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AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra.

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1 AVVERTENZA Il presente materiale didattico viene fornito allo scopo di facilitare la comprensione degli argomenti trattati e costituire il raccordo tra lezioni e studio individuale NON E’ PERTANO DA INTENDERSI COME SOSTITUTIVO DEL LIBRO DI TESTO Inoltre, nonostante la massima scrupolosità nella preparazione, è pur sempre possibile che siano presenti inaccuratezze e imprecisioni. E’ quindi necessario il costante controllo con i testi di riferimento Si invita a non diffondere, fotocopiare o utilizzare tale materiale per scopi diversi dalla preparazione individuale dell’esame Dr Monica MONTAGNANI – CdL Medicina e Chirurgia Esame Farmacologia – V Anno/II Semestre - Canale LZ

2 Lo scompenso cardiaco è il risultato di ogni disordine cardiaco, strutturale o funzionale, che causa un ostacolo nel riempimento o nello svuotamento ventricolare. SCOMPENSO CARDIACO Le manifestazioni cliniche principali dello scompenso cardiaco sono dispnea, facile affaticabilità e ritenzione idrica che porta alla congestione polmonare e all’edema periferico.

3 Quando si determina un eccessivo incremento del lavoro emodinamico legato ad un sovraccarico di volume, pressione o a perdita di fibre muscolari si innescano importanti meccanismi di adattamento che col tempo peggiorano la funzione cardiaca. I più noti sono rimodellamento cardiaco e ipertrofia miocardica MECCANISMI DI ADATTAMENTO

4 MECCANISMI NEURO-ORMONALI DI IPERTROFIA

5 MECCANISMI MOLECOLARI DEL RIMODELLAMENTO Perdita di miociti (necrosi e apoptosi) e accumulo di collagene e matrice interstiziale: ischemia, angiotensina II, catecolamine, alterazione dell’espressione delle metalloproteasi Alterazioni nel rapporto eccitazione-contrazione (modificazioni flussi intracellulari del calcio) Espressione di forme alterate delle proteine contrattili (ad es. riespressione di forme fetali della miosina) Alterazioni nella produzione energetica del miocardio (ridotta produzione di ATP) Riduzione dell’espressione dei recettori beta-adrenergici miocardici

6 PRINCIPALI CLASSI DI FARMACI PER IL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO INSUFFICIENZA CONTRATTILE CARDIACA Decremento gittata cardiaca Iperattività adrenergica compensatoria Ipoperfusionerenale Incremento riassorbimento tubulare di Na Incremento pressione venosa Decremento filtrazione glomerulare Incremento resistenze periferiche Attivazione sistema Renina-AngII Aumento aldosterone incremento pressione diastolica ventricolare diuretici vasodilatatori venosi Digitalici Inotropinon digitalici vasodilatatori arteriolari ACE-I β -bloccanti ARBs

7 AGONISTI ADRENERGICI E DOPAMINERGICI DIGITALICI INIBITORI della FOSFODIESTERASI III LEVOSIMENDAN INOTROPI POSITIVI I farmaci ad azione inotropa positiva aumentano la disponibilità di calcio libero in prossimità delle proteine contrattili e favoriscono la contrazione ventricolare durante la sistole

8 Glicosidi cardioattivi (digossina, digitossina); Inibitori delle fosfodiesterasi (amrinone, milrinone); Agonisti beta-adrenergici (dobutamina). INOTROPI POSITIVI A questo gruppo appartengono: AGONISTI BETA- ADRENERGICI DIGITALICI INIBITORI della FOSFODIESTERASI III

9 FUNZIONE DEGLI INOTROPI POSITIVI NELLO SCOMPENSO CARDIACO (CHF). La maggiore disponibilità di calcio intracellulare favorisce i processi di contrazione e mantiene efficace la funzione di pompa cardiaca. Gli inotropi positivi hanno quindi come principale indicazione il trattamento dello scompenso cardiaco congestizio

10 DIGITALICI Residui di zuccheri Nucleo steroideo Anello lattonico Sono molecole complesse ricavate dalle foglie della Digitalis Lanata o Digitalis Purpurea. Hanno una struttura fenantrenica e steroidea (un ciclo-pentano-peridro-fenantrene), cui è legata ad una estremità un anello lattonico ed all'altra in posizione 3, una sequenza di zuccheri (digitossosio). Sono pertanto definiti glicosidi cardioattivi. Digitalis purpurea

11 DIGOSSINA DIGITOSSINA G-STROFANTINA AGLICONE (struttura di base) DIGITALICI Indipendentemente dalle peculiarità farmacocinetiche, tutti i digitalici si caratterizzano per l’effetto: inotropo positivo = aumento della forza di contrazione dromotropo negativo = rallentamento t di conduzione A-V batmotropo positivo = aumento dell’eccitabilità elettrica, dell’automatismo del tessuto contrattile e del t di conduzione V

12 DIGITALICI – MECCANISMO D’AZIONE I GLUCOSIDI BLOCCANO LA POMPA NA + /K + ATPASI. Di conseguenza si verifica: aumento intracellulare della [Na + ]; aumento intracellulare della [Ca ++ ] per blocco dello scambiatore Na + /Ca ++. il Ca ++ entrato aumenta la quantità rilasciata dal reticolo sarcoplasmatico ad ogni potenziale d’azione. L’AZIONE INOTROPA DEI DIGITALICI HA CARATTERISTICHE PECULIARI: interessa tutto il miocardio; efficacia buona a lungo termine e di entità contenuta; dipendenza dell’effetto inotropo dalla frequenza

13 LEGAME DEI DIGITALICI ALLA POMPA NA + /K + ATPasi DIGITALICI La pompa Na/K ATPasi è espressa ubiquitariamente a livello delle strutture neuronali e muscolo-scheletriche. Nonostante i glicosidi digitalici più lipofili siano in grado di attraversare BEE e BFP, il loro impiego è consentito anche in gravidanza perché il legame dei glicosidi è specifico per la ISOFORMA II, presente a livello cardiaco.

