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LINFOMI MALIGNI DEFINIZIONE DIAGNOSI INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) VALUTAZIONE DEL PAZIENTE.

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1 LINFOMI MALIGNI DEFINIZIONE DIAGNOSI INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PROGNOSI TERAPIA

2 DEFINIZIONE I LINFOMI MALIGNI SONO LE NEOPLASIE CHE ORIGINANO DAI LINFONODI O DAI TESSUTI LINFATICI EXTRANODALI RAPPRESENTANO UN’ESPANSIONE CLONALE DEI LINFOCITI B, T, NK

3 LINFOMI MALIGNI DEFINIZIONE DIAGNOSI INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PROGNOSI TERAPIA

4 LINFOMI MALIGNI SEDE di ORIGINE: Malattie sistemiche DECORSO: AGGRESSIVI: Rapidamente evolutivi INDOLENTI: Ad evoluzione lenta PROGNOSI: POSSIBILITÀ DI GUARIGIONE CON GLI ATTUALI TRATTAMENTI DEFINIZIONE

5 LINFOMI MALIGNI Incidenza 3% di tutti i tumori 100 nuovi casi/ abitanti/anno Aumenta con l’età  Linfomi indolenti: più frequenti nell’adulto-anziano (età media anni)  Linfomi aggressivi: tutte le età con maggiore frequenza nel giovane-adulto (età media anni )

6 Distribuzione geografica del linfoma e degli agenti infettivi Tipo di LinfomaAgente infettivo Distribuzione geografica Evidenza del ruolo etiologico Linfoma di BurkittVirus di Epstein-Barr (EBV) e malaria Forma endemica ristretta essenzialmente alle aree di endemia malarica Correlazione con prevalenza malarica. Costante presenza di EBV nelle cellule tumorali Linfoma nasal-type (angiocentrico) EBVAree del sud-est asiatico e del Sud America Presenza del virus nelle cellule tumorali Evidenza sierologica dell’infezione attiva Linfoma associato al tessuto linfoide della mucosa gastrica (MALT) Helicobacter pylori Associata a condizioni socioeconomiche povere Linfoma associato a gastrite da H. pylori. Può rispondere al trattamento antibiotico Leucemia/linfoma dell’adulto a cellule T HTLV-1Sud-est del Giappone e Caraibi Neoplasie trovate solo nei portatori del virus DEFINIZIONE

7 LINFOMI MALIGNI DEFINIZIONE DIAGNOSI INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PROGNOSI TERAPIA

8 DIAGNOSI CLINICA: Segni e sintomi Esami di laboratorio Esami strumentali DIAGNOSI BIOLOGICA: Istologia Immunofenotipo Citogenetica Biologia Molecolare DIAGNOSI

9 DIAGNOSI CLINICA Segni e sintomi LINFADENOMEGALIA EPATOSPLENOMEGALIA FEBBRE CALO PONDERALE ASTENIA SINTOMI DA COINVOLGIMENTO DI ORGANI (STOMACO, INTESTINO, CNS, POLMONE, CUTE) DIAGNOSI

10 Localizzata Infezione locale Generalizzata Infezioni Infezione piogena (ad es. faringe, ascesso dentario, otite media), actinomiceti Virali (ad es. mononucleosi infettiva, morbillo, rosolia, epatite virale), virus dell’immunodeficienza umana Infezione virale (ad es. malattia del graffio di gatto, linfogranuloma venereo) Tubercolosi Batteriche (ad es. brucellosi, sifilide, tubercolosi, salmonella, endocardite batterica) Fungine (ad es. istoplasmosi) Protozoarie (ad es. toxoplasmosi) LinfomaMalattie infiammatorie non infettive Linfoma di Hodgkin Linfoma non Hodgkin Sarcoidosi, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, altre malattie del connettivo, malattia di Kikuchi, malattia da siero Malattie Linfoproliferative Leucemia, specialmente LLC, LLA Tumori metastaticiLinfoma: Linfoma non Hodgkin, Linfoma di Hodgkin Tumori metastatici Reazioni a farmaci e agenti chimici (dintoina e derivati, berillio) DIAGNOSI DIFFERENZIALE: Cause di linfoadenomegalia DIAGNOSI

