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Istituto “Seragnoli”-Bologna LE GAMMAPATIE MONOCLONALI.

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Presentazione sul tema: "Istituto “Seragnoli”-Bologna LE GAMMAPATIE MONOCLONALI."— Transcript della presentazione:

1 Istituto “Seragnoli”-Bologna LE GAMMAPATIE MONOCLONALI

2 Istituto “Seragnoli”-Bologna Le gammapatie monoclonali sono malattie caratterizzate dalla proliferazione e accumulo nel midollo osseo di un clone di linfociti B che formano plasmacellule sintetizzanti immunoglobuline (Ig) identiche per caratteristiche isotipiche (stessa classe di Ig) e idiotipiche (stesso sito di legame con l’antigene nella regione variabile), complete o incomplete, rilevabili nel siero e/o nelle urine. Tali Ig prendono il nome di Componente Monoclonale (CM) o proteina M DEFINIZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI

3 Istituto “Seragnoli”-Bologna CLASSIFICAZIONE DELLE GAMMAPATIE MONOCLONALI GAMMAPATIE MONOCLONALI NEOPLASTICHE GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS) Mieloma multiplo Plasmacitoma localizzato Leucemia plasmacellulare Macroglobulinemia di Waldenstrom Amiloidosi AL Malattia delle catene pesanti Associate a linfomi e sindromi linfoproliferative

4 Istituto “Seragnoli”-Bologna IL MIELOMA MULTIPLO 1% di tutte le neoplasie e 10% delle neoplasie ematologiche L’ incidenza aumenta con l’età e raggiunge un picco durante la settima decade di vita Predominanza sesso M Può essere associato ad esposizione a tossici: –radiazioni ionizzanti –pesticidi –benzene –altri fattori chimici

5 Istituto "Seràgnoli" MICROAMBIENTE MIDOLLARE Linfocita pre-B LINFONODO Linfocita B vergine Linfoblasto IgM G, A, E,D Plasmacellula Centro germinale G, A, E,D Ipermutazione somatica Plasmoblasto Plasmacellula EVENTO NEOPLASTICO EVENTO PATOGENETICO Istituto “Seragnoli”-Bologna

6 Nel 30% dei casi circa la diagnosi di MM è occasionale, sulla base di esami di laboratorio Nel restante 70% dei casi è presente una clinica I quadri clinici più frequenti sono: –Patologia scheletrica: osteoporosi e osteolisi, dolori ossei, fratture patologiche –Insufficienza renale: da aumentata escrezione di catene leggere libere urinarie (proteinuria di Bence Jones) –Morbilità infettiva: secondaria a immunodeficienza QUADRI CLINICI DEL MM

7 Istituto “Seragnoli”-Bologna Presente in circa 70% pazienti alla diagnosi, nella quasi totalità in fasi più avanzate Può interessare tutte le ossa, per lo più colonna vertebrale e ossa piatte, sedi di emopoiesi Lesioni osteolitiche, osteoporosi e quadri misti Condiziona fortemente la qualità di vita dei pazienti (dolore, rischio di complicanze quali fratture patologiche, crolli vertebrali, compressione midollare) Possibilità di sviluppo extra- osseo PATOLOGIA SCHELETRICA

8 Le lesioni osteolitiche del MM sono causate da Aumentato riassorbimento osseo per aumentata attività osteoclastica Ridotta neoformazione ossea per ridotta attività osteoblastica Patogenesi della malattia ossea nel MM ACCOPPIATO DISACCOPPIATO Rimodellamento osseo DISTRUZIONE OSSEA Istituto “Seragnoli”-Bologna

9 INSUFFICIENZA RENALE Nel 10-15% dei casi è presente all’ esordio, in altri casi compare successivamente Patogenesi multifattoriale: –Proteinuria di Bence Jones –Ipercalcemia –Sostanze nefrotossiche: FANS, antibiotici, mezzi di contrasto iodati –Infezioni/disidratazione Diversi quadri isto-patologici

10 Istituto “Seragnoli”-Bologna SINDROME DA IPERCALCEMICA E’ rilevata in circa il 10% dei pazienti con MM, all’esordio, e compare con maggior frequenza in fasi più avanzate Riconducibile patogeneticamente all’aumentato riassorbimento osseo, con rilascio di calcio nel sangue Manifestazioni cliniche: poliuria, polidipsia, anoressia, nausea, vomito, astenia. Se il quadro persiste: disidratazione, confusione, delirio fino al coma (encefalopatia ipercalcemica)