14 MODIFICAZIONI DEL POTENZIALE D’AZIONE (IN ALTO) E DEL TRACCIATO ECG (IN BASSO) CON DIGITALICI. Il blocco della pompa Na/K ATPasi comporta non solo una maggiore disponibilità di calcio intracellulare per i processi di accoppiamento di actina/miosina (effetto inotropo positivo) ma anche una modifica delle proprietà bioelettriche delle membrane. UNA MAGGIORE DEPOLARIZZAZIONE DELLA MEMBRANA A RIPOSO CORRELA CON: - UN POTENZIALE PIÙ POSITIVO, QUINDI UNA MINORE PENDENZA DELLA VELOCITA’ DI ASCESA DEL POTENZIALE D’AZIONE - UN AUMENTO DELLA VELOCITÀ DI RIPOLARIZZAZIONE (VIENE FAVORITA LA CONDUTTANZA AL K + ) Questi fenomeni consentono un aumento della velocità di depolarizzazione diastolica responsabile della comparsa di potenziali oscillatori e degli effetti elettrofisiologici (refrattarietà del nodo AV e riduzione della velocità di conduzione)

15 EFFETTO DEI DIGITALICI SULLA PRESSIONE E SUL VOLUME VENTRICOLARE SINISTRO NEL CUORE SCOMPENSATO In risposta alla azione inotropa positiva dei digitalici si verifica un AUMENTO DELLA GITTATA cardiaca, cui conseguono: - RIDUZIONE DELLA DILATAZIONE CARDIACA E DELLA TENSIONE SUPERFICIALE (responsabili del consumo di O2) - RIDUZIONE DELL’IPERATTIVITÀ ADRENERGICA RIFLESSA CON RIDUZIONE DELLE RESISTENZE PERIFERICHE - AUMENTO DELLA PORTATA PLASMATICA RENALE E MIGLIORAMENTO DELLA DIURESI

16 AZIONI DEI DIGITALICI SULLE PROPRIETÀ ELETTRICHE DEL CUORE A DOSI TERAPEUTICHE: riduce la frequenza del nodo SA; riduce la conducibilità AV; aumenta il periodo refrattario del nodo AV. A DOSI TOSSICHE: altera il ritmo del nodo SA. il rallentamento della conducibilità AV può progredire sino al blocco. causa disturbi del ritmo.

17 MECCANISMI ALLA BASE DELLE AZIONI DEI DIGITALICI SULLE PROPRIETÀ ELETTRICHE DEL CUORE La riduzione della frequenza cardiaca in seguito a trattamento con digitalici è dovuta in parte ad effetti vago- mimetici (precoci, a basse dosi) e in parte ad effetti extra- vagali (resistenti alla atropinizzazione) indotti dalle molecole. Gli effetti vago-mimetici dei digitalici vengono sfruttati nel trattamento della FA e della tachicardia parossistica. Tuttavia la riduzione della refrattarietà nella muscolatura atriale può contribuire a far precipitare il FLUTTER ATRIALE in FIBRILLAZIONE ATRIALE Le azioni extra-vagali sono legate al miglioramento delle condizioni di circolo e alla soppressione dei meccanismi neurogeni a sostegno della tachicardia

18 DIFFERENZE FARMACOCINETICHE DI DIGOSSINA E DIGITOSSINA DIGITOSSINADIGOSSINA Assorbimento Legame proteico Metabolismo Eliminazione Emivita (t 1/2 ) Clearance (ml/min/Kg) Range terapeutico Intestinale % 86-94% epatico intenso biliare 5-7 gg ng/ml Intestinale 70-80% 25-30% epatico scarso renale h ng/ml DIGITOSSINA molto liposolubile; ben assorbita per OS; molto legata alle PP; emivita lunga; ricircolo entero- epatico. Induttore enzimatico ATTENZIONE ALLE CONDIZIONI CHE RIDUCONO LA FUNZIONE EPATICA DIGOSSINA più idrosolubile; somministrabile per OS e EV; meno legata alle PP; emivita più breve; eliminata per via renale ATTENZIONE ALLE CONDIZIONI CHE LIMITANO L’ELIMINAZIONE RENALE

19 Effetto (%) Concentrazioni plasmatiche di digossina (ng/ml) EFFETTO TERAPEUTICO EFFETTO TOSSICO I DIGITALICI HANNO UN BASSO INDICE TERAPEUTICO L’effetto tossico da digitalici si manifesta per concentrazioni plasmatiche superiori 30 ng/ml per la digitossina e a 2 ng/ml per la digossina Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche del farmaco deve essere accompagnato da:  Valutazione delle concentrazioni di Na e K,  Monitoraggio della funzione epatica e renale,  Monitoraggio della attività cardiaca (EGC)

20 Concentrazioni plasmatiche di K + (mM) Concentrazioni plasmatiche di digossina (ng/ml) LA TOSSICITA’ DA DIGITALICI E’ INFLUENZATA DALLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DI POTASSIO

21 FATTORI INFLUENZANTI I LIVELLI PLASMATICI DI DIGITALICI

22 FARMACOMECCANISMO CAMBIAMENTI NEI LIVELLI DI DIGOSSINA Colestiramina, antiacidi, fibre  assorbimento - 25% Macrolidi↑ assorbimento % Chinidina, propafenone, verapamil  Escrezione tubulare % Ciclosporina  GFR ed escrezione tubulare + variabile FANS  GFR + variabile INTERAZIONI FARMACOCINETICHE FARMACOMECCANISMO β-Bloccanti, verapamil, diltiazem  automatismo SA e conduzione AV ↑ rischio di blocco AV Diuretici Kaliuretici  K + sierico e tissutale ↑ effetti terapeutici e tossici INTERAZIONI FARMACODINAMICHE

23 SEGNI E SINTOMI DI INTOSSICAZIONE DA DIGITALICI Anoressia, nausea, vomito, diarrea Malessere, fatica, confusione, dolore faciale, insonnia, depressione, vertigini Visione colorata NEUROLOGICI GASTROINTESTINALI CARDIACI Palpitazioni, aritmie, sincope Appiattimento e/o inversione dell’onda T e sottoslivellamento tratto ST. Prolungamento intervallo PR; accorciamento tratto QT Ipo-iperpotassiemia, creatininemia, magnesiemia, calcemia EMATOLOGICI