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17 Linfoma di Burkitt

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19 Rx del torace in due proiezioni Ecografia stazioni linfonodali superficiali e dell’addome TC total body Gastroscopia RMN torace, scheletro, encefalo/midollo spinale (PET) DIAGNOSI CLINICA: Esami strumentali DIAGNOSI

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21 Paz SL aa. 38

22 TC Torace

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24 RNM

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26 DIAGNOSI CLINICA: Esami di laboratorio Emocromo, VES, fibrinogenemia, elettroforesi, β 2 microglobulina, uricemia, LDH, cupremia, fosfatasi alcalina, sideremia, ferritina chimica clinica Sierologia per virus e parassiti Oncomarkers TNFα, Il1β, sIl2-r, Il2, Il6, Il10, sCD30 DIAGNOSI

27 DIAGNOSI BIOLOGICA ISTOLOGIA IMMUNOFENOTIPO CITOGENETICA BIOLOGIA MOLECOLARE DIAGNOSI

28 DIAGNOSI BIOLOGICA ISTOLOGIAISTOLOGIA IMMUNOFENOTIPO CITOGENETICA BIOLOGIA MOLECOLARE DIAGNOSI

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32 Linfoma follicolare cutaneo Interessamento midollare da parte di linfoma follicolare

33 Linfoma diffuso a grandi cellule B Linfoma di Burkitt

34 Localizzazione di linfoma al sistema nervoso centrale Linfoma linfoblastico nel liquor

35 Agoaspirato linfonodale in linfoma non Hodgkin: a: l. mantellare (centrociti) b: l. a grandi cellule B (centroblasti) c: l. a grandi cellule con differenziazione plasmacellulare d: l. linfoblastico a c d bc

36 Linfoma a cellule T periferiche

37 Carcinoma squamoso Carcinoma della mammella Adenocarcinoma del pancreas Metastasi linfonodali di tumori epiteliali

38 DIAGNOSI BIOLOGICA ISTOLOGIAISTOLOGIA IMMUNOFENOTIPO CITOGENETICA BIOLOGIA MOLECOLARE DIAGNOSI

39 Hypothetical scheme of T-cell an B-cell Lymphocyte differentiation PRIMARY (CENTRAL) LYMPHOID ORGANS PRECURSOR LYMPHOBLASTIC NEOPLASMS MATURE LYMPHOID NEOPLASMS SECONDARY (PERIPHERAL) LYMPHOID ORGANS AAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAAA Bone marrow Tymic cortex Antigen

40 DIAGNOSI

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43 Distribuzione di neoplasie linfoidi e loro cellule di origine NeoplasiaCellula di origine e sua localizzazione Micosi fungoide e/o sindrome di SézaryCellula T associata all’epidermide Linfoma MALTCellula B associata alla mucosa e/o all’epitelio Linfoma follicolareCentro germinativo MielomaPlasmacellula midollare Linfoma nasale (angiocentrico)Cellula T/NK nasofaringea Linfoma a cellule T associato a enteropatia Cellula T intraepiteliale del piccolo intestino Linfoma epatosplenicoCellula T γ/δ nella polpa rossa della milza e nel fegato DIAGNOSI

44 Marcatori immunoistologici di biopsie di linfoma incluse in paraffina Marcatori per MarcatoriCommento Cellule BCD20 CD45RA CDw75 CD79a lg Virtualmente specifico per la cellula B, ma negativo per i precursori B Antigene trovato anche su alcune cellule T Antigene trovato su cellule B mature, ma anche su cellule epiteliali Specifico per cellule B Specifico per cellule B, ma può essere anche nascosto dal background delle Ig Cellule TCD2 CD3/TCR CD4 CD8 CD45RO Granuli citotossici Specifico per cellule T Specifico per cellule T, ma perduto da alcune cellule neoplastiche Specifico per cellule helper Specifico per cellule citotossiche e/o T suppressor Presente anche su cellule mieloidi, macrofagi e alcune cellule B Cellule T citotossiche Cellule mieloidi CD15Trovato anche su cellule di Sternberg-Reed, epitelio, ecc. CD66Presente anche su alcune cellule epiteliali CD68 (PG-M1)Pan-macrofagico CD68 (KP1)Specifico per macrofagi e per la linea dei neutrofili Elastasi specifica per la linea dei neutrofili LisozimaMarcatore dei neutrofili e/o macrofagi, trovato anche in cellule secretorie MieloperossidasiLinea dei neutrofili MiscellaneaTdTMarcatore dei linfoblasti CD21Marcatore delle cellule dendritiche CD30Marcatore delle cellule di Sternberg-Reed e del linfoma anaplastico a grandi cellule CD31Marcatore endoteliale e megacariocitario e/o delle piastrine CD45 (LCA)Essenziale per la distinzione tra carcinoma e/o linfoma CD61 (GPIIIA)Marcatore piastrinico e/o megacariocitario CD74/complesso maggiore di istocompatibilità di classe II Marcatore di cellule B, alcuni macrofagi, e cellule dendritiche interdigitate Cyclin D1Marcatore di cellule di linfoma mantellare DBA.44Marcatore di leucemia a cellule capellute