11 Istituto “Seragnoli”-Bologna Quadri istopatologici e funzionali RENE DA MIELOMA MALATTIA DA DEPOSITO DI CATENE LEGGERE AMILOIDOSI AL SEDE DEL DANNO Tubulo prossimale Tubulo distale Tubulo Glomerulo MECCANISMO Danno e atrofia Precipitazione di catene leggere (CL) Deposizione di catene leggere Deposizione di amiloide QUADRO ISTOLOGICO Cilindri ostruttivi tubulari distali (CL e prot. Tamm Horsfall) Atrofia dei tubuli prossimali CL a livello del mesangio e della membrana basale dei glomeruli e dei tubuli Glomerulosclerosi nodulare Fibrille di amiloide a livello mesangiale e vascolare DANNO FUNZIONALE Tubulopatia Albuminuria Sindrome nefrosica INSUFFICIENZA RENALE

12 Istituto “Seragnoli”-Bologna MORBILITA’ INFETTIVA Deficit di immunità umorale Deficit dei meccanismi aspecifici (Complemento) Alterata funzione granulocitaria e monocitaria Aumentata frequenza di episodi infettivi (per lo più batterici) Le infezioni sono la principale causa di morte nel paziente con MM

13 Istituto “Seragnoli”-Bologna Manifestazioni neurologiche Polineuropatia periferica, prevalentemente sensitiva, a decorso progressivo Associata per lo più a IgA o IgM 50% casi presenta attività anticorpale anti MAG Può essere associata a MGUS Può essere peggiorata dai farmaci impiegati

14 Istituto “Seragnoli”-Bologna Insufficienza midollare: anemia “secondaria”, da cause multiple Invasione midollare Deficit di eritropoietina –IRC –Inadeguata produzione Mielosoppressione post terapia Produzione di citochine infiammatorie

15 Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI DI LABORATORIO (I) Protidemia totale + elettroforesi (iper o ipogammaglobulinemia) Dosaggio Ig Proteinuria delle 24 ore con dosaggio quantitativo della escrezione delle catene leggere libere monoclonali Caratterizzazione della CM (Immunofissazione sierica e urinaria) Dosaggio delle catene leggere libere nel siero

16 Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI DI LABORATORIO (II) Aspirato midollare Biopsia ossea Analisi delle alterazioni cariotipico- molecolari delle plasmacellule

17 Istituto “Seragnoli”-Bologna Aspirato midollare di MM

18 Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI DI LABORATORIO (III) Esame emocromocitometrico Funzionalità renale (creatinina, VFG) Calcemia Albumina, PCR,  2 microglobulinemia

19 Istituto “Seragnoli”-Bologna APPROCCIO AL PAZIENTE CON SOSPETTO MIELOMA INDAGINI STRUMENTALI: METODICHE DI IMAGING Rx scheletro in toto (cranio, omeri, emicostati, rachide, bacino, femori) RMN TAC, 18F-FDG-PET/TC Fondamentali per una corretta stadiazione

20 Pattern osteolitico Alterato nel 60-70% dei pazienti circa Osteolisi circoscritte senza sclerosi periostale, osteopenia, quadri misti Evidenza delle lesioni solo quando la massa ossea è ridotta di almeno il 50% Possibile sottostima delle lesioni per incapacità di identificare lesioni piccole e basso potere risolutivo nella colonna vertebrale Pattern osteoporotico RX SCHELETRO Istituto “Seràgnoli” - Bologna

21 RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE Pattern focale Pattern diffuso Pattern normale Possibilità di valutazione qualitativa del midollo osseo: lesioni tipicamente ipointense in T1, iperintense in T2, fortemente captanti il mdc (gadolinio) Patterns di alterazione: focale, variegato, diffuso Alto potere risolutivo nella colonna vertebrale, dove distingue malattia/osteoporosi e identifica le eventuali complicanze neurologiche Valutazione di masse extraossee Campo di vista limitato

22 Istituto “Seragnoli”-Bologna PRINCIPALI FATTORI PROGNOSTICI DEL MM Albumina  2 microglobulina Alterazioni genetico-molecolari

