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Infezione da CMV Aspetti clinici. Elementi virologici β-herpesvirusβ-herpesvirus Fra i virus che infettano luomo HCMV dispone del genoma più esteso, 240.

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1 Infezione da CMV Aspetti clinici

2 Elementi virologici β-herpesvirusβ-herpesvirus Fra i virus che infettano luomo HCMV dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteineFra i virus che infettano luomo HCMV dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteine La replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con lattivazione sequenziale di prodotti genici immediate early, early e lateLa replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con lattivazione sequenziale di prodotti genici immediate early, early e late β-herpesvirusβ-herpesvirus Fra i virus che infettano luomo HCMV dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteineFra i virus che infettano luomo HCMV dispone del genoma più esteso, 240 ~kbasi con codifica di 230 proteine La replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con lattivazione sequenziale di prodotti genici immediate early, early e lateLa replicazione è lenta, ma simile a quella di HSV, con lattivazione sequenziale di prodotti genici immediate early, early e late

3 Eterogeneità CMV dimostra una considerevole polimorfismo genomico e fenotipico Lanalisi del DNA virale consente di identificare diversi ceppi (utilità epidemiologica) Variazioni antigeniche sono state documentate ma non sono importanti ai fini classificativi o clinici CMV dimostra una considerevole polimorfismo genomico e fenotipico Lanalisi del DNA virale consente di identificare diversi ceppi (utilità epidemiologica) Variazioni antigeniche sono state documentate ma non sono importanti ai fini classificativi o clinici

4 Fluidi e cellule implicati nellinfezione CMV può essere isolato da saliva secrezioni cervicali seme urine leucociti CMV può essere isolato da saliva secrezioni cervicali seme urine leucociti

5 Epidemiologia HCMV infetta solo luomo, ma è ubiquitario Nei Paesi economicamente evoluti il 50% degli adulti è portatore di anticorpi specifici La sieroprevalenza nel primo quinquennio di vita è 10-15%, elevandosi nel giovane adulto

6 Escrezione del virus Prolungata nel caso di bambini infettati in sede connatale o perinatale (anche per oltre 5 anni) La trasmissione ai coetanei nellasilo è stata documentata Anche gli adulti che siano affetti da infezione primaria o da riattivazione, soprattutto se immunodepressi, possono eliminare per lunghi periodi il virus

7 Trasmissione Contatto mucoso (bacio) Atto sessuale Contagio verticale Via parenterale (leucociti), trapianto dorgano

8 Infezione primaria e latenza CMV ha la capacità di causare uninfezione primaria acuta, permanendo quindi nellorganismo ospite in stato latente Leucociti, endotelio, tubuli renali e ghiandole salivari possono dare ricetto al virus latente o in forma lentamente replicativa. Il virus latente è infettante

9 Riattivazione Lattivazione virale dallo stato latente può aver luogo dopo immunosoppressione, in corso di altri eventi morbosi, in seguito alluso di agenti chemioterapici

10 Infezione secondaria Consiste nella riattivazione di uninfezione latente, oppure nella reinfezione causata da un nuovo ceppo virale

11 Latenza ed impatto sullimmunità I meccanismi che controllano la latenza non sono noti Il virus deprime lespressione di antigeni del complesso maggiore distocompatibilità, prevenendo la lisi cellulare mediata immunologicamente Questo può contribuire alla persistenza del virus nellorganismo

12 Patogenesi delle lesioni dorgano Causate direttamente dalleffetto citopatico virale o indirettamente dalla risposta immunitaria Un esempio del primo meccanismo è la retinite nellimmunodepresso grave (effetto benefico del ganciclovir) Nella polmonite la replicazione virale nel tessuto polmonare è modesta, linfiammazione è intensa e la sintomatologia è minacciosa per la vita

13 Tropismo endoteliale? Linfezione da CMV è stata collegata a diverse malattie vascolari: vasculopatia post-trapianto ristenosi aterosclerosi

14 Meccanismi Un prodotto genico di CMV (IEA2) sarebbe in grado di bloccare un fattore che controlla la progressione nel ciclo cellulare, p53 US28 (codificante un omologo di un recettore per le chemochine) sembra mediare la migrazione di cellule muscolari lisce in presenza di chemochine C-C

15 Tropismo endoteliale Il virus selvaggio è provvisto di un fattore che conferisce tropismo verso le cellule endoteliali umane Tale fattore può transcomplementare il ceppo Toledo (difettivo quanto a capacità di infettare le cellule endoteliali) Detto fattore svolge un ruolo durante gli eventi successivi alla penetrazione del virus nella cellula

