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TORINO 18 OTTOBRE 08 FISIOPATOLOGIA DELL'INFEZIONE DA HPV E VACCINO ADIUVATO Dott. Luigi Sudano Direttore ff di Struttura Complessa Igiene e Sanità Pubblica.

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1 TORINO 18 OTTOBRE 08 FISIOPATOLOGIA DELL'INFEZIONE DA HPV E VACCINO ADIUVATO Dott. Luigi Sudano Direttore ff di Struttura Complessa Igiene e Sanità Pubblica Azienda U.S.L. Valle d’Aosta CONTRIBUTO DELLA VALLE D’AOSTA

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3 OGNI STUDIOSO USA IL “METTERE IN DUBBIO” MA IN CERTI CASI MI VIENE IN MENTE UNA FRASE DI SIR FRANCIS BACON, UNO DEI PADRI DEL METODO INDUTTIVO E DELLA LOGICA SCIENTIFICA: “Se l’uomo vuole cominciare con certezze, allora finirà con l’avere dei dubbi; ma se sarà contento di cominciare con dei dubbi, allora finirà per avere delle certezze”

4 Un servizio sanitario nazionale che non è in grado di evolvere ed innovarsi porta in se il gene dell’invecchiamento e dell’insoddisfazione dei suoi operatori, ancorché cittadini. Si avrà che il sistema perde di fiducia e credibilità, elementi d’importanza capitale per l’esistenza dello stesso servizio pubblico. Ma alla base dell’innovazione c’è sempre un cambiamento culturale. Ciascuno di noi fa fatica a voler raggiungere nuovi sistemi; consuetudini, abitudini, modi d’impostare le cose, di organizzare, sono posti in discussione, comprese le scelte programmatiche che stanno alla base del cambiamento della cultura ad ogni novità. L’individualismo, la voglia di essere coinvolti in prima persona, lasciano il posto a ciò che dovrebbe essere più importante, specie nel pubblico: lo sforzo corale.

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6 Prevalenza di HPV-DNA e incidenza di carcinoma cervicale per fascia di età Sellors JW, et al. CMAJ, 2000;163:503. Ries, et al SEER Cancer Stats NCI, Sellors JW, et al. CMAJ, 2002;167: Age (Years) HPV prevalence (%) HPV Cancer Cancer incidence per 100,000

7 La base della prevenzione:il modello di malattia Inizio morfologico Inizio biologico Inizio sintomatico PREVENZIONE Secondaria Il modello di malattia Quello che finora viene fatto ….da altri X

8 Tecnologie differenti per la prevenzione del cervicocarcinoma Tecnologie differenti per la prevenzione del cervicocarcinoma Inizio morfologico Inizio biologico Inizio sintomatico PREVENZIONE Secondaria Il modello di malattia Quello che noi stiamo per realizzare

9 Integrazione dell’HPV e trasformazione oncogena Beutner, Am J Med, 1997 HPV DNA extracromosomico DNA dell’ospite Neoformazione benigna o condiloma Tumore HPV integrato Espressione di HPV E6 e E7 Interazione con le proteine della cellula ospite

10 Infetta i cheratinociti: cellule con morte programmata (apoptosis) (Stanley: 2005). Il Sistema immunitario non riconosce il virus. Evita l’attacco dei linfociti T attivati (Schiller: 2003) Inibisce gli Interferoni tipo I (alpha e beta) con alta tendenza all’integrazione genomica, immortalità cellulare e progressione maligna (genotipi HR – High Risk) Non danneggia subito le cellule dell’ospite (Gonçalves: 2004); no “danger signal” (Stanley:2005) Cosa c’è di strano in questa infezione? Elusione della risposta immunitaria dell’ospite

11 Risposta immune all’HPV --- ASSENZA DI VIREMIA Generalmente l’esposizione naturale ad infezioni virali produce una risposta immunologica di tipo anticorpale e cellulo-mediata, invece qui abbiamo che: –L’HPV non produce viremia, resta localizzato a livello epiteliale e mucosale –I genotipi HPV oncogeni stimolano fattori cellulari che inibiscono la risposta immune locale. È stato detto invece, che I Papilloma Virus stimolano cellule epiteliali che reprimono la risposta immune. NON E’ COSì. È IL VIRUS STESSO CHE ELUDE LA RISPOSTA, PROPRIO PERCHE’ NON VIENE TOTALMENTE A CONTATTO CON IL NOSTRO SISTEMA IMMUNITARIO Pertanto, infezioni pregresse da HPV oncogeni non necessariamente inducono immunità verso infezioni successive: –Il livello di protezione conferito dall’infezione naturale è variabile –Sono possibili le reinfezioni o nuove infezioni (persistenza) C’è bisogno di qualcosa di nuovo!!!!