24 Figure 2. Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes. Stevenson L W Circulation. 2003;108: VESNARINONE DIGOSSINA BETA-AGONISTI MILRINONE ALTRI FARMACI INOTROPI

25

26 CATECOLAMINE Attività adrenergica recettoriale di alcune amine simpaticomimetiche Alfa Periferico Beta 1 Cardiaco Beta 2 Periferico Norepinefrina Epinefrina Dopamina* Isoproterenolo DOBUTAMINA Metoxamina * Causa dilatazione renale e mesenterica per stimolazione dei recettori dopaminergici. Sonneblick et a N. Engl. J. Med. 300:18, 1979

27 DOPAMINA ISOPROTERENOLO DOBUTAMINA CATECOLAMINE IMPIEGATE NELLO SCOMPENSO IN FASE ACUTA Agisce su D 1, β 1 e  1. Il reclutamento è progressivo rispetto alle dosi (iniziale aumento perfusione renale, successivamente aumento dell’inotropismo, infine aumento delle resistenze periferiche. Somministrabile solo per EV Agisce preferenzialmente su β 1. Induce aumento dell’inotropismo senza effetti renali. Utilizzata per infusione EV, breve emivita (2 -3 minuti) ADRENALINA Agisce su tutti i recettori β 1, β 2 e  1. induce cronotropismo e inotropismo positivi, può deteminare aritmie, aumenta il lavoro cardiaco e il consumo di ossigeno. Induce anche ansia, irrequietezza e tremore. Utilizzata in caso di arresto cardiaco per EV o intracardiaca. Utilizzata nello shock anafilattico per le azioni broncodilatatrici Agonista puro recettori β 1, β 2 Aumenta cronotropismo e inotropismo, il consumo di ossigeno ed il lavoro cardiaco. La vasodilatazione interessa tutti i distretti, anche i non vitali, quindi può essere svantaggiosa perché induce tachicardia riflessa. Utilizzato nello scompenso acuto refrattario ad altri farmaci con elevate resistenze periferiche.

28 Stimolazione  1 Effetti misti  1 -  2 PDE INIBITORIDAergici FARMACIDOBUTAMINA (e alcuni  2 ) EpinefrinaAMRINONE MILRINONE Dopamina INOTROPISMO++ + VASODILATAZIONE ARTERIOSA ++++ CRONOTROPISMO0/+++ 0/+ EFFETTO DIURETICO DIRETTO RISCHIO ARITMOGENO +/++++++/++0;+ (dosi elevate) USO CHF++0 CHF= Congestive Heart Failure; PDE= phosphodiesterase PROPRIETA’ COMPLESSIVE DI BETA-STIMOLANTI E VASODILATATORI INOTROPI (“INODILATORS”)

29 INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI Sono un gruppo eterogeneo di farmaci in grado di inibire in maniera parzialmente selettiva le singole isoforme degli enzimi fosfodiesterasi.

30 DIVERSE ISOFORME DI FOSFODIESTERASI SONO COINVOLTE IN DISTINTI PROCESSI BIOLOGICI ISOENZIMACARATTERISTICHEINIBITORI SELETTIVIEFFETTI INIBITORI PDE1 Ca-CaM dipendente, cAMP specifico VINPOCETINARilassamento VSMC PDE2 cGMP-stimolatoMEPIInibizione aggregazione piastrinica PDE3 cGMP-inibito MILRINONE, AMRINONE, ENOXIMONE, IMAZODAN, CILOSTATINA, SIGUAZODAN Inotropismo positivo, rilassamento SMC, aggregazione piastrinica, lipolisi PDE4 cAMP-specifico ROLIPRAM, ETAZOLATE, ZARDAVERINA Rilassamento bronchiale, inibizione risposta infiammatoria, secrezione gastrica acida PDE5 cGMP specifico ZAPRINAST, DIPIRIDAMOLO, SILDENAFIL Inibizione aggregazione piastrinica Vasodilatazione peniena PDE6 cGMP specifico fotorecettori ZAPRINAST, DIPIRIDAMOLOModulazione trasduzione visiva PDE7 cAMP specificosconosciuta PDE8 cAMP specificosconosciuta PDE9 cGMP specificoZAPRINASTsconosciuta PDE10 cAMP e cGMP DIPIRIDAMOLO, SILDENAFIL, ZAPRINAST sconosciuta PDE11 DIPIRIDAMOLO, ZAPRINAST sconosciuta

31 INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-V TADALAFIL VARDENAFIL SILDENAFIL Gli inibitori preferenziali della FOSFODIESTERASI-V sono utilizzati per il trattamento della disfunzione erettile

32 INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-V Gli effetti indesiderati più severi derivano da una incompleta selettività verso le PDE-5 dei vasi penieni

33 MILRINONEAMRINONE INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-III Gli inibitori della Fosfodiesterasi-III sono utilizzati per l’effetto cardiotonico

34 INIBITORI DELLA FOSFODIESTERASI-III

35 AMRINONEMILRINONEENOXIMONE Biodisponibilità Picco plasmatico Emivita (t 1/2 ) Legame prot Metabolismo Elim renale Vol Distr (l/Kg) Conc Plasm EFFETTI INDESIDERATI NOTE 93% (per OS) 45 min ore 35-49% Epatico scarso 25% microg/ml Angina, vomito. Grave trombocitopenia dose- e tempo- dipendente. Somministrato SOLO EV per brevi periodi 80% 0.8 ore 70% 85% ng/ml Più tollerato, minori effetti tossici Somministrabile per OS a cicli intermittenti 55% 1 ora 70% microg/ml PRINCIPALI CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI

36 SENSIBILIZZANTI DELLE PROTEINE CONTRATTILI AL CALCIO  PIMOBENDAN  SULMAZOLO  LEVOSIMENDAN

37 Il levosimendan migliora la contrattilità miocardica attraverso l’aumento della sensibilità della troponina C al Ca 2+ senza indurre variazioni dei livelli citoplasmatici del Ca 2+ stesso. Per questo motivo è pressoché privo di effetti sul consumo miocardico di ossigeno e sull’entità del rilasciamento ventricolare. LEVOSIMENDAN Inoltre il levosimendan determina vasodilatazione mediante l’apertura dei canali del potassio ATP-dipendenti (K- ATP) della cellula muscolare liscia e attraverso il rilascio endoteliale di ossido nitrico. La somministrazione di levosimendan è infine in grado di esercitare un certo grado di precondizionamento e di contrastare l’apoptosi attraverso l’apertura dei canali K-ATP cardiaci.