16 Diagnosi Può essere accertata con metodi indiretti (aumento del titolo anticorpale) o diretti (cito/istopatologia, isolamento del virus da sangue, urine o altri fluidi, determinazione quantitativa dellantigenemia pp65) E recente lintroduzione di procedimenti molecolari (PCR)

17 Quadro clinico La prima infezione è spesso asintomatica nel soggetto immunocompetente, o può consistere in una sindrome mononucleosica (giovane adulto) Può essere grave nel neonato, producendo esito letale o lesioni insidiosamente evolutive

18 Sindrome mononucleosica Comprende febbre, linfadenopatia, linfocitosi relativa, linfocitosi atipica. Rispetto a quella da EBV mancano gli anticorpi eterofili, è infrequente o modesta langina, minore l'interessamento linfonodale e splenico Si calcola che il 21% delle sindromi mononucleosiche siano da CMV

19 Alterazioni ematologiche La percentuale dei linfociti varia da 55 a 86%, mentre quella dei linfociti atipici da 12 a 55% Come nelle forme da EBV, sono frequenti anomalie immunologiche transitorie (agglutinine fredde, crioglobulinemia mista, anticorpi antinucleo, attività anticomplementare) Talora trombocitopenia, anemia emolitica

20 Malattia dorgano e dapparato nellimmunocompetente Epatocitolisi lieve (regolarmente presente) –Guillain-Barrè –miocardite –eruzioni cutanee –trombocitopenia, anemia emolitica Altre forme osservabili nellimmunodepresso (poco comuni ed in forma tipicamente lieve)

21 Malattia sistemica nellimmunodepresso La malattia citomegalica si manifesta più spesso come sindrome da CMV con –febbre prolungata oltre le 48 ore –malessere –leucopenia, linfocitosi atipica –epatosplemomegalia –mialgie, artralgie

22 Malattia dorgano nellimmunodepresso In forma frequentemente grave possiamo osservare soprattutto nellimmunodepresso: –polmonite –malattia gastrointestinale –epatite –retinite (AIDS) –encefalite –poliradiculopatia e miopatia (AIDS)

23 Polmonite da CMV Lapparato respiratorio non è interessato nellinfezione primaria dellimmunocompetente Limmunocompromesso (soprattutto il trapiantato) può andare incontro ad impegno polmonare; spesso si manifestano anche segni di rigetto Il quadro è grave soprattutto dopo trapianto di MO

24 Clinica e radiologia Febbre, tosse non produttiva, dispnea ipossia si delineano in un periodo di alcuni giorni - due settimane Laspetto radiografico è interstiziale piuttosto che alveolare... … con fine ombreggiatura a vetro smerigliato ai campi medio-inferiori

25 Diagnosi La diagnosi virologica è resa difficile dallincerta interpretazione di CMV nei secreti respiratori e nelle urine Spesso si identificano altri potenziali agenti eziologici nellescreato o nel broncolavaggio La biopsia polmonare può essere lunico mezzo diagnostico certo

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29 Trattamento della polmonite da CMV dopo trapianto di MO Lefficacia del ganciclovir (GCV) è apparsa bassa, (sopravvivenza nel 10-38% dei casi) Lassociazione con Ig immuni e.v. ad alto dosaggio ha consentito di osservare risultati terapeutici migliori (sopravvivenza 52-69%) Attualmente il trattamento raccomandato consiste in Ig + GCV, sia pure in carenza di studi controllati

30 Epatite Un lieve impegno epatitico è comune nella sindrome mononucleosica da CMV E caratteristica la presenza di cellule mononucleate infiltranti gli spazi portali e di microscopici granulomi con cellule giganti Lepatite da CMV è temibile nel trapiantato di fegato

31 Sindrome di Guillain-Barré Descritta in associazione a mononucleosi da CMV a partire dal 1971 In una serie di 94 casi di s. di Guillain- Barré è stata documentata uninfezione acuta da CMV in 10 pazienti Tutti i pazienti avevano linfocitosi atipica e sono guariti spontaneamente Il ripristino della sensibilità precede il miglioramento motorio

32 Poliradicolopatia + miopatia Rappresenta linfezione del SNC causata da CMV in corso di AIDS Inclusioni caratteristiche sono state dimostrate nei nuclei delle cellule di Schwann Esordio con dolore rachideo (irradiazione radicolare e perianale) Segue paralisi flaccida ascendente con perdita del controllo sfinterico

33 Alterazioni patologiche Alterazioni marcate riguardano la cauda equina e le radici lombosacrali con –distruzione assonale, infiltrati di cellule mononucleate –inclusioni virali nelle cellule di Schwann Il liquor presenta segni flogistici, potendo esservi un numero significativo di cellule polimorfonucleate; coesiste modesta elevazione proteica e lieve abbassamento del glucosio

