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Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica Progetto Lauree Scientifiche-Chimica Candidato: Giovanni Moracas Relatrice: Prof.ssa Adele.

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1 Università degli Studi di Napoli Federico II Facoltà di Chimica Progetto Lauree Scientifiche-Chimica Candidato: Giovanni Moracas Relatrice: Prof.ssa Adele Bolognese Tutor: Dott. Esposito Anna Piridofenossazinoni con attività antineoplastica:sintesi, purificazione e caratterizzazione

2 Il DNA come target farmacologico nella chemioterapia antitumorale

3 Proflavina Etidio Doxorubicina Mitoxantrone Gli Agenti Intercalanti L’intercalazione di un farmaco provoca una totale distorsione della struttura

4 Actinomicina D Peptidi ciclici

5 Formazione di radicali dell’ O 2

6 L’ Intercalazione dell’ Actinomicina D

7 Complesso tra PPH e [d(GAAGCTTC)] 2 A pH fisiologico l’azoto piridinico è protonato e forma legami idrogeno con:  O4’ del desossiribosio di C5;  O5’ del fosfato tra G4 e C5;  O1 del fosfato di C5

8 Interazioni  -  Stacking

9 Derivato imminochinonico strutturalmente correlato al cromoforo dell’AMD, attivo a concentrazioni submicromolari su numerose linee cellulari di tumori umani liquidi e solidi Attivo su linee cellulari di tumori umani, linfomi e carcinomi a concentrazioni nanomolari Non-citotossico sui linfociti in fase resting Agente con meccanismo intercalante fra due coppie G-C del DNA Legami idrogeno e π-π stacking interactions sono responsabili della stabilità del complesso intercalante/DNA e influenzano l’attività antiproliferativa 5H-pyrido[3,2-a]phenoxazin-5-one, PPH =Lead compound

10 Meccanismo d’azione Intercalante Intercalante Rompe il DNA per formazione di radicali Rompe il DNA per formazione di radicali Blocca il ciclo cellulare al livello G 2 M e S Blocca il ciclo cellulare al livello G 2 M e S Non da farmaco resistenza e può essere usato dopo il trattamento con altri farmaci Non da farmaco resistenza e può essere usato dopo il trattamento con altri farmaci Non interferisce con le topoisomerasi Non interferisce con le topoisomerasi

11  Attacco nucleofilo dell’ammino gruppo dell’o-amminofenolo alle posizioni 6.  Riduzione dell’anello chinonico al corrispondente difenolo.  Riossidazione.  Formazione di un emichetale ciclico  Sostituzione dell’ossidrile emichetalico da parte di una nuova molecola di o-amminofenolo.  Ossidazione del sistema a p-imminochinone con contemporanea rottura del legame emichetalico.  Chiusura e allontanamento della precedente molecola di o-amminofenolo seguita da riduzione del sistema.  Riossidazione a piridofenossazinone. Lo Schema B riassume l’ipotesi sul meccanismo di formazione della serie a.

12 Citotossicità su cellule normali CompdPBL resting PBL PHA Leucemia PPH5.0 (±0.2)0.03 (±0.003)0.04 Actinomicina D0.002 (±0.001)0.005 (±0.001)0.003 Doxorubicina0.09 (±0.03)0.04 (±0.005)0.02 IC 50 (  M) a Compound concentration required to reduce cell multiplication by 50%. Values are the mean (±SD) for three separate experiments. b Peripheral Blood Lymphocythes (PBL) were treated with test drugs for 3 days, then resuspended in drug-free medium and stimulated with phytohemagglutinin (PHA). c PBL were stimulated with PHA and then resuspended in IL2-containing medium in the presence of drugs. d Data are the mean IC50 values obtained with lymphoblastoid cell lines.

13 Conclusioni - Derivato imminochinonico strutturalmente correlato al cromoforo dell’AMD, attivo a concentrazioni submicromolari su numerose linee cellulari di tumori umani liquidi e solidi - Non-citotossico sui linfociti in fase resting - Agente con meccanismo intercalante fra due coppie G-C del DNA - Legami idrogeno e  -  stacking interactions sono responsabili della stabilità del complesso farmaco/DNA


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