3); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Marre et al. Diabet Med 2009;26:268–78 (LEAD-1); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:2046–55 (LEAD-5) LEAD-1 Associato a SU LEAD-2 Associato a Met LEAD-4 Associato a Met + TZD LEAD-5 Associato a Met + SU LEAD-3 Monoterapia * *** ** Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mgGlimepiride RosiglitazoneInsulin glarginePlacebo Baseline HbA 1c % Variazioni di HbA 1c (%) # Pazienti che hanno raggiunto i target ADA sulla popolazione totale (LEAD-4,-5); add-on dopo fallimento di dieta ed esercizio (LEAD-3); o add-on a precedente monoterapia con ipoglicemizzante orale (LEAD-2,-1). *p<0.01, **p<0.001, ***p≤ vs. comparatore attivo

41 10 Met + SU combi LEAD 5 LEAD 5 FPG (mmol/L) Settimane Liraglutide 1.8 mg + met + SU Insulin glargine + met + SU Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Riduzione della PPG (mmol/L) SU combi LEAD 1 Met combi LEAD 2 Met + TZD combi LEAD 4 Mono LEAD 3 Liraglutide riduce FPG (entro 2 settimane) Riduzione media di PPG su 3 pasti LEAD: Liraglutide Effect and Action in Diabetes. Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473– 81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI: /dc (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD-5). Efficacia di liraglutide su FPG e PPG (LEAD-2, 1, 4, 5)

42 Il miglioramento di HbA 1c con liraglutide non è influenzato dalla riduzione del peso corporeo *p< vs placebo -1.38* n= * n= * n= * n= n= n= n= n= Weight gain0–3% weight loss3–5% weight loss>5% weight loss Liraglutide 1.8 mgPlacebo Categorie di riduzione percentuale di peso rispetto al baseline Variazioni di HbA 1c (%) Schmidt et al. Diabetologia 2009;52 (Suppl 1):S289 (737-P)

43 Riduzione HbA1c in base al BMI Schmidt WE et al EASD 09 Variazioni di HbA 1c (%)

44 Liraglutide migliora la funzionalità beta-cellulare - HOMA-B Colore pieno = Baseline (%) Colore sfumato = Variazione (%) Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1) p<0.05

45 Liraglutide e funzione beta-cellulare: HOMA-B e rapporto pro-insulina/insulina (LEAD-1) p= p= HOMA-B (%) Variazioni del rapporto proinsulina/insulin Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Rosi- glitazone PlaceboLiraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg Dati espressi come media±2SE Rosi- glitazone Placebo Marre et al. Diabetologia 2008;51(Suppl. 1):S359 (LEAD-1)

46 Confronto liraglutide vs exenatide: steady-state dei livelli plasmatici nelle 24 h Exenatide è stato somministrato al mattino (timepoint 0 h) e alla sera (timepoint 10 h)(evidenziato dalle frecce). Rosenstock et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl 1):558-P Tempo dalla prima dose giornaliera (h) Exenatide Liraglutide Concentrazione di liraglutide(nmol/L) Concentrazione di Exenatide (pmol/L)

47 Entrambi i trattamenti hanno significativamente ridotto la HbA1c a 26 settimane (LEAD 6) Liraglutide Exenatide Exenatide group switched to liraglutide (week 26) Liraglutideliraglutide Exenatideliraglutide 0 HbA 1c target 7.21% 6.95% p< Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care March 23, 2010, doi: /dc (LEAD-6 Ext) Time (weeks) Exenatide liraglutide Liraglutide  liraglutide Variazioni di HbA 1c (%) dalla 26a alla 40a settimana Media (2 SE) I dati per le settimane 0-26 sono solo per i soggetti che hanno partecipato alla fase di estensione dello studio