45 Differenziazione dei linfociti B CD20 DIAGNOSI

46 Differenziazione dei linfociti T DIAGNOSI

47 Linfoma mantellare colorazione per il CD 20 Linfoma follicolare

48 Colorazione per CD 20Colorazione per CD 3

49 DIAGNOSI BIOLOGICA ISTOLOGIAISTOLOGIA IMMUNOFENOTIPO CITOGENETICA BIOLOGIA MOLECOLARE DIAGNOSI

50 L. Burkitt t(8;14)(q24;q32) DIAGNOSI

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52 NeoplasiaTraslocazioneGeni coinvoltiConseguenze Burkittt(8;14)(q24;q32)*c-MYC e lgHAttivazione di c-MYC (proteina legante il DNA) MALTt(11;18)(q21;q21)AP12 e MLTApoptosi ridotta t(1;14)(p24;q32)BCL-10Malattia più aggressiva Follicolaret(14;18)(q32;q21)lgH e BCL-2Attivazione di BCL-2 (inibitore di apoptosi) A cellule mantellarit(11;14)(q13;q32)BCL-1 e lgHAttivazione di BCL-1 (ciclina D1) Diffuso a grandi cellule B t(3;14)(q27;q32)BCL-6Malattia extranodale; prognosi migliore *Rare traslocazioni varianti coinvolgono i geni per k eλ invece del gene della catena pesante delle Ig. Traslocazioni cromosomiche nei linfomi non Hodgkin e loro conseguenze genetiche Neoplasie a cellule B DIAGNOSI

53 Traslocazioni cromosomiche nei linfomi non Hodgkin e loro conseguenze genetiche NeoplasiaTraslocazioneGeni coinvoltiConseguenze Acuto linfoblastico t(1;14)(p32;q11)*TAL-1/SCL a- TCR Attivazione di TAL-1/SCL (fattore di trascrizione emopoietico) Anaplastico a grandi cellule t(2;5)(q23;q35)ALK e NPMCreazione di una proteina ibrida tirosin-chinasi NPM-ALK Neoplasie a cellule T *Una delezione interstiziale del cromosoma 1q32 può attivare anche il gene TAL-1/SCL DIAGNOSI

54 DIAGNOSI BIOLOGICA ISTOLOGIAISTOLOGIA IMMUNOFENOTIPO CITOGENETICA BIOLOGIA MOLECOLARE DIAGNOSI

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56 ….with data mining tools similar to those employed in GEP... … to discover correlation between antigen/survival Analysis of flow cytometry data... Surface-antigen expression profiling Techniques proposed to find out prognostic factors in B-CLL

57 LINFOMI MALIGNI DEFINIZIONE DIAGNOSI INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PROGNOSI TERAPIA

58 LYMPHOMA CLASSIFICATIONS ClassificationYears Criteria Rappaport’60Morphology Lukes & Collins’70Morphology Phenotype Working Formulation ’80 Morphology Phenotype Clinical Real & WHO’90 Morphology Phenotype Clinical Genotype CLASSIFICAZIONE

59 B-Cell Neoplasms Precursor B-cell neoplasm Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-acute lymphoblastic leukemia) Mature (peripheral) B-neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)* Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma† Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia§ T and NK-Cell Neoplasms Precursor T-cell neoplasm Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursorT- acute lymphoblastic leukemia) Mature (peripheral) T neoplasms T-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemiall Aggressive NK leukemiall Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type# Enteropathy-like T-cell lymphoma** Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma* Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma* Mycosis fungoides/Sézary syndrome Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type WHO/REAL CLASSIFICATION OF LYMPHOID NEOPLASMS Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease) Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma Classic Hodgkin’s lymphoma Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2) Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma CLASSIFICAZIONE