38 FARMACOCINETICA: Somministrato EV (dose iniziale 6-12 µg/kg in 10 min, seguita da µg/kg/min in infusione continua). Risposta emodinamica in 5 minuti, picco di efficacia entro minuti, durata di circa 1-2 ore. Gli effetti più prolungati possono essere legati al metabolita attivo OR-1896 (emivita 80 h). EFFETTI TERAPEUTICI: Gli effetti indesiderati sono legati a episodi ipotensivi, ma in genere la tossicità cardiaca è modesta, il miglioramento della performance evidente e l’aumento di sopravvivenza significativo LEVOSIMENDAN De Luca L et al. Eur Heart J 2006;27:

39 IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE Il sistema renina- angiotensina-aldosterone (SRAA) è considerato uno dei principali regolatori dell’omeostasi cardiovascolare. Una disregolazione del SRAA è tra i fattori implicati nella patogenesi dell’ipertensione essenziale e nella evoluzione dello scompenso cardiaco congestizio.

40 FUNZIONI DELL’ANGIOTENSINA II Vasi Rene CuoreSNC ANG II vasocostrizionealdosterone escrezionediNa cronotropismo inotropismo tonosimpatico PRESSIONE ARTERIOSA SISTEMICA Surrene ANG II +

41 Angiotensinogeno Angiotensina I renina Angiotensina II Angiotensin Converting Enzyme -ACE vasocostrizione FARMACI DEL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE aldosterone ACE-inibitori Beta-Bloccanti AT1-antagonisti Diuretici anti-aldosteronici recettore AT1 Inibitori della renina

42 FEED-BACK della REGOLAZIONE RENINA-ANGIOTENSINA Il rilascio di renina viene attivato principalmente in risposta alla riduzione delle resistenze periferiche e della volemia (dieta iposodica, diuretici, emorragie, scompenso cardiaco, cirrosi, sindrome nefrosica) Quest’ultima condizione (e più precisamente la variazione del carico salino) modula direttamente l’attività delle cellule iuxtaglomerulari con conseguenze opposte sulla liberazione di renina [Na + ] i SINTESI E RILASCIO DI PRO-RENINA Pompa Na + /K + ATPasiadenosinacAMP [Na + ] i SINTESI E RILASCIO DI PRO-RENINA cNOS NO + O 2 - COX-2 = NOO - cAMP= PGx

43 INIBITORI DELLA RENINA Gli inibitori della renina sono molecole strutturalmente simili all’angiotensinogeno umano (falsi substrati) che si legano in maniera competitiva al sito attivo della renina. Questo legame, resistente ad attacchi enzimatici, sequestra la renina e ne impedisce l’azione sul substrato fisiologico, rallentando la conversione dell’angiotensinogeno in angiotensina I. Enalkiren Remikiren Aliskiren Zankiren Lancet 2006, 368, 9545: 1449 J Clin Pharmacol 1994, 34: 873

44 La co-somministrazione orale giornaliera di Aliskiren (300 mg) è in grado di ridurre i valori di albuminuria e di conferire una significativa renoprotezione in soggetti ipertesi e diabetici già in trattamento con losartan (NEJM, 2008;358: ). PRINCIPALI EFFETTI INDESIDERATI: ipotensione, iperkaliemia (soprattutto in associazione con ACE-I) diarrea e disturbi gastrointestinali rash, angioedema ALISKIREN INDICAZIONI: Nel 2007, la FDA ha autorizzato l’impiego clinico di Aliskiren per il trattamento della ipertensione essenziale MECCANISMO D’AZIONE: Aliskiren si lega in posizione S3bp al sito catalitico della renina. Biodisponibilità bassa (approx 2.5%) Metabolismo Epatico, CYP3A4-mediato Emivita 24 ore Escrezione Renale

45 ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA E’ una dipeptidil carbossipeptidasi transmembranaria, contenente un atomo di zinco indispensabile per l’azione enzimatica. ACE Nitric oxideProstacyclin VASODILATIONVASOCONSTRICTION L’ACE è identico alla chininasi II coinvolta nella degradazione della bradichinina.

46 Nel 1965 lo studioso brasiliano Sergio Ferreira osservò la presenza di un 'bradykinin potentiating factor (BPFs) TEPROTIDE nel veleno di bothrops jararaca, una vipera del Sud America (Brit J Pharmacol & Chemother 1965). La tossina comporta una drastica riduzione dei valori di pressione arteriosa nelle vittime del morso del serpente. INIBITORI DELL’ENZIMA DI CONVERSIONE DELL’ANGIOTENSINA (ACE-Inibitori) Facendo seguito a questa osservazione, negli anni ‘70 Ondetti e Cushman isolarono un componente del veleno che blocca le azioni dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) (Biochemistry 1971, 10:4033) Studi cristallografici successivi portarono allo sviluppo del captopril, il primo ACE-inibitore attivo per somministrazione orale (Science 1977; 196: 441) approvato dalla FDA nel 1981.