48 Liraglutide vs exenatide: efficacia su FPG 0 Liraglutideliraglutide Exenatideliraglutide Exenatide group switched to liraglutide (week 26) Media (2 SE) I dati per le settimane 0-26 sono solo per i soggetti che hanno partecipato alla fase di estensione dello studio p< Liraglutide Exenatide Settimane Exenatide liraglutide Liraglutide  liraglutide Variazioni di FPG (mmol/L) Dalla 26a alla 40a settimana NS p< Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Buse et al. Diabetes Care March 23, 2010, doi: /dc (LEAD-6 Ext)

49 Liraglutide vs sitagliptin: efficacia su HbA1c 0.0 –1.5 – 1.2 – 0.9 Media (1.96 SE) dati da full analysis set LOCF; LS: least squares Variazioni medie LS dal baseline: Entrambi p< Pratley RE, Lancet 2010; 375:

50 Liraglutide vs sitagliptin: efficacia su FPG Media (1.96 SE) dati da full analysis set LOCF; LS:least squares 0 – 2.1 – 1.9 – 0.8 Variazioni medie LS dal baseline: Entrambi p< Pratley RE, Lancet 2010; 375:

51 Rischio di ipoglicemia molto basso eventi minori Liraglutide 1.8 mg PlaceboGlimepiride LEAD-2: add-on a met Eventi/ soggetti-anno Liraglutide 1.2 mg LEAD-3: mono Eventi/ soggetti-anno Liraglutide 1.8 mg Glimepiride Liraglutide 1.2 mg LEAD-4: add-on a met + TZD Eventi/ soggetti-anno Liraglutide 1.8 mg PlaceboLiraglutide 1.2 mg Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:84–90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD- 3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:1224–30 (LEAD-4)

52 Eventi/soggetti-anno 2.0 Associata a MET + TZD LEAD-4 Monoterapia LEAD-3 Associata a MET LEAD-2 Associata a SU LEAD-1 Associata a MET + SU LEAD-5 Rischio di episodi di ipoglicemia minore con liraglutide Placebo Liraglutide 0.6 mgLiraglutide 1.2 mgLiraglutide 1.8 mg Glimepiride Glargine Placebo Rosiglitazone Placebo

53 Summary of overall treatment satisfaction (DTSQs) * *p= vs sitagliptin for change from baseline to week 52 Satisfaction score ranges from 0 (lowest satisfaction) to 36 (highest satisfaction 0 Montanya, Diabetologia 2010 (EASD). DTSQ, Diabetes Treatment Satisfaction Questionnaire ; LOCF, last observation carried forward Lighter bars = baseline values Darker bars = week 52 LOCF Mean; data are from the PRO analysis set.

54 Liraglutide oltre la glicemia: peso corporeo

55 Variazioni del peso dal baseline a 52 settimane (LEAD-3) Media (±2SE) p-values si riferiscono alle differenze stimate per trattamento rispetto al baseline***p< Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3) Variazioni del peso (Kg) Settimane

56 Variazioni del peso nel tempo: risultati a 2 anni di trattamento (LEAD 3) Observed mean±2SE, no imputation for missing values kg -2.1 kg +1.1 kg Variazioni del peso (kg) Diabetes. 2009; 58(Suppl 1), OP 162 Settimane

57 Efficacia di liraglutide sul peso corporeo: LEAD 1–6 Significativo* vs. comparatore Media±2SE Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;268–78 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;84– 90 (LEAD-2); Garber et al. Lancet 2009;373:473–81 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009; DOI: /dc (LEAD-4); Russell-Jones et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A159 (LEAD- 5); Buse et al. Lancet 2009; in press (LEAD-6) Variazioni del peso (Kg) Monoterapia Associato a MET Associato a SU Associato a MET+TZD Associato a MET + SU Associato a MET+SU

58 Liraglutide vs sitagliptin: variazioni medie del peso corporeo in 26 settimane di trattamento Media (1.96 SE) dati da full analysis set LOCF; LS: least squares Pratley RE, Lancet 2010; 375: –3.4 –2.9 –1.0 Variazioni medie LS dal baseline Entrambi p< Variazioni del peso (Kg) Settimane

