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Da Memorie di Adriano M.Yourcenar Avrò in sorte di essere il più curato dei malati. Ma nessuno può superare i limiti prescritti dalla natura; le gambe.

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1 da Memorie di Adriano M.Yourcenar Avrò in sorte di essere il più curato dei malati. Ma nessuno può superare i limiti prescritti dalla natura; le gambe gonfie non mi sostengono più nelle lunghe cerimonie di Roma; mi sento soffocare; ed ho sessantanni SARTANI E SCOMPENSO CARDIACO 20 SETTEMBRE 2008 HOTEL MICHELANGELO MILANO Dr Franco Fea

2 Disfunzione ventricolare sinistra IC conclamata Fattori di rischio SARTANI E FATTORI DI RISCHIO Ipertensione arteriosa Diabete mellito Nefropatia Rischio CV elevato

3 EVENTI CV IN TRIAL DI OUTCOME: TRATTAMENTO CON ARB VS REGIMI TERAPEUTICI DI CONFRONTO Rischio relativo (IC 95%) A favore degli ARB A favore dei controlli 0.6 Stroke Malattia coronarica Scompenso cardiaco Eventi CV maggiori Morte CV Mortalità totale BPLTTC Lancet 2003 Incidenza SC ridotta dagli ARB vs gruppo di controllo, ma … disponibili per gli ARB solo 4 trial, nellIA e DM tipo 2, (IDNT, LIFE, RENAAL, SCOPE)… PA media nel gruppo ARB di 2/1 mmHg < controlli

4 RELAZIONE LINEARE ALBUMINURIA-MORBILITA/MORTALITA CV: livelli crescenti di albuminuria,a partire dalla microalbuminuria, sono predittivi di rischio aumentato per eventi CV, mortalità o ricovero per SC nella pop. generale, sia in presenza che in assenza di DM (studio HOPE) Gerstein HC et al. JAMA. 2001;286: IMA, ACV o morte CV Mortalità Ricovero per SC Microalbuminuria clínica Quoziente A/Cr 2 µg/mmol RR Q1Q2Q3 Q4 Popolazione generale RR Q1Q2Q3Q4 Non diabetici RR Q1Q2 Q3 Q4 Diabetici MA IL RENE COME SENSORE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE

5 ALBUMINURIA=FATTORE DI RISCHIO CV MODIFICABLE: riduzione dellalbu- minuria durante terapia con ACE-I/ARB associata a riduzione degli eventi CV IL RENE COME SENSORE DI RISCHIO CARDIOVASCOLARE Pz ipertesi con IVS (studio LIFE) Popolazione generale (studio PREVEND IT) DM Tipo 2 (studio RENAAL)

6 RISCHIO DI SVILUPPARE DM TIPO 2 CON ACE-I O ARB IN CONFRONTO AD ALTRI TRATTAMENTI ANTIPERTENSIVI – METANALISI. Abuissa H et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:821-6 Reducció nous casos diabetes ACE-I e ARB riduzione 25% (IC 95%; 0,69-0,82) ACE-I riduzione 27% (IC 95%; 0,63-0,84) ARB riduzione 23% (IC 95%; 0,71-0,83) ACE-I ARB RIDUZIONE DI NUOVI CASI DI DIABETE Conclusioni -Nella metanalisi di Abuissa tanto gli ACE-I quanto gli ARB riducono la comparsa di nuovi casi di diabete

7 ADIPOCITA ED INTERAZIONI VASCOLARI W. Hseuh; 2005 IL-6 PAI-1 TNF- Adiponectina Leptina Insulino sensibilità Insulino resistenza Infiammazione vascolare Disfunzione Endoteliale Angiotensinogeno FFA Visfatina