34 Meningoencefalite Rara nellimmunocompetente con sindrome mononucleosica Spesso coesistono segni di interessamento motorio e sensitivo a tipo poiliradicolopatico La presenza di letargia e segni piramidali sono più indicativi di impegno encefalico Il liquor presenta segni di flogosi (moderato aumento dei linfociti)

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36 Aspetti diagnostici e terapeutici Nel paziente con AIDS non è rara la presenza di diversi agenti patogeni nel sistema nervoso centrale La ricerca del virus (PCR, coltura) nel liquor può essere decisiva ai fini diagnostici Il GCV è poco efficace

37 Tratto gastrointestinale Frequente in AIDS in era pre- HAARTcon lesioni nodulari, a placca e ulcerate allesofago, allo stomaco e allintestino La colite da CMV può presentarsi come lesione ostruttiva Lulcera è solitamente superficiale; la perforazione è tuttavia possibile

38 Clinica e diagnosi La sintomatologia può comprendere anoressia, disfagia, epigastralgie, febbre, nausea, vomito, dolori addominali, diarrea ed emorragia digestiva La diagnosi si avvale dellendoscopia e della biopsia

39 Colite Almeno il 5-10% dei pazienti con AIDS manifesta una colite da CMV Questa è linfezione opportunistica iniziale in circa un terzo dei pazienti Quasi tutti i malati lamentano dolori addominali e diarrea La colonscopia rivela eritema diffuso o focale, edema ed erosioni della mucosa

40 Colonscopia Sono frequenti aree emorragiche e ulcere del diametro di 5-10 mm Alla biopsia si riconoscono cellule ingrossate con inclusioni intranucleari nellepitelio della mucosa, nelle cripte, nellendotelio Coesiste infiltrazione infiammatoria nella lamina propria La coltura del virus da materiale bioptico ha valore diagnostico

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43 Peso clinico In questi pazienti tipicamente coesistono diversi patogeni opportunisti (HSV, Candida, Cryptosporidium, MAC) Limportanza relativa di questi agenti nel causare il quadro complessivo è spesso di ardua definizione La slim disease in AIDS è solitamente attribuibile alla preminenza dellimpegno enterico

44 Retinite Frequente nel paziente con AIDS e nel trapiantato renale Lesordio consiste in deterioramento del visus, inizialmente unilaterale, severo e progressivo Le alterazioni al fondo oculare sono caratteristiche

45 Fondo oculare Inizialmente si notano piccole lesioni granulari Queste confluiscono in fiocchi di essudato, associati ad emorragie sparse Nelle forme avanzate il quadro istopatologico comprende necrosi retinica a tutto spessore

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50 Latrofia cicatriziale può portare a distacco; questo può aver luogo quando lattività dellinfezione è in fase di spegnimento per effetto della terapia antivirale La diagnosi è clinica La terapia si avvale di GCV ed altri agenti NellAIDS la prognosi si è trasformata con lavvento della HAART

51 Gravi alterazioni ematologiche Sono tipiche del neonato e consistono soprattutto in trombocitopenia ed anemia emolitica

52 CMV e trapianto Il virus ha effetto intrinsecamente immunosoppressivo e favorisce altre infezioni opportunistiche aumenta il rischio di rigetto dellallotrapianto contribuisce alla disfunzione del viscere trapiantato accelera levoluzione di lesioni aterosclerotiche aumenta il costo totale del trapianto

53 Trapianto e CMV Tutte le forme di trapianto maggiore sono soggette a rischio di infezione da CMV CMV è il patogeno isolato più frequentemente dopo trapianto di organo solido (OS) Sono a rischio i trapianti R+ e D+R- La severità della malattia è in relazione con il grado di immunosoppressione

54 Predittori della malattia da CMV CMV mismatch (D+/R-) uso di siero anti-T linfocitario metilprednisolone ad alto dosaggio

55 Fattore tempo La malattia è acuta e severa soprattutto nei primi giorni dopo il trapianto

56 Prevalenza Una rassegna comprendente 16 studi e 1276 pazienti sottoposti a trapianto renale ha documentato un alto tasso di infezione: 70% (mediana) La riattivazione nel sieropositivo era più frequente (84%) dellinfezione primaria (52%)

57 Fonte del contagio Linfezione primaria viene trasmessa con lorgano trapiantato o con il sangue trasfuso La riattivazione di virus latente è importante nel paziente sieropositivo

58 Sviluppi operativi La profilassi con GCV dei pazienti a rischio è stata impiegata largamente Lemergenza di malattia tardiva da CMV dopo trapianto di MO rappresenta un problema grave La terapia pre-emptive è stata proposta allo scopo di ridurre lemergenza di cloni ganR e di malattia tardiva da CMV