59 Liraglutide riduce il tessuto adiposo sottostudio con TAC Dati espressi come media ± SE; *p<0.05; **p<0.01; *** p<0.001 vs. glimepiride + metformina; n= –5 –15 –25 –35 –45 * * 15 5 –5 –15 –25 –35 –45 ** *** Tessuto adiposo visceraleTessuto adiposo sottocutaneo Liraglutide 1.2 mg/die + metformina (1.5–2 g) Liraglutide 1.8 mg/die + metformina (1.5–2 g) Placebo + metformina (1.5–2 g) Glimepiride 8 mg/die + metformina (1.5–2 g) LEAD-2 Variazioni medie dal basale (cm 2 ) Jendle et al. Diabet Obes Metabol 2009;11:1163–72 (LEAD-2 substudy).

60 Liraglutide oltre la glicemia: effetti sui fattori di rischio cardiovascolare

61 Liraglutide riduce la pressione arteriosa sistolica nel diabete tipo 2 Variazioni della PAS (mmHg) Associato a SU LEAD-1 Associato a Met LEAD-2 Associato a Met + TZD LEAD-4 Associato a Met + SU LEAD-5 Mono- terapia LEAD-3 1 –5 –6 –7 –4 –3 –2 –1 0 –2.8 –2.6 –2.8 –6.6 Liraglutide 1.8 mgLiraglutide 1.2 mg –5.5 –4.0 –2.3 –2.1 –3.6 *p<0.05; **p<0.001; ***p< vs. baseline *** ** * * * * Associato a Met + SU LEAD-6 –2.5 –2.0 – –0.9 Glimepiride Rosiglitazone Glargine Exenatide –1.1 Placebo Colagiuri et al. Diabetes 2008;57(Suppl. 1):A16 (LEAD-1-5); Buse et al. Lancet 2009;374:39–47 (LEAD-6).

62 Liraglutide riduce la pressione arteriosa sistolica nei pazienti con diabete tipo 2 in 26 settimane I dati della PAS sono espressi come least squares (LS) means ± 95% intervallo di confidenza (CI); *p=0.0030; **p= LS means PAS (mmHg) Settimane Liraglutide 1.2 mg, n=896 Liraglutide 1.8 mg, n=1363 Placebo, n= LEAD-1–6: meta-analisi * ** Fonseca et al. Diabetes 2009; 58 (Suppl. 1):A146

63 Liraglutide migliora ulteriormente la pressione arteriosa sistolica nei pazienti con diabete tipo 2 con valori più alti al baseline Baseline SBP: 80< SBP ≤120130< SBP ≤140120< SBP ≤130140< SBP ≤190 LEAD-1–6: meta-analysis Fonseca et al. Diabetes 2009;58(Suppl. 1):A146; Fonseca er al. Diabetologia 2009;52 (Suppl. 1): P-761 Effetti statisticamente significativi sulla PAS in relazione ai quartili di PAS al baseline (p<0.0001) Maggiore riduzione osservata nel quartile con PAS più alta al basale Variazioni PAS dal basale

64 Liraglutide ha migliorato in maniera consistente i biomarkers di rischio cardiovascolare nei pazienti con diabete tipo 2 p<0.001 LEAD-1–6: meta-analsi * Variazione dal basale a 26 settimane con liraglutide 1.8 mg una volta/die p< Variazioni dal basale (%)* 1. plutzky et al. diabetologia 2009; 52(suppl. 1):s plutzky et al. circulation 2009; 120:s397 [abstract 818].