12 Questo è virus “anomalo”; come si compone l’immunizzazione? Assenza di memoria immunitaria quindi non c’è riconoscimento di pregresse infezioni Dunque, immunità naturale non sufficiente. È necessario avere livelli anticorpali serici molto elevati affinché si realizzi una trasudazione di questi attraverso le secrezioni cervicali nella sede d’infezione (dove è allocato il virus); ovvero servono anticorpi mucosali, nonostante il virus attivi dei meccanismi di elusione anticorpale.

13 CRITERI DI SCELTA DEL VACCINO

14 I vaccini sono nuovi, per cui non vi sono dati globali di certezza. L’unica certezza è che ogni anno si perdono circa 1500 donne. Se aspettassimo il 2020 (studio finlandese), perderemmo donne

15 I due vaccini sono buoni. Proteggono bene fino a 5 anni. Ma poi? Il problema sostanziale è la loro capacità di mantenere elevata la protezione nel tempo. QUESTO NESSUNO ANCORA LO SA!

16 L’attenzione si è catalizzata sull’adiuvante

17 ADIUVANTE attivo su mucose Th2 (umorale)Th1 (citotossica) Soluzioni---+- Alluminio Chitosan Tossine AB (wild tipe)+++ + Tossine AB (mutanti)+++ PLG (microparticelle)+++ Quil A o QS QS21 + MPL MF IL Vettori vivi attenuati Plasmidi (DNA) Oligonucleotidi POLARIZZAZIONE DELLA RISPOSTA VACCINALE IN RAPPORTO ALL’ADIUVANTE

18 SAPPIAMO CHE LE COMPONENTI ADIUVATE BASATE SULL’USO DI IDROSSIDO DI ALLUMINIO INIBISCONO L’IMMUNITA’ CELLULARE MA SAPPIAMO ANCHE CHE: L’identificazione e l’uso di nuove classi di adiuvanti ad effetto misto Th1/Th2 (quali l’ASO4), che già attualmente permettono la riduzione della quantità di antigene da somministrare con notevole induzione di livelli di anticorpi neutralizzanti (a cui si assocerebbe una prolungata protezione nel tempo ed un ampliamento cross-clade della protezione), potrebbe permettere, in un futuro non molto lontano, lo sviluppo di modelli vaccinali terapeutici, capaci di contrastare infezioni croniche in atto e decorso delle patologie ad esse associate. Dr. Franco M. Buonaguro, M.D. Director of Molecular Biology and Viral Oncogenesis Unit Lab. of Viral Oncology & AIDS Reference Center Dpt of Experimental Oncology Istituto Nazionale Tumori "Fond. G. Pascale"

19 Titoli Anticorpali GMT (EU/ml) Tempo (mesi) * * * * * * * * Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24: * vaccinazione  Statisticamente significativo (p <0.05) * * * * * * * * * * * * anti-V5 HPV16 anti-J4 HPV18 Al(OH) 3 AS04 L’adiuvante AS04 induce alti titoli anticorpali che persistono nel tempo VLP16 VLP18

20 TLR4 CD14 MD2 Cell. Dendr./ monociti Meccanismi di immunità innata Meccanismi di immunità adattativa (memoria lungo termine) IFN , TNF  T cell B cell Immunità cellulo-mediata Risposta umorale MPL IL-12 IFN  IFN-  IL-10 MIP1  MIP1  MCP-1 INTERLEUK-8 etc… IL-1  IL-6 TNF  etc… CD40 MHC-II Cytokines Chemokiness and chemoattractants CD80/CD86 Costimulatory molecules Macrophages activation, … Interfaccia tra l’immunità innata e adattativa

21 Efficacia del vaccino (%) Figures based on *Harper et al. Lancet. 2004; 364: ATP ITT 100%96%100%96%100% Up to 5.5 yrs 92% 100% 93%0/ 6 100% ATP ITT ATP Up to 27 months* HPV-16/18 associated 6M Persistent Infection 12M Persistent Infection (post hoc analysis) CytologyCIN1+Incident Infection Studi HPV 001 e 007: Persistenza della protezione fino a 5.5 anni su popolazione naif ed esposta naturalmente Gall S. AACR 2007

22 log (ELU/ml) HPV-001HPV-007 Natural Infection fold higher 100% 98% 100% 99% 99.7% 100% 6% 19% 22% 0% 20% 0% 13% 11% 12% 10% 9% Natural Infection fold higher 99% Vaccine Placebo Durata del follow up in mesi Studi HPV 001 e 007: persistenza della sieropositività e di alti titoli anticorpali fino a 5.5 anni ( Immunogenicità-Elisa- con anticorpi neutralizzanti e non ) HPV-16\18 Gall S. AACR 2007

23 L’analisi della situazione porta alla riflessione già fatta per altri vaccini e l’assenza di dati a suffragio di una scelta impongono la domanda: QUANTO DURA LA PROTEZIONE?