8 Furuhashi M et al. Hypertension. 2003;42:76-81 Insulinosensibilità, BMI, e C-HDL determinanti indipendenti delle concentrazioni di adiponectina ACEI ed ARB incremen- tano insulinosensibilità e adiponectina (P < 0.05) Variazioni nellinsulino- sensitibilità correlate con le variazioni della adiponectina (r = 0.59, P < 0.05) *P < 0.05 N = 16 con ipertensione essenziale ed insulinoresistenza IL BLOCCO DEL SRA INCREMENTA L ADIPONECTINA Adiponectina (µg/mL) primadopo primadopo Temocapril 4 mg (n = 9) Candesartan 8 mg (n = 7) * *

9 ASSORBIMENTO DI GLUCOSIO MUSCOLO PANCREAS TESSUTO ADIPOSO FEGATO INTESTINO IPERGLICEMIA RIDOTTO UPTAKE PERIFERICO DI GLUCOSIO AUMENTATA PRODUZIONE DI GLUCOSIO RIDOTTA SECREZIONE DI INSULINA POTENZIALI MECCANISMI ANTI-DIABETICI DELLACE-INIBIZIONE flusso ematico a livello delle isole pancreatiche insulino-resistenza a livello dei muscoli scheletrici Attività PPAR-γ aldosterone e perdita di K,il che preserverebbe la responsività delle β- cellule Henriksen EJ et al. J Cell Physiol. 2003;196: disponibilità di glucosio insulino-mediata

10 IRBESARTAN AND LIPOIC ACID IMPROVE ENDOTHELIAL FUNCTION AND REDUCE MARKERS OF INFLAMMATION IN THE METABOLIC SYNDROME. RESULTS OF THE IRBESARTAN AND LIPOIC ACID IN ENDOTHELIAL DYSFUNCTION (ISLAND) STUDY. Sola S et al. Circulation 2005;111: La somministrazione di irbesartan e/o acido lipoico a pz con Sindrome Metabolica migliora la funzione endoteliale (vasodilatazione NO-di- pendente a livello dellavambraccio), riduce i markers proinfiammatori (IL-6, PAI-1, 8-isoprostano), fattori che sono implicati nella patogenesi dellATS

11 BLOCKADE OF THE ANGIOTENSIN II TYPE 1 RECEPTOR STABILIZES ATS PLAQUES IN HUMANS BY INHIBITING PROSTAGLANDIN E2–DEPENDENT MATRIX METALLOPROTEINASE ACTIVITY. Cipollone F et al. Circulation 2004;109: Il trattamento nei 4 mesi prece- denti lendoarteriectomia di 70 pz affetti da stenosi carotidea con irbesartan (300 mg/d), ma non con clortalidone (50 mg/d), risultava - in perfetta identità di PA raggiun- te – in una netta riduzione della espressione di ciclossigenasi COX- 2, metalloproteinasi MMP-2, MMP- 9, e PGE2sintetasi allinterno dello ateroma. Ciò dimostra che il blocco del recettore AT1 è in grado di interferire non solo sui meccanismi aterogenetici, ma anche di ridurre lespressione di alcune componenti – quali le metallo-proteinasi – di- rettamente in relazione ai fenome- ni di destabilizzazione della placca.

12 Risultati Ramipril e telmisartan egualmente efficaci nel ridurre loutcome primario – RR = 1.01 [ IC 9 5% 0.94 – 1.09] Ramipril vs terapia di associazione ugualmente efficaci nel ridurre lout- come primario – RR = 0.99 [IC 95% 0.92 – 1.07] Conclusioni In pz senza SC ma con comorbilità CV pre-esistenti luso di un ACE-I in asso- ciazione con un ARB non riduce l outco- me primario rispetto alla terapia coi singoli farmaci Disegno del trial: ONTARGET trial randomizzato, in doppio-cieco (n=25,620) che paragona il trattamento dei singoli farmaci vs terapia di associazione. Pz > 55 anni (media 66.4 anni) senza evidenza di disfunzione ventricolare o SC, ma con una storia di CAD, DM, IA, AOCP e stroke o TIA. Dopo la randomizzazione in 3 gruppi, ai participanti veniva dato ramipril 10 mg/die, telmisartan 80 mg/die od una combinazione dei 2. Endpoint primario: morte CV, IM, stroke od ospedalizzazione per SC. Durata media del follow up di 56 mesi. RamiprilTelmisartan % morte CV, IM, SC o Stroke Yusuf et al., Presented at ACC, Ramipril + Telmisartan ONTARGET