59 Organo trapiantato come fonte di infezione Lo sviluppo di infezione primaria è stata riportata con una frequenza di 83% nei seronegativi che ricevano un rene da donatori sieropositivi (D+/R-) Quando il donatore è sieronegativo (D-/R-) lo stesso evento è raro Lanalisi genomica può documentare la trasmissione di un ceppo virale da donatore a ricevente

60 Terapia immunosppressiva I farmaci citostatici (come azatioprina e ciclofosfamide) svolgono un ruolo maggiore nella riattivazione di CMV I corticosteroidi da soli non promuovono linfezione, ma a dosaggio elevato sinergizzano con i citostatici Questo vale anche per ciclosporina e tacrolimus

61 OKT3 I regimi terapeutici che includono OKT3 aumentano la frequenza e la gravità della malattia da CMV......come pure le manifestazioni da più temibili causate da EBV (PTLD)

62 Trapianto di midollo Limmunosoppressione è particolarmente profonda dopo il trapianto di midollo La complicanza severa più comune è una polmonite interstiziale entro i primi 120 giorni La letalità è elevata (84% nella serie di Myers, 1986) La GVHD è più frequente in presenza di polmonite

63 Trapianto di fegato Lepatite da CMV è un problema importante durante le prime 14 settimane Febbre prolungata, iperbilirubinemia, elevazione degli enzimi, possibile evoluzione nellinsufficienza epatica Lepatite da CMV può essere difficile da differenziare dal rigetto; la distinzione è importante ai fini terapeutici

64 GCV nel trapianto di fegato La profilassi con ganciclovir è apparsa efficace nel prevenire la malattia da CMV La somministrazione di ganciclovir orale nei primi 98 giorni è risultata efficace, seppure meno di quella endovenosa Leffetto tossico più importante è la mielosoppressione (peraltro meno importante che nellAIDS o nel trapiantato di MO)

65 Trapianto di rene La morbilità da CMV è la più bassa osservabile nei trapianti maggiori Linfezione primaria è chiaramente più espressiva di quella secondaria La malattia citomegalica si manifesta più spesso come sindrome da CMV con febbre prolungata oltre le 48 ore, malessere, leucopenia, linfocitosi atipica epatosplemomegalia, mialgie, artralgie

66 CMV e rigetto Pochi studi sono giunti alla conclusione che linfezione da CMV possa favorire il rigetto del trapianto di rene

67 Malattia dorgano Epatocitolisi: frequente, pur essendo inconsueto un quadro epatitico conclamato Polmonite interstiziale: non rara, ma meno aggressiva e più dominabile con la terapia rispetto a quella che consegue a trapianto di MO

68 La terapia preventiva con GCV, guidata dal monitoraggio dellantigenemia, è risultata efficace

69 Esigenze del clinico Per iniziare il trattamento preventivo soglie accettate sono 10 cellule pp65+/2x10 5 pbl dopo trapianto di OS, 1 cellula pp65+ dopo trapianto di MO o dopo trapianto di OS D+R-. La PCR quantitativa sembra soddisfare la maggior parte delle esigenze di sensibilità sul versante basso della viremia, in relazione alle necessità di monitoraggio del trapianto di MO. In questo contesto debbono tuttora essere definiti breakpoints appropriati.

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72 Ganciclovir 9-(1,3-diidrossi-2-propossimetil)-guanina, DHPG. La terapia dinduzione consiste in 10 mg/kg/die suddivisi in due dosi giornaliere, somministrate mediante infusione venosa a velocità costante (unora); la durata del trattamento iniziale é giorni. La terapia di mantenimento richiede 5 mg/kg/die e.v. per sette giorni alla settimana, oppure 6 mg/kg/die e.v. per cinque giorni alla settimana. In caso dinsufficienza renale é opportuno ridurre la posologia.

73 Foscarnet Sale trisodico dellacido fosfonoformico La posologia iniziale (trattamento dinduzione) é 60 mg/kg ogni otto ore nel caso di normale funzione renale; la somministrazione deve essere effettuata per via venosa lenta (almeno unora), a velocità costante (pompa da infusione). Questo regime deve essere mantenuto per 2-3 settimane, in relazione alla risposta clinica. Il dosaggio di mantenimento é mg/kg/die in ununica somministrazione giornaliera e.v. da infondere in almeno due ore. La posologia deve essere aggiustata in relazione alla funzione renale del paziente.

74 Cidofovir (S)-1-(3-idrossi-2-fosfonilmetossipropil)-citosina (HPMPC), nucleoside fosfonato La terapia dattacco consiste in 5 mg/kg una volta alla settimana per due settimane consecutive. Un periodo di due settimane di astensione dal farmaco precede linizio del ciclo di mantenimento, che comprende una dose pari a 5 mg/kg ogni due settimane.


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