47 GLI ACE-INIBITORI Gli ACE-Inibitori possono essere suddivisi in due classi principali: 1- oligopeptidi da veleno di serpente e loro analoghi, non utilizzabili perché facilmente degradati in vivo. 2- inibitori non peptidici, con struttura che consente una interazione multipla con l’ACE, in particolare con l’atomo di zinco. Il prototipo degli ACE-I non peptidici è rappresentato dal captopril. OLIGOPEPTIDI Teprotide (SQ20881) BPP5a NON PEPTIDICI Captopril Alacepril Benazepril Delapril Enalapril Fosinopril Lisinopril Perindopril Quinapril Ramipril

48 EFFETI FARMACODINAMICI DEGLI ACE-I DIMINUZIONEAUMENTO Angiotensina II plasmaticaAngiotensina I Aldosterone plasmaticoRenina Kallicreina urinariaKinine urinarie EFFETTI ORMONALI EFFETTI EMODINAMICI DIMINUZIONEAUMENTO Resistenze perifericheGettata cardiaca Pressione arteriosaFlusso ematico regionale Flusso ematico renale

49 PEPTIDI DERIVANTI DALLA SCISSIONE DI Ang II Una parte degli effetti favorevoli degli ACE-inibitori sembra dipendere dalla maggior produzione di Ang (1-7), resa possibile in seguito al blocco su ACE e all’accumulo di Angiotensina I in queste condizioni l’azione di una carbossipeptidasi “alternativa”, ACE2, consente la formazione dell’eptapeptide Ang (1-7) a partire da Ang I (via Angiotensina 1-9) in quantità superiori a quelle normalmente presenti. Ang (1-7), inizialmente considerato come un derivato inattivo di Ang II, sembra indurre vasodilatazione liberando NO e prostaciclina, e contrastare le attività mitogene, procoagulanti, aritmogene, sodioritentive e antidiuretiche di Ang II.

50 CaptoprilEnalaprilLisinoprilRamiprilQuinaprilFosinopril Sito di legame -SH-COOH -POOH ProfarmacoNOSINOSI Legame Proteico % EliminazioneGF/TS GFGF/TS Dose t max (h) t slow (h) Picco (h) Durata 2424 24 CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ACE-I Quasi tutti gli ACE-I sono PROFARMACI

51 MALATTIE CARDIOVASCOLARI Ipertensione arteriosa Scompenso cardiaco Post-infarto Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria) PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I

52 IPERTENSIONE ARTERIOSA Caratteristiche dell’attività antipertensiva degli ACE-I Media intensità di azione - Inizio lento e graduale Effetti a medio e lungo termine – Influenzata dai livelli plasmatici di renina PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I ACE-I cronotropismo inotropismo RIDUZIONE aldosterone escrezioneNa+ RIDUZIONE AUMENTO rilascio catecolamine RIDUZIONE vasocostrizione RIDUZIONE AUMENTO vasodilatazione BK-mediata

53 NORMALE IPERTROFIA COMPENSATORIA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA L’ipertrofia ventricolare sinistra rappresenta un iniziale processo adattativo alla aumentata pressione sistemica e al conseguente incrementato lavoro cardiaco. Tuttavia nel tempo questo processo evolve verso una progressiva riduzione della performance contrattile del miocardio e della complessiva funzione cardiaca. INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA POST-INFARTO SCOMPENSO CARDIACO PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I

54 PRESUPPOSTI RAZIONALI L’angiotensina II è un fattore umorale co-responsabile dei processi di rimodellamento patologico Angiotensin II Cardiac dysfunction INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA POST-INFARTO SCOMPENSO CARDIACO PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I

55 Enalapril Hydrochlorothiazide J Hypertens 1992, 10: Il trattamento con ACE-I migliora l’ipertrofia ventricolare sinistra agendo sia sulla riduzione di carico, conseguente alla vasodilatazione periferica, che attraverso l’inibizione della Ang II cardiaca implicata nella neoformazione del collagene. ACE-I e IPERTROFIA VENTRICOLARE SINISTRA

56 PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ACE-I NEFROPATIA DIABETICA E IPERTENSIVA Prostaglandina E 2 aumentata albuminuria Glomerulo costrizione arteriola efferente Vasodilatazione arteriola afferente flusso ematico ANGIOTENSINA II aumentata pressiore glomerulare PRESUPPOSTI RAZIONALI Riducendo il tono dell’arteriola efferente, gli ACE-I ritardano la progressione della compromissione renale in pazienti diabetici ed in alcune forme di deficit renale.

57 EFFETTI INDESIDERATI DEGLI ACE-INIBITORI IPOTENSIONE TOSSE SECCA E STIZZOSA IPERKALIEMIA EDEMA ANGIONEUROTICO INSUFFICIENZA RENALE ACUTA ALTRI EFFETTI RASH CUTANEI DISGEUSIA/AGEUSIA PROTEINURIA NEUTROPENIA CONTROINDICAZIONI: non utilizzabili nel trattamento della ipertensione in GRAVIDANZA per gli effetti mitogenici dell’angiotensina II con possibili eventi teratogeni in seguito al loro utilizzo non utilizzabili nel trattamento dell’ipertensione secondaria a STENOSI BILATERALE DELL’ARTERIA RENALE per rischio di ischemia renale e insufficienza renale acuta maggiore nei soggetti con attività reninica plasmatica elevata e con le molecole direttamente attive (effetto prima-dose con lisinopril). presente in oltre il 50% dei casi. Può indurre alla sospensione raro ma grave, preceduto da sensazione di macroglossia in pz con stenosi bilaterale delle aa renali

58 ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA (ARBs)

59 AT1AT2 ANGIOTENSINA II vasocostrizione rilascio aldosterone stress ossidativo rilascio di vasopressina attivazione simpatica inibizione rilascio renina riassorbimento renale Na e H2O proliferazione cellulare vasodilatazione effetti antiproliferativi apoptosi antidiuresi/antinatriuresi produzione bradikinina rilascio NO AGISCONO COME ANTAGONISTI COMPETITIVI E SELETTIVI DEI RECETTORI AT-1 LA LORO MARCATA AFFINITÀ AL RECETTORE LI FA DEFINIRE ANTAGONISTI INSORMONTABILI (LUNGA DURATA D’AZIONE) AT(1-7) AT4

