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AIF Dott.ssa A. C. Borrelli UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Casi clinici del mercoledì Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri.

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1 AIF Dott.ssa A. C. Borrelli UNIVERSITA DEGLI STUDI DI NAPOLI FEDERICO II Casi clinici del mercoledì Tutor Dott. N. Brunetti-Pierri

2 Anamnesi familiare Unico figlio di genitori sani non consanguinei Non segnalati problemi in entrambi i rami della famiglia Anamnesi perinatale Nato a termine da TC di elezione Apgar: Alla nascita: -peso 3100 g ( 25°-50° pt) -lunghezza 50 cm ( 50°-75° pt) -circonferenza cranica 35 cm ( 50°-75 ° pt) Piede torto congenito bilaterale

3 Stridore laringeo dalle prime settimane Abbondante desquamazione cutanea nei primi mesi di vita Dal 2° mese di vita: - difficoltà di alimentazione - ritardo di crescita staturo-ponderale - ipertono assiale Progressivo peggioramento ipertono (arti ++; tronco +++) evoluzione in opistotono Ecografia transfontanellare: nella norma Sospetto RGE (sindrome di Sandifer?): terapia con Gaviscon e Zantac Anamnesi patologica

4 Esame obiettivo Assenza di note di dismorfiche Lieve ipertrofia gengivale Obiettività toracica negativa Attività cardiaca valida e ritmica Addome teso, meteorico, trattabile, fegato nei limiti, milza palpabile a circa 2 cm dallarcata costale Genitali maschili normoconformati Piede torto congenito bilaterale Età cronologica: 4 mesi e 15 giorni Peso: gr (< 5 ° pt) Lunghezza: 55 cm (< 5 ° pt) Rapporto P/L: ° pt Circonferenza cranica: 38.5 cm(< 5 ° pt)

5 Movimenti spontanei rarissimi. Difficile e rarissimo laggancio visivo. Ipertono muscolare generalizzato (arti inferiori: +++). Manine chiuse a pugno. ROT iperelicitabili bilateralmente. Babinski: negativo. Esame neurologico

6 Lattante di 4 mesi Ipertono degli arti ed opistotono Ritardo di crescita Microcefalia Difficoltà di alimentazione Splenomegalia

7 Principali cause di ipertono infantile Insulti perinatali- neonatali Prematurità Iperbilirubinemia Asfissia neonatale Sepsi Emorragia cerebrale Malattie genetico-metaboliche Cromosomopatia (5p-) Sindrome di Rubinstein-Taybi Difetti del ciclo dellurea Acidemie organiche Intolleranza alle proteine con lisinuria Mitocondriopatie Malattia di Menkes Malattia di Canavan Sfingolipidosi (Gangliosidosi GM1, Malattia di Krabbe, Leucodistrofia metacromatica) Mucopolisaccaridosi (MPS III) Oligosaccardidosi (Alfa-mannosidosi, Alfa-fucosidosi) Infezioni SNC Meningite Encefalite Malformazioni SNC Nelson textbook of Pediatrics 19th edition

8 RX scheletro: nella norma RMN encefalo: nella norma Ecografia addome: Milza in sede, di dimensioni aumentate (DL 86 mm), ecostruttura conservata Ecocardiogramma: Lieve aumento del liquido pericardico, assenza di compromissione emodinamica. PFO di piccole dimensioni EEG: nella norma Esami ematochimici, esame urine, EAB, ammonio, acido lattico, aminocidemia, acidi organi urinari, oligosaccaridi urinari, acilcarnitine plasmatiche: nella norma Cariotipo: maschile normale Consulenza oculistica: nella norma

9 - Esordio precoce (2° mese di vita) - Anamnesi negativa per anossia perinatale - Desquamazione cutanea - Opistotono - Splenomegalia - Ritardo di crescita - RMN encefalo negativa Malattie del metabolismo degli amminoacidi Mitocondriopatie Malattie da accumulo lisosomiale Screening per malattie da piccole molecole: negativo

10 Oligosaccaridosi: Alfa-mannosidosi: RSPM, spasticità, epato- splenomegalia, alterazioni della sostanza bianca allRMN encefalo, opacità corneale, disostosi multipla (più rare), note dismorfiche Alfa-fucosidosi: RSPM, epato-splenomegalia, convulsioni, spasticità, cardiomegalia, note dismorfiche Sfingolipidosi: Gangliosidosi GM1: RSPM, epilessia, spasticità, macchia rosso ciliegia, epato-splenomegalia Gaucher tipo 2: epato-splenomegalia, spasticità, RSPM, convulsioni Malattia di Krabbe: RSPM, spasticità, neuropatia periferica, ipodensità della sostanza bianca Leucodistrofia metacromatica: regressione psicomotoria, ipotonia postura decerebrata Mucopolisaccaridosi: MPS tipo III: RSPM, spasticità, opacità corneali, deformità ossee (disostosi multipla), note dismorfiche (più lievi) Malattia da accumulo lisosomiale: ma quale??