13 IC conclamata Disfunzione ventricolare sinistra SARTANI E DISFUNZIONE VENTRICOLARE SINISTRA Ipertrofia ventricolare sinistra Rimodellamento post-IM Fibrillazione atriale

14 INFLUENZA DELLIVS SULLINCIDENZA DI SC Gardin et al Am J Cardiol 2001 Cardiovascular Health Study: un studio prospettico, longitudinale, di popolazione in 2506 soggetti con 6-7 anni di follow-up Massa VS (g) quartili Curve di Kaplan-Meier della sopravvivenza libera dallincidenza di SC a seconda dei quartili di massa VS specifici per il sesso Tempo allincidenza di SC (giorni) % sopravvivenza libera dallincidenza di SC , 2 Incidenza di sopravvivenza senza SC nettamente < nei 2 quartili di MVS più elevata

15 REGRESSIONE IVS: EVENTI CV NEGLI IPERTESI Verdecchia et al Am J Hypertens 2003 Muiesan et al 1995 Verdecchia et al 1998 Cipriano et al 2001 Koren et al 2002 TOTALE 0.24 ( ) 0.41 ( ) 0.73 ( ) 0.17 ( ) 0.41 ( ) A favore della regressione IVS A favore della IVS nuova/persistente 4/32 3/52 5/52 1/16 13/ /41 13/100 17/134 12/42 57/317 Regressione IVS IVS nuova/ persistente Eventi CV in ipertesi con regressione dellIVS versus quelli con IVS persistente o nuova Odds ratio Regressione I VS associata a RR del 59% di eventi CV successivi (OR 0.41; IC 95% ; p<0.007)

16 REGRESSIONE DELL IPERTROFIA VS CON LA TERAPIA ABTIPERTENSIVA NELLE VARIE CLASSI DI FARMACI Klingbeil et al Am J Med 2003 Variazione media % nella MVS dal basale (con IC del 95%) aggiustata per le variazioni nella PAD e durata del trattamento Riduzione della MVS (%) DiureticiBeta- bloccanti Calcio antagonisti * ACE inibitori ** ARB * * p<0.05; ** p<0.001 vs beta-bloccanti ARB, ACE-I e Ca-A più efficaci dei BB nel ridurre la MVS

17 REMODELING VS POST-IM: STORIA NATURALE ED EFFETTI DELLA TERAPIA Insufficienza Cardiaca Progressiva VTDVS Non trattamento SAVE (captopril) IM VTDVS = volume telediastolico ventricolare sinistro CAPRICORN (carvedilolo) Quale il ruolo degli ARB ??

18 STUDIO VALIANT 4909 pz. trattati con Valsartan 4885 pz. trattati con Vals. + Capt pz. trattati con Captopril Età media 64,8 Maschi % 68,9 FEVS media% 35,3 Classe Killip (%) I 28.0 II48.3 III17.3 IV 6.4 Pfeffer MA. N Eng J Med 2003;349; IMA (0,5-10° giornata)-segni clinici/Rx di SC e/o DVS Captopril 50 mg tid Valsartan 160 mg bid Captopril 50 mg tid + Valsartan 160 mg bid Controllo:attivo doppio-cieco Valutazione eventi Endpoint primario: mortalità per tutte le cause Endpoint secondario: morte CV, IM o SC Criteri di esclusione maggiori : -Creatininemia>221 micromol/L -PAS < 100 mmHg -Precedente intolleranza per ARB o ACE-I

19 Captopril Events probability MORTALITA GLOBALE NEI 3 BRACCI Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349 Valsartan Mesi Valsartan vs. Captopril: HR = 1.00; P = Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.98; P = Captopril Valsartan + Cap Valsartan Valsartan + Captopril Mortalità globale :NESSUN BENEFICIO dalla terapia di associazione !!!