60 ANTAGONISTI DEL RECETTORE AT1 DELL’ANGIOTENSINA SARTANI LOSARTAN VALSARTAN IRBESARTAN EPROSARTAN CANDESARTAN CILEXETIL OLMESARTAN MEDOXOMIL PRESUPPOSTI RAZIONALI: Riduzione degli effetti indesiderati derivanti dal blocco della attività dell’enzima ACE. Effetto diretto sul recettore per l’Ang II indipendentemente dalle vie metaboliche coinvolte nella produzione del ligando. Selettività per il sottotipo recettoriale AT1, con mantenimento degli effetti dell’Ang II mediati dal recettore AT2 (AT(1-7)- AT4?) Losartan

61 CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE DI ALCUNI ARBs LOSARTANVALSARTANIRBESARTANEPROSARTAN CANDESARTAN CILEXETIL AFFINITÀ PER IL RECETTORE Ki 10 nM+++++ DOSE (mg) T MAX (H) BIODISPONIBILITÀ ORALE (%) METABOLITI ATTIVI EXP 3174 *Profarmaco ELIMINAZIONE Renale, biliare 70% epatica 20% renale 80% epatica Renale, biliare 33% renale 67% biliare Circa il 15% di una dose di LOSARTAN è trasformato nel metabolita attivo a maggiore emivita a livello epatico Il CANDESARTAN CILEXETIL è trasformato a candesartan nel tratto intestinale Tutti dotati di lunga durata d’azione in relazione al tipo di interazione recettoriale. Alcuni danno luogo a metaboliti attivi a maggiore emivita Tutti eliminati per via epatica (biliare) in quote significative

62 PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEGLI ARBs Le indicazioni d’uso sono sovrapponibili a quelle degli ACE-Inibitori. MALATTIE CARDIOVASCOLARI Ipertensione arteriosa Scompenso cardiaco Post-infarto Nefropatia diabetica e ipertensiva (microalbuminuria) Un vantaggio aggiuntivo per gli ARBS rispetto agli ACE-I potrebbe derivare dalla loro migliore tollerabilità e dalla ridotta incidenza di effetti indesiderati. Tra gli ARBs il LOSARTAN sembra dotato anche della capacità di modulare il recettore della BK.

63 INCIDENZA DI TOSSE STIZZOSA Studio clinico in pazienti ipertesi con storia di tosse da ACE-inibitori Am. J. Hypert. 13, 214, 2000 Come prevedibile in relazione al diverso meccanismo d’azione, la tosse stizzosa non è una reazione indesiderata del trattamento con ARBs. Ciò conferma che questo effetto da parte degli ACE-I è la conseguenza dell’accumulo di BK a livello bronchiale per effetto del blocco sull’enzima destinato alla sua degradazione

64 INIBITORI DELL’ACE E DELLE ENDOPEPTIDASI (VASOPEPTIDASI) NEUTRE (ACE/NEP INIBITORI) Malgrado il presupposto razionale, i due più importanti trials clinici OVERTURE (Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events) e OCTAVE (Omapatrilat Cardiovascular Treatment Assessment Versus Enalapril) non hanno documentato una significativa superiorità di questa molecola rispetto agli ACE-I, a fronte di una potenziale maggiore incidenza di angioedema. Pertanto il farmaco non ha ricevuto l’autorizzazione alla immissione in commercio dalla FDA OMAPATRILAT L’Omapatrilat è un inibitore di ACE e di NEP. Molecole in grado di inibire contestualmente l’enzima ACE e le vasopeptidasi (NEP) dovrebbero impedire la degradazione di peptidi natriuretici e di conseguenza favorire la natriuresi e la vasodilatazione (NEP) e contrastare l’aumento del precarico e il rimodellamento ventricolare sinistro (ACE).

65 FARMACI DIURETICI Sono farmaci in grado di aumentare il volume di urina e la natriuresi. L’impiego è finalizzato alla rimozione dell’eccesso di fluidi extracellulari negli stati edematosi di origine cardiaca, epatica e renale. I diuretici vengono generalmente classificati in relazione al segmento del nefrone sul quale esercitano l’azione prevalente. DIURETICI OSMOTICI INIBITORI ANIDRASI CARBONICA TIAZIDICI TIAZIDO-SIMILI DRASTICI O DELL’ANSA RISPARMIATORI DI POTASSIO

66 DIURETICI OSMOTICI Sono sostanze di basso peso molecolare, facilmente filtrabili, non sostanzialmente diffusibili attraverso le membrane plasmatiche. Per queste caratteristiche sono in grado di generare una forza osmotica nel lume dei tubuli renali che si oppone al riassorbimento dell’ultrafiltrato glomerulare lungo il nefrone. GLICEROLO ISOSORBIDE MANNITOLO UREA Sono composti chimicamente eterogenei di cui il più utilizzato è il mannitolo.

67 FARMACOSOMMASSORBIMENTO LEGAME PROTEICO EMIVITA PLASM. METAB.ELIMIN. MANNITOLO (Isotol ® ), Soluz 5%/fl E.V. Scarso Biodisp. orale: 20% ---1,5 h Epatico 10% renale MANNITOLO Il mannitolo si distribuisce esclusivamente nello spazio extracellulare, determinando essiccosi cellulare ed ipervolemia; viene escreto rapidamente dal rene determinando diuresi osmotica. POSOLOGIA E MODO DI SOMMINISTRAZIONE Per via endovenosa. La dose è dipendente dall'età, peso e condizioni cliniche del paziente. Il dosaggio totale deve essere compreso tra 50 e 200 g di mannitolo in 24 ore. La velocità di infusione deve essere aggiustata per mantenere una diuresi di almeno ml/ora.