23 Istituto “Seragnoli”-Bologna FATTORI PROGNOSTICI ALTERAZIONI CITOGENETICHE Monosomia-delezione del cromosoma 13 Traslocazioni coinvolgenti il gene per la catena pesante delle Ig al locus 14q32 (in particolare t(4;14) e (6;14)) Delezione del cromosoma 17 (anti-oncogene P53) Amplificazioni del gene CKS1B sul cromosoma 1

24 Istituto “Seragnoli”-Bologna STADIAZIONE DEL MM “Vecchio” sistema classificativo secondo Durie- Salmon (1975) in tre stadi clinici, corrispondenti a una massa tumorale progressivamente più espansa, e due varietà (A e B) a seconda che la funzionalità renale sia normale o alterata I parametri su cui si basa la stadiazione di Durie- Salmon sono costituiti da: –Emoglobina –Calcemia –Concentrazione di componente monoclonale –Numero di lesioni ossee I nuovi sistemi classificativi prendono in considerazione l’albumina e la  2 microglobulina Le alterazioni genetico-molecolari non sono ancora entrate a formare una precisa stadiazione anche se costituiscono un importante elemento prognostico

25 Istituto “Seragnoli”-Bologna STRATEGIE TERAPEUTICHE Quando iniziare la terapia? La terapia va iniziata in presenza di MM sintomatico, cioè in presenza di danno d’organo

26 DANNO D’ORGANO –Calcemia > 10.5 mg/L –Insufficienza renale (creat. > 2 mg/dl) –Anemia (Hb <10 g/dL o 2 g< normale) –Lesioni ossee (osteolitiche o osteoporosi) CRITERI DIAGNOSTICI DEL MIELOMA SINTOMATICO Istituto “Seragnoli”-Bologna

27 La terapia è modellata in base all’età Pazienti anziani (> 65 anni): chemioterapia a dosi convenzionali con l’aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare Pazienti giovani< 65 anni: chemioterapia ad alte dosi con trapianto di progenitori emopoietici (autologhi o allogenici) ed eventuale aggiunta dei nuovi farmaci diretti contro il microambiente midollare STRATEGIE TERAPEUTICHE

28 Istituto “Seragnoli”-Bologna LA GAMMAPATIA MONOCLONALE DI SIGNIFICATO NON DETERMINATO (MGUS) Diagnosi occasionale in corso di accertamenti laboratoristici La clinica è per definizione assente (nessun sintomo o danno d’organo) L’incidenza aumenta con l’età Non necessita di terapia

29 ANNI INCIDENZA DELLA MGUS SECONDO L’ETA’ 1 3 4,5 14 Istituto “Seragnoli”-Bologna

30 CRITERI DIAGNOSTICI DELLA MGUS Concentrazione della componente monoclonale  30 g/L Infiltrazione plasmacellulare midollare  10% Normale concentrazione delle restanti classi immunoglobuliniche Può essere presente proteinuria di Bence- Jones < 1 g/24 ore

31 Kyle RA, NEJM 2002 PROBABILITA’ DI PROGRESSIONE TRA 1384 PAZIENTI CON MGUS Istituto “Seragnoli”-Bologna

32 MACROGLOBULINEMIA DI WALDENSTROM Il clone linfo-plasmacellulare secerne Ig di classe IgM Nel midollo osseo è presente infiltrazione di linfociti maturi, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule Patologia dell’adulto-anziano (età mediana: 63 anni) La diagnosi può essere casuale per occasionale riscontro di incremento delle IgM I quadri clinici sono caratterizzati da: –Sindrome da iperviscosità –Anemia o citopenie: per infiltrazione midollare –Linfoadenomegalie-epatosplenomegalia –Polineuropatia periferica: per attività anticorpale anti-mielina della componente M

33 Istituto “Seragnoli”-Bologna Sindrome da iperviscosità Insorge in genere quando IgM> 30 g/L Disturbi visivi (riduzione del visus, emorragie retiniche Disturbi neurologici (cefalea, ronzii auricolari, turbe della concentrazione e della memoria, sonnolenza fino al coma) Diatesi emorragica per piastrinopenia e deficit dei fattori della coagulazione Trattamento di elezione: plasmaferesi


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