65 Liraglutide riduce il colesterolo totale e le LDL nei pazienti con diabete tipo 2 ** * *** ** *** –0.13 –0.26 TCLDL-C Liraglutide 1.8 mg Rosiglitazone Glimepiride Insulin glargine Exenatide Placebo –0.38 LEAD 1–6: meta-analisi –5 –10 –15 Variazioni dal basale (mg/dL) Variazioni dal baseline (mmol/L) *p<0.05; **p<0.01; ***p< vs. liraglutide. Dati espressi come valori medi ± 95% CI Plutzky et al. Diabetologia 2009; 52 (Suppl. 1):S299

66 Endpoint combinato 1: HbA 1c <7.0%, no aumento di peso, no ipoglicemia 39% 32%* 8%**, ✝✝ 6%**, ✝✝ 15%** 24%* 8%**, ✝✝ Pazienti a target (%) Zinman et al, Diabetologia 2009;52(Suppl 1):S292 (A743) Liraglutide 1.8 mg (n=1363) Liraglutide 1.2 mg (n=896) SU (n=490) TZD (n=231) Glargine (n=232) Exenatide (n=231) Placebo (n=524) Liraglutide 1.8 mg è superiore (*p<0.01; ** p<0.0001) Liraglutide 1.2 mg è superiore ( ✝✝ p<0.0001)

67 Endpoint combinato 2: HbA 1C <7.0%, SBP<130 mmHg, no aumento di peso 25% 21% 7%* 3%* 5%* 14%* 5%* Pazienti a target (%) Liraglutide 1.8 mg Liraglutide 1.2 mg SUTZDGlargineExenatidePlacebo (n=1363)(n=896)(n=490)(n=231)(n=232)(n=231)(n=524) *p<0.01 vs liraglutide 1.8 mg Zinman et al. Diabetes 2009;58 (Suppl 1): 537-P

68 Liraglutide: tollerabilità

69 Frequenza della nausea 0 26 Nausea transitoria e di intensità da lieve a moderata I ritiri dovuti alla nausea nel LEAD programme con 1.8 mg sono stati tra 1% all’8% Percentuale di soggetti con nausea per settimana e trattamento – safety population Nauck et al. Diabetes Care 2009; 32:84–90 (LEAD-2) Soggetti Settimane

70 La nausea è l’evento avverso più frequente con gli agonisti del recettore del GLP-1 Percentuale di soggetti (%) Settimane Exenatide 10 μg BID Liraglutide 1.8 mg OD 26 La nausea è transitoria L’incidenza della nausea si riduce più rapidamente con liraglutide rispetto a exenatide nel LEAD-6 Buse et al. Lancet 2009;374(9683):39–47 (LEAD-6); Percentuale di soggetti con nausea per settimana e trattamento

71 Percentuale di pazienti con incremento di anticorpi Liraglutide Exenatide + metformin 2 43% 8.6% Liraglutide: elevata omologia con il GLP-1 nativo e ridotta formazione di anticorpi 97% omologia con il GLP-1 umano 53% omologia con il GLP-1 umano Non c’è correlazione tra formazione di anticorpi e riduzione dell’efficacia Study duration: Liraglutide 26 weeks; exenatide 30 weeks. 1 LEAD1,2,3,4,5 meta-analysis of antibody formation; Data on file; 2 DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092 GLP-1 umano nativo Liraglutide Exenatide

72 NECESSITA’ DELLA DIABETOLOGIA MODERNA Raggiungere la normoglicemia portando il paziente a target di HbA1c, FPG e PPG Ridurre problematiche quali l’aumento del peso corporeo e il rischio di ipoglicemia Effettuare una terapia multisistemica, personalizzata e il più tempestiva possibile Ridurre il rischio CV Terapia che intervenga su meccanismi fisiopatologici

73 Liraglutide nel diabete tipo 2 Summary dei risultati Funzione beta-cellulare Peso corporeo Pressione arteriosa sistolica HbA1c, glicemia a digiuno e post-prandiale Basso rischio di ipoglicemia