68 MANNITOLO INDICAZIONI RIDUZIONE DELL’IPERTENSIONE ENDOCRANICA (EDEMA CEREBRALE) RIDUZIONE DELL’IPERTENSIONE ENDOCULARE (GLAUCOMA ANGOLO APERTO) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA ELIMINAZIONE DI SOSTANZE TOSSICHE EFFETTI INDESIDERATI  aumento transitorio del volume dei fluidi extracellulari IPERNATRIEMIA, IPONATRIEMIA, IPERKALIEMIA INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA EDEMA POLMONARE REAZIONI ALLERGICHE È indicato nella prevenzione e/o trattamento della fase oligurica nell'insufficienza renale acuta, prima che diventi irreversibile e stabilizzata; nel trattamento dell'ipertensione endocranica e spinale e delle masse cerebrali; per ridurre la pressione endooculare; per incrementare l'escrezione renale di sostanze tossiche; per la misurazione del filtrato glomerulare.

69 ANIDRASI CARBONICA

70 INIBITORI ANIDRASI CARBONICA Sono sulfamidici con anello penta- o esa-atomico sintetizzati in seguito alla osservazione che la somministrazione di sulfanilamide induceva diuresi con urine ricche di bicarbonati in pazienti con edemi di origine cardiaca. Agiscono sulle parti del nefrone che contengono anidrasi carbonica, cioè i tubuli convoluti prossimale e distale. Il loro effetto è autolimitante e sono destinati ad impieghi terapeutici diversi dalla rimozione degli edemi ACETAZOLAMIDE DICLORFENAMIDE METAZOLAMIDE

71 L’anidrasi carbonica catalizza la reazione CO 2 + H 2 O nei due sensi, prevalendo per legge di massa l’idratazione a H 2 CO 3- che si dissocia poi in HCO 3- e H + all’interno della cellula. Il protone viene quindi estruso per scambio con il Na +. Il risultato finale è il recupero del bicarbonato ultrafiltrato. L’azione degli inibitori della anidrasi carbonica interrompe questo ciclo e comporta formazione di urina ricca in bicarbonati e conseguente acidosi metabolica ipokaliemica ipercloremica. MECCANISMO D’AZIONE

72 L’ANIDRASI CARBONICA è presente in numerosi distretti: - a livello dei processi ciliari, dove regola la formazione dell’umor acqueo - a livello gastrico, dove fornisce gli idrogenioni per la secrezione di acido cloridrico - nei globuli rossi, dove contribuisce al trasporto di CO2 - nel sistema nervoso centrale, dove è implicata nella regolazione delle correnti ioniche Gli INIBITORI della ANIDRASI CARBONICA possono quindi: - ridurre la velocità di formazione dell’umor acqueo - aumentare la quota eritrocitaria di CO2 - modificare il gradiente ionico nelle cellule del SNC LOCALIZZAZIONE ED EFFETTI DELLA ANIDRASI CARBONICA

73 FARMACOSOMMASSORB LEGAME PROTEICO EMIVITA PLASM METABELIMIN ACETAZOLAMIDE (Diamox ® ) 250 mg/cpr OS Rapido Biodisp. orale: 20% 70-90%4-8 h---renale ACETAZOLAMIDE INDICAZIONI TRATTAMENTO DEL GLAUCOMA (USO TOPICO:DORZOLAMIDE, BRINZOLAMIDE) TRATTAMENTO DELLE CONVULSIONI PREVENZIONE DEL MAL DI MONTAGNA TRATTAMENTO DELLA PARALISI PERIODICA IPOKALIEMICA EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’ ACIDOSI METABOLICA (PARESTESIE, SONNOLENZA) ALCALINIZZAZIONE URINE (UROLITIASI) IPOKALIEMIA (EFFETTI CARDIACI) REAZIONI DA GRUPPO SULFONAMIDICO (MIELODEPRESSIONE, REAZIONI CUTANEE, ALLERGIE IN PZ IPERSENSIBILI)

74 TIAZIDICI e TIAZIDO-SIMILI IDROCLOROTIAZIDE CLORTALIDONE METOLAZONE INDAPAMIDE CHINETAZONE La clorotiazide è il capostipite di una serie di molecole a struttura benzotiadiazinica contenente il gruppo sulfamidico in posizione 7 e quasi sempre un alogeno in posizione 6. Altre molecole a struttura non benzotiadiazinica ma contenenti sempre il gruppo sulfonamidico non sostituito sono denominate tiazido-simili.

75 MECCANISMO D’AZIONE I diuretici tiazidici inibiscono il simporto del Na + -Cl - a livello del tubulo contorto distale. La loro capacità di riassorbimento massimo di aggira intorno al 5% del Na + filtrato, ma questo basta ad aumentare la deplezione potassica e l'escrezione di anioni organici neutralizzati dalle cariche positive del sodio. Agiscono anche sul tubulo prossimale, perché essendo sulfonamidi, hanno la capacità di inibire l'anidrasi carbonica. Non influenzano la perfusione glomerulare.

76 FARMACOSOMMASSORB. LEGAME PROTEICO EMIVITA PLASM METABELIMIN. IDROCLOROTIAZIDE (Esidrex ® ) 25 mg/cpr OS: 12,5 –100 mg 60-80%40%10-12 h---Renale INDICAZIONI TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA TRATTAMENTO DEGLI EDEMI TRATTAMENTO DELL’IPERCALCIURIA EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’ IPOKALIEMIA IPERURICEMIA FOTOSENSIBILIZZAZIONE, REAZIONI CUTANEE IDROCLOROTIAZIDE

77 DIURETICI DELL’ANSA Classe eterogenea dal punto di vista chimico, comprendente anche composti mercuriali ormai abbandonati. Il prototipo è la furosemide. FUROSEMIDE BUMETANIDE TORASEMIDE ACIDO ETACRINICO MUZOLIMINA

78 MECCANISMO d’AZIONE Questa classe di farmaci inibisce il simporto Na-K-2Cl della membrana apicale delle cellule epiteliali tubulari della parte ascendente dell’ansa di Henle. Sebbene il 70% del riassorbimento del sodio avvenga prossimalmente, l’ansa ascendente ha una enorme riserva funzionale e la capacità di sottrarre circa il 25% del sodio residuo. Inibendo il simporto viene quindi compromessa la capacità dell’ansa di diluire l’urina ed allo stesso tempo di aumentare la concentrazione salina nell’interstizio, limitando, nella midollare, uno dei passaggi della concentrazione contro gradiente.