60 Mature (peripheral) B-neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)* Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia Precursor B-cell neoplasm Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-acute lymphoblastic leukemia) B-Cell Neoplasms CLASSIFICAZIONE

61 B-Cell Neoplasms Precursor B-cell neoplasm Precursor B-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursor B-acute lymphoblastic leukemia) CLASSIFICAZIONE

62 B-Cell Neoplasms Mature (peripheral) B-neoplasms B-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma B-cell prolymphocytic leukemia Lymphoplasmacytic lymphoma Splenic marginal zone B-cell lymphoma (± villous lymphocytes) Hairy cell leukemia Plasma cell myeloma/plasmacytoma Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of MALT type Nodal marginal zone B-cell lymphoma (± monocytoid B cells)* Follicular lymphoma Mantle cell lymphoma Diffuse large B-cell lymphoma Mediastinal large B-cell lymphoma Primary effusion lymphoma Burkitt’s lymphoma/Burkitt cell leukemia

63 Mature (peripheral) T neoplasms T-cell chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma T-cell prolymphocytic leukemia T-cell granular lymphocytic leukemia Aggressive NK leukemia Adult T-cell lymphoma/leukemia (HTLV-1+) Extranodal NK/T-cell lymphoma, nasal type Enteropathy-like T-cell lymphoma Hepatosplenic γδ T-cell lymphoma Subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma Mycosis fungoides/Sézary syndrome Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary cutaneous type Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise characterized Angioimmunoblastic T-cell lymphoma Anaplastic large cell lymphoma, T/null cell, primary systemic type T and NK-Cell Neoplasms Precursor T-cell neoplasm Precursor T-lymphoblastic leukemia/lymphoma (precursorT-acute lymphoblastic leukemia)

64 Nodular lymphocyte predominance Hodgkin’s lymphoma Classic Hodgkin’s lymphoma: Nodular sclerosis Hodgkin’s lymphoma (grades 1 and 2) Lymphocyte-rich classic Hodgkin’s lymphoma Mixed cellularity Hodgkin’s lymphoma Lymphocyte depletion Hodgkin’s lymphoma Hodgkin’s Lymphoma (Hodgkin’s Disease)

65 LINFOMI MALIGNI DEFINIZIONE DIAGNOSI INQUADRAMENTO IN UNA CLASSIFICAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA (STADIAZIONE) VALUTAZIONE DEL PAZIENTE PROGNOSI TERAPIA

66 STADIAZIONE VALUTAZIONE DELL’ESTENSIONE DELLA MALATTIA ALLA DIAGNOSI AL FOLLOW UP STADIAZIONE

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69 STADIAZIONE CLINICA STADIAZIONE PER IMMAGINI STADIAZIONE PATOLOGICA STADIAZIONE BIOLOGICA STADIAZIONE

70 STADIAZIONE CLINICA ANAMNESI: modalità di insorgenza sintomi generali ESAME OBIETTIVO: linfoadenopatie epatosplenomegalia sindrome mediastinica masse profonde palpabili alterazioni neurolgiche interessamento organi STADIAZIONE

71 STADIAZIONE PER IMMAGINI Ecografia stazioni linfonodali superficiali e dell’addome Rx del torace in due proiezioni TC total body (Linfografia) RMN torace, scheletro, encefalo/midollo spinale Scintigrafia ossea con 99 Tc Scintigrafia con 67 Ga PET STADIAZIONE

72 STADIAZIONE BIOLOGICA emocromo VES fibrinogenemia Elettroforesi Proteina C reattiva β 2 microglobulina uricemia, LDH, cupremia, fosfatasi alcalina sideremia, ferritina chimica clinica TNFα, Il1β, sIl2-r, Il2, Il6, Il10, sCD30 STADIAZIONE

73 STADIAZIONE PATOLOGICA Biopsia osteomidollare Laparosplenectomia Biopsia epatica Gastroscopia con biopsie della mucosa Rachicentesi con analisi del liquor STADIAZIONE

74 Striscio da Agoaspirato Midollare

75 Agobiopsia osteomidollare


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