20 Captopril MORTALITA CV, IMA O SC NEI 3 BRACCI Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349 Mesi Valsartan vs. Captopril: HR = 0.96; P = Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.97; P = Probabilità di eventi Valsartan Valsartan + Captopril Mortalità e morbilità CV:NESSUN BENEFICIO dalla terapia di associazione!!

21 SARTANI & FIBRILLAZIONE ATRIALE Maisel WH, Am J Cardiol Mar 20;91(6A):2-8D

22 Lo SC come causa di FA : Aumento dimensioni e pressione atriale Stretch miocardiociti atriali automatismo, > propensione fenomeni di rientro Aumento tempo di conduzione atriale Fibrosi miocardio atriale Attivazione del sistema renina- angiotensina e del sistema simpatico Rimodellamento dei canali ionici atriali? La FA come causa di SC : Assenza del contributo atriale allo riempimento ventricolare (< VTDVS) Riduzione della portata cardiaca (< 20/30%) Ritmo ventricolare irregolare (peggioramento della meccanica di contrazione, < contrattilità) Alterazioni funzionali e strutturali a carico dei miociti ventricolari (apoptosi) Tachicardiomiopatia FISIOPATOLOGIA Costantini M et al.G Ital Cardiol 2006;7:40-49

23 5806 pz arruolati nel Cardiovascular Health Study Follow-up di 6.9 ± 1.6 (mediana 7.8 ) anni Circulation 2003;108: Sopravvivenza libera da FA (%) Prot. C Reattiva sotto la mediana (1.92 mg/l) Prot. C Reattiva sopra la mediana (1.92 mg/l) Anni p < I livelli basali di Prot.C reattiva predicono il rischio aumentato di sviluppare FA Anni P < 0.001

24 Studi Trattamento n/N Controlli n/NOR (65% Cl)Peso % 1 10 Trattamento migliore RR (95% Cl Random) Van Den Berg SOLVD Val-Heft Charm Sub Totale (IC 95%) 2/7 10/ / / / /11 45/ / / / ,45 (0,13-1,57) 0,22 (0,12-0,43) 0,67 (0,53-0,84) 0,82 (0,68-1,00) 0,56 (0,37-0,85) Scompenso Cardiaco 1,7 4,8 11,8 12,5 30,9 Test Chi-quadro per leterogeneità = 15,01; df = 3; p = 0,0018. Test per leffetto globale z = -2,72; p = 0,007 CAPP LIFE STOPH2 Sub Totale (IC 95%) 117/ / / / / / / / ,87 (0,68-1,11) 0,71 (0,59-0,85) 1,12 (0,95-1,32) 0,88 (0,66-1,19) Ipertensione 11,4 12,6 13,0 37,1 Test Chi-quadro per leterogeneità = 13,34; df = 2; p = 0,0013. Test per leffetto globale z = 0,82; p = 0,4 Madrid Lieng Sub Totale (IC 95%) 9/79 18/70 27/149 22/75 32/75 54/150 0,39 (0,19-0,79) 0,60 (0,37-0,97) 0,52 (0,35-0,79) Fibrillazione atriale 4,3 7,0 11,4 Test Chi-quadro per leterogeneità = 1,03; df = 1; p = 0,31. Test per leffetto globale z = 3,13; p = 0,002 TRACE GISSI Sub Totale (IC 95%) 22/ / / / / / ,52 (0,31-0,87) 0,92 (0,83-1,02) 0,73 (0,43-1,26) Post-infarto 6,6 14,0 20,7 Test Chi-quadro per leterogeneità = 4,64; df = 1; p = 0,031. Test per leffetto globale z = 1,12; p = 0, / / ,72 (0,60-0,85) T otale (IC 95%) 1000,0 Test Chi-quadro per leterogeneità = 48,50; df = 10; p = 0, Test per leffetto globale z = -3,74; p = 0,0002 Controlli migliori -25 Rischio relativo di Fibrillazione Atriale ed inibizione RAS Healey et al. JACC 2005 ACE-I e ARB riducono RR di FA del 28%(IC 95% 15-40%, p=0.0002) Benefici analoghi con -ACE-I (RRR=28%, IC 95% 7-44%, p=0.01) -ARB (RRR=29%, IC 95% 16-40%, p=0.0002)