74 …grazie dell’attenzione…

75 Liraglutide: sicurezza e tollerabilità

76 Sicurezza e tollerabilità Pancreatite Cellule C della tiroide Insufficienza epatica e renale

77 Frequenza della pancreatite e fattori di rischio Incidenza di pancreatite nella popolazione generale EU: 0.04–0.5 casi per 1000 soggetti sani/anno 1 US: 0.5–0.8 casi di ospedalizzazione per 1000 soggetti/anno US: Circa 1.5 casi per 1000 soggetti sani/anno 2 Incidenza di pancreatite nei soggetti con diabete mellito tipo 2 I pazienti con diabete tipo 2 hanno un rischio aumentato di 2,8 volte rispetto alla popolazione generale 2 Equivale a circa 4,2 casi per 1000 soggetti/anno 2 Altri fattori di rischio per pancreatite Obesità, alcool, ipertrigliceridemia e calcolosi della colecisti sono fattori di rischio per pancreatite 3,4 1. Yadav et al. Trends in the epidemiology of the first attack of acute pancreatitis: a systematic review. Pancreas 2006;33(4):323– Noel et al. Increased risk of acute pancreatitis observed in patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2009;32(5):834–8. 3. Linares et al. Acute pancreatitis in a cohort of 129 patients referred for severe hypertriglyceridemia. Pancreas 2008;37(1):13–2. 4. Martinez et al. Is obesity a risk factor in acute pancreatitis? A meta-analysis. Pancreatology 2004;4:42–8.

78 Casi di pancreatite negli studi LEAD Pancreatiti n=7 Acute n=5 Croniche (n=2) Liraglutide n=4 Comparatore n=1 NN2211: FDA 120 day safety update Numero atteso di casi di pancreatite nella stessa popolazione background (diabetici tipo 2): Liraglutide: 13 Comparatore: 4 Pancreatiti n=7 Acute n=5 Croniche (n=2) Liraglutide n=4 Comparatore n=1

79 L’incidenza tra i soggetti in terapia con liraglutide e i farmaci di confronto è in accordo con quanto atteso nella popolazione di diabetici tipo 2 Ci sono troppi pochi casi (0.2%) per poter stabilire se esiste una rapporto causa-effetto tra la pancreatite acuta e la terapia con liraglutide. In base a questi dati l’EMEA non ha ritenuto opportune restrizioni all’uso in scheda tecnica

80 Sicurezza e tollerabilità Pancreatite Cellule C della tiroide Insufficienza epatica e renale

81 La calcitonina è un ormone prodotto dalle cellule C della tiroide e il carcinoma di queste cellule è una rara forma di tumore tiroideo Con liraglutide sono stati osservati casi di carcinoma a cellule C nei ratti e nei topi I roditori hanno un elevato numero di cellule C tiroidee che sono molto sensibili al GLP-1. L’uomo ha un numero molto minore di cellule C e tali cellule non sono risultate sensibili agli effetti del GLP-1. Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: /en

82 Come conseguenza delle osservazioni nei roditori e per assicurare la sicurezza nell’uomo, i livelli di calcitonina sono stati monitorati in tutti i pazienti del programma clinico di liraglutide Degli oltre pazienti trattati con liraglutide, nessuno ha sviluppato il carcinoma a cellule C e tutti gli studi LEAD (inclusi i dati a 2 anni) non evidenziano alcun aumento dei valori di calcitonina rispetto ai farmaci di confronto. Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: /en

83 Livelli di calcitonina negli studi LEAD Calcitonina (pg/mL) Geometric means; Studies 1572 and 1573 Settimane Confrontate con le variazioni durante lo studio (curva del placebo), le differenze tra comparatori sono molto piccole e abbondantemente nei range di normalità Knudsen et al. Endocrinology 2010; DOI: /en Comparatore attivo Upper Normal Range Males Upper Normal Range Females

84  Gli effetti sulle cellule C sono limitati ai roditori  Non ci sono evidenze per un aumentato rischio di carcinoma midollare nell’uomo