24 ≥11-volte più alti Infezione naturale A 6.4 anni Titoli Anticorpali per HPV-16 elevati e sostenuti Risposta Anticorpale ELISA Sieropositività ≥98% Anti-HPV-16

25 ≥11-volte più alti Infezione naturale a 6.4 anni Titoli Anticorpali anti HPV-18 elevati e sostenuti Anti-HPV-18 Sieropositività ≥98% Risposta Anticorpale ELISA

26 Natural infection A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-16 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Sieropositività ≥98%

27 Natural infection A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-18 Anti-HPV-18 Sieropositività ≥98% Anticorpi Neutralizzanti

28 A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente contro HPV-16 e 18 Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 Anticorpi Neutralizzanti Infezione naturale ≥98% delle donne sieropositive per entrambi HPV-16/18 a 6.4 anni ≥98% delle donne sieropositive per entrambi HPV-16/18 a 6.4 anni

29 Proporzione di donne sieropositive dopo vaccinazione con Gardasil e Cervarix (non è uno studio di confronto! Ma il riporto di dati ufficiali tratti dalla documentazione regolatoria) – Istituto Nazionale di Sanità Pubblica del Canada - Febbraio 08 Vaccino dopo 18 mesidopo mesidopo mesi* HPV 16HPV 18HPV 16HPV 18HPV 16HPV 18 Gardasil ( 1) 100%86%100%76%98,80%65% Cervarix ( 2) 100%99,70%99% 100% *51-53 mesi con Cervarix; 60 mesi per Gardasil; 1) con Luminex test; 2) con Elisa Test

30 Gardasil Seropositivity Rates for Anti-HPV 6, 11, 16, and 18 (N=2818) ultimo dato di immunogenicità presentato all’FDA della Merck HPV type Seropositivity rate at Month 24 (95% CI) Anti-HPV % (94.5, 96.6%) Anti-HPV % (96.8, 98.3%) Anti-HPV % (99.2, 99.9%) Anti-HPV % (71.8, 75.9%) US FDA review of the Gardasil License Application Vaccinated Women years

31 Natural Infection Gall S, et al. AACR April Schwarz T, et al. ASCO. June Adattato da S. E. Olsson et al., Vaccine 25, 4931 (2007) Time (months) ,000 10, ,000 Vaccino Merck HPV 16 HPV 18 Vaccine Natural Infection Vaccino GSK [25–32][33–38] [39–44] [45–50] [51–56][57–62][63–64] [25–32][33–38] [39–44] [45–50] [51–56][57–62][63–64] HPV 16 HPV Placebo Natural Infection Natural Infection Placebo Vaccine Natural Infection Genotipi HPV oncogeni: risposta immune quantitativa differente per 16/18? 32% di riduzione della sieropositività da 24 a 60 mesi

32 TORNIAMO ALLA PROTEZIONE NEL TEMPO

33 Harper 08-05

34 RAPPORTO TRA LE GMT: RAPPORTO QUANTITATIVO Ovvero, quante volte sono superiori rispetto all’immunità naturale I dati recenti confermano la persistenza di questi valori a 77 mesi

35 Natural infection A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-16 Anticorpi Neutralizzanti Anti-HPV-16 Sieropositività ≥98%

36 Natural infection A 6.4 anni Risposta Immune elevata e persistente verso HPV-18 Anti-HPV-18 Sieropositività ≥98% Anticorpi Neutralizzanti

37 Confermata protezione del 100%, anno dopo anno, verso lesioni CIN 1+ da HPV 16 e 18

38 Confermata protezione del 100%, anno dopo anno, verso lesioni CIN 2+ da HPV 16 e 18

39 PROTEZIONE CROCIATA

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42 HPV Type VaccinePlacebo Efficacia del Vaccino (%) (95% CI) Tasso di eventi (tasso per 100) (95% IC) Tasso di eventi (tasso per 100) (95% IC) NnRateNn HPV-45 (18) ( ) ( )88 (61-98) HPV-31 (16) ( ) ( )54 (15-76) * Data on file Infezioni incidenti con genotipi oncogeni più comuni dopo il 16 e il 18 ovvero ceppi filogeneticamente legati ai due Studi HPV 001 e 007 fino a 5.5 anni: prima evidenza di protezione crociata verso i tipi 45 e 31 Lo studio non aveva potenza numerica per valutare la protezione crociata verso tutti i singoli genotipi Osservazione aggiuntiva