25 Amiodarone + Irbesartan Amiodarone Pz (%) Liberi da recidiva di FA Pz (%) Liberi da recidiva di FA Follow-up (giorni) p = Log Rank = Madrid AH, Moro C et al. Circulation 2002;106:331–6. MANTENIMENTO DEL RITMO SINUSALE DOPO CVE IN PZ CON FA PERSISTENTE Di LUNGA DURATA 154 pz con FA persistente cardiovertiti & poi randomizzati a ter. con amiodarone vs amiodarone + irbesartan < incidenza di recidive di FA nel gruppo amiodarone + irbesartan vs amiodarone in monoterapia

26 POSSIBILI MECCANISMI CON CUI IL BLOCCO DEL SRA PUO PREVENIRE LA FA DI NUOVA INSORGENZA O RECIDIVANTE Angiotensinogeno Fibrosi cardiaca Angiotensina I Angiotensina II Renina ACE Rimodellamento elettrico Ipertrofia cardiaca Pressione e stretch atriali Iperattività SNS Ipertensione Effetti pro- infiammatori ARB Aksnes TA. J Hypertens 2007; 25: 15 X ACE-I

27 Insufficienza cardiaca conclamata SARTANI E SCOMPENSO CARDIACO SC sistolico SC diastolico

28 SCOMPENSO CARDIACO SISTOLICO : DEFINIZIONE SC secondario a deficit della contrattilità VS, che comporta una riduzione della FEVS<40%* Cardiopatia ischemica ed infarto miocardico pre- gresso rendono conto di 2/3 di tutti i pz con SC sistolico * In letteratura sono riportati cut-off di FEVS da > 35% a >/=55% come indice di funzione sistolica "preservata Ahmed A. Am Heart J 2002; 144(2):365-72

29 NUOVI CRITERI PER LA DIAGNOSI DI SC DIASTOLICO SECONDO LA SOCIETA EUROPEA DI CARDIOLOGIA Segni e sintomi di SC Funzione sistolica VS normale o lievemente ridotta (FE > 50 % e LVEDVI < 97 mL. m-2) Evidenza di disfunzione diastolica VS tramite valutazione invasiva (PTDVS > 16 mmHg o mPCW > 12 mmHg) o non- invasiva col TDI ( E/E > 15 ) o ulteriori valutazioni ( Dop- pler flusso mitralico e venoso polmonare, indice di massa VS, volume atriale sinistro, evidenza ECG di FA, peptidi natriuretici atriali ) How to diagnose diastolic heart failure : a consensus statement on the diagnosis of HFNLVEF by the HF and ECHO Associations of ESC. Eur H J 2007

30 ARB E DISFUNZIONE VS: PRIMA/DOPO CHARM e VALIANT Prima di CHARM, VALIANT Dopo CHARM, VALIANT ARB superiori agli ACE-I? No (ELITE II, OPTIMAAL) No ARB non-inferiori agli ACE-I? ? (ELITE II, OPTIMAAL) Sì ARB effetto additivo al top degli ACE-I? ? (Val-HeFT) Sì, SC No, post-IM Associazione ARB, ACE-I e -bloccanti rischiosa? ? (ELITE II, Val-HeFT) No Voors AA, van Veldhuisen DJ. Int J Cardiol. 2004; 97: 345-8

31 CHARM-ADDED: END POINT PRIMARIO Morte CV od ospedalizzazione per SC 483 (37.9%) 538 (42.3%) McMurray JJV et al. Lancet 2003;362: anni Placebo Candesartan 3.5 % HR 0,85 (95% IC 0,75-0,96), p = 0,011 HR aggiustato 0,85, p = 0,010 riduzione endpoint primario del -15% con Candesartan