85 Sicurezza e tollerabilità Pancreatite Cellule C della tiroide Insufficienza epatica e renale

86 Insufficienza epatica e insufficienza renale: indicazioni “Insufficienza renale: non è richiesta correzione della dose per i pazienti con lieve insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ ml/min). Vi è una esperienza terapeutica molto limitata in pazienti con una moderata insufficienza renale (clearance della creatinina di ml/min) e non vi è esperienza terapeutica in pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min). Liraglutide attualmente non può essere raccomandato per l’uso in pazienti con moderata o grave insufficienza renale, compresi i pazienti con malattia renale all’ultimo stadio”. “Insufficienza epatica: l’esperienza terapeutica in pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado è ad oggi troppo limitata per raccomandare l’uso in pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata o grave”. Scheda tecnica Victoza ®

87 Con liraglutide le dimensioni dell’infarto si riducono dopo 28 giorni dall'evento *p<0.05 vs. placebo Noyan-Ashraf et al. Diabetes 2009;58:975–83. Liraglutid e Dimensioni infarto (% o area a rischio) * Placebo Infarto Dimensioni dell’infarto (21% vs. 29%; p=0.02)

88 La lunga emivita osservata in vivo e in vitro conferma che la struttura di liraglutide (high self-association e la capacità di legarsi all’albumina) contribuisce a una più lenta degradazione rispetto al GLP-1 e a exenatide Liraglutide viene degradato in vitro dal DPP-IV e dal NEP in modo simile al GLP-1 nativo – sebbene in tempi più lunghi Degradazione ed escrezione di liraglutide Bjørnsdottir et al., Diabetologia 2008; 51 (Suppl 1):PS 891

89 I bassi livelli di metaboliti nel plasma, nelle urine e nelle feci e la mancata escrezione di liraglutide intatto dimostrano che liraglutide è completamente degradato nell’organismo a differenza di exenatide che viene escreto per via renale Liraglutide viene dunque metabolizzato in modo simile al GLP-1, e più in generale alle proteine di grandi dimensioni. Non vi è pertanto un organo specifico come principale via di eliminazione. Bjørnsdottir et al., Diabetologia 2008; 51 (Suppl 1):PS 891; Degradazione ed escrezione di liraglutide

90 La riduzione della PAS nel diabete tipo 2 con liraglutide è indipendente dalla terapia antipertensiva BracciLiraglutide 1.8 mgPlaceboDifferenze nella riduzione della PAS tra Liraglutide e Placebo Totale-2.55* (n=1363)-0.19 (n=524)-2.37 (p=0.0005) Trattamento antiipertensivo (26 sett) SI NO -2.03** (n=797) -3.07*** (n=566) 0.76 (n=287) (n=237) (p=0.0015) (p=0.0485) Variazioni della Pressione Arteriosa Sistolica dal baseline alla settimana 26 (mmHg) *p< 0.01, **p< 0.05, *p< Fonseca et al. Diabetes 2010; 296 PO LEAD-1–6: meta-analysis

91  Funzione secretoria  Rapporto proinsulina:insulina  Prima fase della secrezione insulinica  Funzione delle beta-cellule (HOMA)  Massa delle beta- cellule Pazienti con diabete tipo 2 Animali In vitro  Apoptosi delle beta- cellule  Sensibilità delle beta-cellule al glucosio (ISR) Beta- cellule Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;140:123– 32. Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E745–52; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94; Chang et al. Diabetes 2003;52:1786–91 Liraglutide ha molteplici effetti favorevoli sulla beta cellula

92 Gutzwiller et al. J Clin Endocrinol Metab 89: , 2004 Glucagon-Like Peptide 1 induce natriuresi in soggetti sani e obesi in risposta all’infusione di soluzione salina ipertonica GLP pmol/kg x min P= P=0.015 GLP pmol/kg x min Escrezione di sodio (mmol/180 min) Controllo Soggetti saniSoggetti obesi insulino-resistenti Controllo


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