79 FARMACOSOMMASSORBLEGAM E PROT EMIVITA PLASM METABELIMIN. FUROSEMIDE (Lasix ® ) 25 mg/cpr; 50, 250, 500 mg/f OS: mg IM, EV: mg 60-70% % m Epatico 10% glicuron Renale 60-90% Biliare10% Acido ETACRINICO (Reomax ® ) 50 mg/cpr;50 mg/f OS: 25-50mgx2 EV: mg Bio orale: 100% 90%1-4 h Epatico Coniug. cisteina Renale 70% INDICAZIONI TRATTAMENTO DELL’EDEMA EPATICO, CARDIACO, RENALE TRATTAMENTO COMPLEMENTARE DELL’EDEMA CEREBRALE DIURESI FORZATA DEL TRATTAMENTO DEGLI AVVELENAMENTI TRATTAMENTO DELLE CRISI IPERTENSIVE EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’ IPOKALIEMIA E IPOMAGNESIEMIA; IPERGLICEMIA, IPERURICEMIA ALCALOSI METABOLICA, PANCREATITE; OTOTOSSICITÀ, TROMBOCITOPENIA, AGRANULOCITOSI. FUROSEMIDEAc ETACRINICO

80 DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO In relazione al sito e al meccanismo d’azione, si suddividono in: 1) Inibitori dei canali epiteliali tubulari per Na + AMILORIDE TRIAMTERENE 2) Antagonisti del recettore per l’aldosterone EPLERENONESPIRONOLATTONECANRENONE

81 1) MECCANISMO d’AZIONE Agiscono a livello delle cellule principali del tubulo contorto distale e del dotto collettore dove è presente un canale selettivo per il trasporto passivo del Na +, prima tappa del meccanismo di scambio transepiteliale di K + e H +. L'inibizione del canale provoca un accumulo di Na+ sul lato luminale cui consegue il blocco parziale sia dell'escrezione di K + di H + ma anche di Ca ++ e Mg ++. Nonostante vengano indicati come diuretici, la loro azione diretta è modestissima.

82 FARMACOSOMMASSORBIM LEGAME PROTEICO EMIVITA PLASM METABELIMIN IDROCLOROTIAZIDE + AMILORIDE (Moduretic ® ) 50mg + 5 mg/cps; OS: 5 mg/die Biodispon 50% scarso6-9 h----- Renale 50% Fecale: 40-50% FUROSEMIDE + TRIAMTERENE (Fluss40 ® ) OS: mgx2 Biodispon 30-70%55-65%1,5-2,5 hEpatico Renale 50% INDICAZIONI TRATTAMENTO DELL’IPERTENSIONE ARTERIOSA ESSENZIALE TRATTAMENTO DELL’INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA TRATTAMENTO DELL’IPOKALIEMIA DA DIURETICI TIAZIDICI EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’ NAUSEA, VOMITO, ANORESSIA, DIARREA. IPERKALIEMIA ; ANEMIA MEGALOBLASTICA AMILORIDETRIAMTERENE

83 2) MECCANISMO d’AZIONE Il recettore intracellulare per l’aldosterone consente l’attivazione di fattori di trascrizione che codificano per proteine attivanti il canale per il sodio, l'esocitosi delle vescicole che lo contengono, e l'aumento di produzione di ATP necessario per la pompa Na-K ATPasi. L'effetto netto della attivazione recettoriale è il riassorbimento del sodio e l'eliminazione del potassio e degli idrogenioni. I farmaci appartenenti a questa categoria sono antagonisti competitivi del recettore per l’aldosterone, ed il loro legame comporta un effetto inibitorio sull’intera cascata di eventi.

84 SPIRONOLATTONE FARMACOSOMMASSORBIM LEGAME PROTEICO EMIVITA PLASM METABELIMIN SPIRONOLATTONE (Aldactone ® ) 25 mg/cps; 100 mg/conf OS: mgx2 Biodispon 73% 90% 1,4 h 16,5 h Epatico Metabolita attivo canrenone Renale 57% Fecale: 41% INDICAZIONI TRATTAMENTO DELL’IPERALDOSTERONISMO PRIMARIO (SINDROME DI CONN) TRATTAMENTO DELL’IPERALDOSTERONISMO SECONDARIO (CIRROSI EPATICA COMPLICATA DA ASCITE) EFFETTI INDESIDERATI E TOSSICITA’ IPERKALIEMIA, ACIDOSI GINECOMASTIA, DISORDINI MESTRUALI, ATROFIA TESTICOLARE DISTURBI GASTROINTESTINALI

85 PRINCIPALI INDICAZIONI PER L’USO DEI DIURETICI INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA MALATTIE RENALI CIRROSI EPATICA EDEMA IDIOPATICO IPERTENSIONE NEFROLITIASI IPERCALCEMIA DIABETE INSIPIDO STATI NON EDEMATOSISTATI EDEMATOSI

86 EFFETTI COLLATERALI DEI DIURETICI ECCESSIVA CONTRAZIONE DEL VOLUME FLUIDI EXTRACELLULARI (diuretici dell’ansa) IPONATRIEMIA (diuretici dell’ansa e tiazidici) IPOKALIEMIA (tutti tranne i risparmiatori di potassio) IPERKALIEMIA (risparmiatori di potassio) IPOMAGNESIEMIA (diuretici dell’ansa e tiazidici) IPOCALCEMIA (diuretici dell’ansa) INTOLLERANZA AL GLUCOSIO (diuretici dell’ansa e tiazidici) DISLIPIDEMIA (diuretici dell’ansa e tiazidici) IPERURICEMIA (diuretici dell’ansa e tiazidici) METABOLISMO INTERMEDIO EQUILIBRIO IDRO-SALINO ALTRI EFFETTI OTOTOSSICITÀ VESTIBOLARE E COCLEARE (diuretici dell’ansa) UROLITIASI (inibitori anidrasi carbonica) ANEMIA MEGALOBLASTICA (triamterene) DISTURBI SESSUALI (spironolattone)


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