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44 CIN2/3 2 HPV% EfficaciaCI 95% / Dati di Cross-protezione verso il terzo e quarto genotipo oncogeno di HPV, precedentemente pubblicati Infezioni Persistenti a 6mesi, follow-up a 15 mesi 1 HPV% EfficaciaCI 97.9% /31NA 2. RCP Gardasil ® Canada, March Paavonen et al, Lancet 2007

45 a 6.4 anni protezione crociata mantenuta verso le infezioni incidenti dai tipi HPV- 45 e 31 Tipi HPV Cervarix ® Controlli Efficacia Vaccinale nn%95 % CI HPV HPV ATP analisi HPV-16, 18, 45 e 31: Responsabili di  80% dei carcinomi squamosi di >80% degli adenocarcinomi n = numero di soggetti riportanti almeno un evento in ogni gruppo Analisi combinata dello studio iniziale di efficacia e dello studio di follow-up esteso ABSTRACTS / Harper D, Gynecologic Oncology 109 (2008) 158–159

46 % Coorte ATP, Seronegative all’arruolamento, mese 7 GMT (EU/ml) HPV-16HPV years years years years GMT diminuiscono con l’età, i titoli sono molto più elevati dei GMT indotti dall’infezione naturale ASCO, Dec 2006 GMT indotti dall’ infezione naturale Titoli anticorpali e tassi di sieroconversione 1 mese dopo la terza dose in donne oltre i 25 anni di età Immunogenicità

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49 Harper D et al. Lancet 2004; 364: 1757–65. Tollerabilità e sicurezza studio HPV-001 Sintomi Totale/per Soggetto VaccinoPlacebo n = 552n = 550 n%n% Eventi avversi severi (legati al vaccino) Eventi avversi severi (totali) Sintomi generali (entro 30 giorni dalla dose) Sintomi locali (entro 30 giorni dalla dose)

50 L’opportunità offerta da questo vaccino, non può escludere le donne “out of target”. Per dare una veste di correttezza e di rispetto verso i Colleghi Ginecologi, viene richiesta la presentazione del più recente Pap-test (dovrebbe aumentare la compliance allo screening); tuttavia, gli Operatori non escludono nessuna donna dalla vaccinazione. Si procede con il co-payment.

51 Le Strategie

52 I modelli Markoviani I modelli markoviani permettono di simulare la storia naturale dell’infezione da HPV e la carcinogenesi cervicale incorporando la distribuzione specifica per genotipo e per età. La definizione di un modello markoviano si basa sull’individuazione di ogni possible stato della storia naturale in modo tale che: - gli stati sono mutuamente esclusivi e congiuntamente esaustivi -ogni donna al tempo t è caratterizzata soltanto dallo stato -tutte le donne che occupano un determinato stato al tempo t sono indistinguibili. - La transizione da uno stato ad un altro avviene ad intervalli fissi (6 mesi, 1 anno) ed è governata dalla matrice delle probabilità di transizione.

53 Valutazione d’impatto e analisi costi-efficacia Dopo aver definito il modello e le probabilità di transizione occorre valutare l’impatto delle possibili strategie (screening/ vaccinazione) sulla storia naturale. Ovvero 1. definire nel dettaglio ogni possible strategia 2. determinare come la strategia considerata modifica la storia naturale di ogni donna Nell’analisi costi-efficacia si associa ad ogni evento il suo costo e 3. per ogni strategia si calcola il costo complessivo e si quantifica l’utilità (Quality adjusted life years-QALY) 4. confrontare le possibili strategie domandandosi non come minimizzare i costi ma cosa si ottiene in termini di salute pubblica per ogni euro speso.

54 Dimenticatevi queste slide!!

55 Credo siamo tutti convinti che per le nostre donne, questa sia una grande opportunità. Trovo perfettamente inutile parlare di modelli, costi, rapporti di beneficio, ecc..

56 La nostra strategia è a due coorti: 12enni e 16enni. Tutte verranno chiamate dalla S.S. “Attività Vaccinali” mediante una lettera d’invito sono state convocate nei Poli Vaccinali del territorio e vaccinate dai Medici di S.P./AA.SS.

57 Dodicenni e sedicenni Vaccinazione Screening oncologico a 25 anni Follow-up dei positivi Algoritmo attuale

58 Donne fuori target HPV-Test Neg. Vaccino Positivo DNA-Test Screening Oncologico

59 …..AFFINCHE’ QUESTO CONTINUI AD ESSERE UN IMPORTANTE ESAME DI PREVENZIONE SECONDARIA


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