32 223/ /574 A favore del placebo A favore del Candesartan 274/ /561 CandesartanPlacebo Valore P-per linterazione dei trattamenti 0.14 Betabloccanti Sì No HR, hazard ratio McMurray JJV et al. Lancet 2003;362: CHARM-ADDED MORTE CV OD OSPEDALIZZAZIONE PER SC A SEC. DELLA TERAPIA DI ASSOCIAZIONE HR Non evidenza di rischio con la terapia tripla

33 ARB NELLINTOLLERANZA AGLI ACE-I SocietàIndicazioniClasse/Livello Evidenza ESCPz sintomatici intolleranti agli ACE-I per ridurre morbilità e mortalità I – B ACC/AHAStadio A (vasculopatia, DM, IA, con fattori di rischio CV); B (inclusa DVS post-IM), SC in stadio C e D IIa – C (Stadio A) I – B ( Stadio B post IM ) IIa – C (Stadio B, bassa FE asintomatica) I – A (Stadi C, D) HFSADVS asintomatica ed intolleranza agli ACE-I ( luso routinario di ACE-I+ARB per la prevenzione dello SC non è raccomandata in questa popolazione) C FEVS

34 ARB COME ALTERNATIVA AGLI ACE-I SocietàIndicazioniClasse/Livello di Evidenza ESCARB ed ACE-I sembrano avere una efficacia simile nello SC su mortalità e morbilità Nello IMA con segni di SC o DVS, ARB ed ACE-I hanno effetti simili o equivalenti sulla mortalità IIa – B I-A ACC/AHAragionevole usarli come alternativa agli ACE-I come terapia di I° scelta per pz con SC lieve/ moderato e FEVS ridotta, specialmente per pz che già assumono ARB per altre indicazioni IIa – A HFSAPossono essere presi in considerazione come terapia iniziale al posto degli ACE-I nei pz con SC post-IM o SC cronico e disfunzione sistolica A (SC post- IM) B (SC cronico e DSVS) The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26: ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Available at: and Adams KF et al. J Card Fail 2006;12:10-38www.americanheart.orgwww.acc.org

35 ARB ASSOCIATI AGLI ACE-I SocietàIndicazioniClasse/Livello di Evidenza ESC Può essere presa in considerazione lassociazione con gli ACE-I in pz che rimangono sintomatici per ridurre mortalità ed ospedalizzazione per SC IIa – B (mortalità) I – A (osp.) ACC/AHA può essere presa in considerazione nei pz persistentemente sintomatici, con ridotta FEVS, trattati con terapia convenzionale IIb - B HFSA Dovrebbere essere presi in considerazione in pz con SC dovuto a disfunzione sistolica che hanno sintomi persistenti od un peggioramento progressivo nonostante terapia ottimizzata con ACE-I e BB A Non raccomandati: uso routinario degli ARB in associazione con ACE-I e BB in pz con IM recente e disfunzione VS A The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26: ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult. Available at: and

36 RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE-GUIDA: FUNZIONE SISTOLICA PRESERVATA - 1 Hunt SA, et al. Circulation. 2005;112: ACC/AHAHFSAESC Controllo PAI/AC Controllo risposta ventricolare nella FAI/C Diuretici per controllo congestione polmonare ed edema periferico I/CCIIa/C Rivascolarizzazione in pz con CAD sintomatica o ischemia documentabile IIa/CC (val ischemia) Ripristino & mantenimento del RSIIb/CC BB, ACE-I, ARB o Ca-A in pz con IA controllata potrebbero essere utili per minimizzare i sintomi di SC *Ca-A nella FA se i BB non sono tollerati IIb/CARB: B ACE-I: C BB: IM: A IA: B FA: B Ca-A: *FA: C Angina: A IA: C ACE-I: IIa/C BB: IIa/C Verapamil: IIa/C ARB ad alte dosi : IIa/C Luso della digitale per minimizzare i sintomi dello SC non è ben stabilito IIb/C

37 Michelle Monaghan CONCLUSIONI Spero che siate tutti convinti che i Sartani sono come Michelle ……………………………… fanno bene al !!!


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