11 Dosaggio attività enzimatica: Beta-glucosidasi: 0.8 nanomoli/mg di proteine/ora (valori di riferimento: ) Chitotriosidasi: 6031 nanomoli 4 MU/ml/ora (valori di riferimento: )

12 Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Le malattie da accumulo lisosomiale (LSDs): circa 50 patologie con accumulo di substrati specifici Frequenza (come gruppo) 1: nati vivi LSDs sono ereditate con modalità autosomica recessiva tranne malattia di Fabry e di Hunter (X-linked) Esordio, gravità dei sintomi, organi ed apparati coinvolti, interessamento SNC: molto variabili Coinvolgimento multi- sistemico: SNC occhio cuore organi ipocondriaci scheletro articolazioni

13 Prospettive per il futuro Terapia genica Screening neonatale Principi di terapia Il trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT) efficace in alcune LSDs In alcuni casi è impiegata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) La Substrate reduction therapy (SRT) (es miglustat) previene laccumulo del metabolita in eccesso Le malattie da accumulo lisosomiale Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Diagnosi Dosaggio dellattività dellenzima/analisi molecolare

14 Più comune malattia da accumulo lisosomiale (prevalenza 1: :60.000) Deficit di glucocerebrosidasi (o beta-glucosidasi) Accumulo lisosomiale dei glucocerebrosidi nei macrofagi (Gaucher cells ) Malattia di Gaucher Continuum di fenotipi clinici da forme letali perinatali a forme paucisintomatiche delladulto (splenomegalia isolata) 3 forme Tipo 1 non neuropatica (94% di tutti i casi) Tipo 2 acuta neuropatica (letale nei primi 2 anni di vita, 1% di tutti i casi) Tipo 3 neuropatica cronica (5% di tutti i casi) Consensus Conference: A reappraisal of Gaucher disease - diagnosis and disease management algorithms.NIH2012

15 Malattia di Gaucher

16 Sidransky E. Gaucher disease: insights from a rare Mendelian disorder. Discov Med2012.

17 Diagnosi differenziale Manifestazioni non riscontrate nel quadro della malattia di Gaucher che devono indurre a sospettare altre patologie: o Lineamenti facciali grossolani o Disostosi multiple allRX scheletro o Linfociti vacuolati allo striscio periferico o Macchia rosso-ciliegia o Anomalie della sostanza bianca (leucodistrofia) allRMN encefalo Le malattie da accumulo lisosomiale: cosa sapere Malattia di Gaucher tipo 2

18 Riduzione β-glucosidasi nei leucociti, fibroblasti, amniociti Elevati livelli di chitotriosidasi Assenza di correlazione tra attività enzimatica residua e gravità del fenotipo Analisi molecolare GBA Diagnosi di malattia di Gaucher

19 Terapia della malattia di Gaucher ERT nella GD tipo 1 Nelle forme neuropatiche: ERT inefficace

20 GBA Analisi molecolare del gene GBA ha evidenziato: » c.721G>A (p.G202R) » c.820G>A (p.E235K) c.721G>A (p.G202R) già riportata in pazienti con la malattia di Gaucher di tipo 2. c.820G>A (p.E235K) non ancora descritta. Non riportata tra i polimorfismi riscontrati in soggetti normali. Indagine genetica

21 I II III c.820G>A (p.E235K)/+ c.721G>A(p.G202R)/ c.820G>A(p.E235K) +/+ Indagine genetica

22 La mutazione c.721G>A (p.G202R) non riscontrata in nessuno dei due genitori puo essere dovuta a: mutazione de novo mutazione de novo mosaicismo germinale mosaicismo germinale paterno Indagine genetica

23 La probabilità di avere un figlio portatore della malattia è del 50% Non si può escludere che la mutazione riscontrata in Vincenzo sia presente allo stato di mosaicismo germinale nel padre In questo caso il rischio di avere un altro figlio affetto è aumentato Genetic Counseling

24 Il mosaicismo germinale per mutazioni causative di malattia di Gaucher è stato recentemente descritto Genetic Counseling Importante considerarne la possibilità nel counseling genetico: Può essere alla base della ricorrenza di una malattia genetica nella prole di genitori non portatori Il mosaicismo germinale

25 Decorso clinico Peggioramento clinico progressivo: -difficoltà di alimentazione alimentazione enterale attraverso SNG -numerosi episodi di apnea -dimissione dopo 10 giorni nuovo ricovero: varicella -arresto cardio-respiratorio trasferito presso la terapia intensiva dellospedale Cotugno decesso

26 Conclusioni La malattia di Gaucher tipo 2 è una rara malattia da accumulo lisosomiale ad esordio neonatale-infantile a prognosi infausta Importante ricercare segni e sintomi associati al coinvolgimento neurologico (splenomegalia, desquamazione cutanea) indizi preziosi per la diagnosi La diagnosi viene posta mediante lanalisi dellattività dellenzima (beta glucosidasi). Ulteriormente caratterizzata mediante lanalisi molecolare del gene GBA Non è disponibile alcuna terapia. Diagnosi importante per il counseling! Il pattern di trasmissione è autosomico recessivo. In alcuni casi la modalità di trasmissione può non essere così lineare. Importante lanalisi dei genitori!


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