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ANESTETICO LOCALE Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita di attivare e condurre un potenziale dazione...

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1 ANESTETICO LOCALE Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita di attivare e condurre un potenziale dazione... Una sostanza che posta a contatto con una fibra nervosa ne altera reversibilmente la capacita di attivare e condurre un potenziale dazione...

2 Cosa ci interessa di un anestetico locale? Onset time Onset time Durata del blocco Durata del blocco Potenza del farmaco Potenza del farmaco Tossicita del farmaco Tossicita del farmaco

3 Cosa dobbiamo conoscere? Meccanismo dazione Meccanismo dazione Struttura molecolare Struttura molecolare Proprietà chimico-fisiche Proprietà chimico-fisiche Farmacocinetica Farmacocinetica

4 ASSONE K+K+K+K+ Na + Meccanismo dazione K+K+K+K+ Na + ANESTETICO LOCALE

5 R R

6 CO O C2H5C2H5C2H5C2H5 Aminoesteri Cocaina Cocaina Benzocaina Benzocaina Procaina Procaina Tetracaina Tetracaina Clorprocaina Clorprocaina COO CH 2 H2NH2NH2NH2N N C2H5C2H5C2H5C2H5 C2H5C2H5C2H5C2H H2NH2NH2NH2N

7 Amino-esteri Procaina : breve durata dazione (vasodilatante) Procaina : breve durata dazione (vasodilatante) alto potere allergenico alto potere allergenico Clorprocaina : onset rapido, bassa tossicità, breve durata dazione. Per via subaracnoidea danni neurologici da metabisolfito usato come conservante in passato.Attualmente EDTA come conservante ma è vietato luso spinale. Valido per blocchi nervosi periferici e an.epidurale di min Clorprocaina : onset rapido, bassa tossicità, breve durata dazione. Per via subaracnoidea danni neurologici da metabisolfito usato come conservante in passato.Attualmente EDTA come conservante ma è vietato luso spinale. Valido per blocchi nervosi periferici e an.epidurale di min Tetracaina : lunga durata dazione, onset lento, alta tossicità. Usata per anestesia topica oftalmica e cutanea Tetracaina : lunga durata dazione, onset lento, alta tossicità. Usata per anestesia topica oftalmica e cutanea Benzocaina : gel per uso odontoiatrico Benzocaina : gel per uso odontoiatrico

8 NHNHNHNHC O CH 2 CH 3 Lidocaina CH 3 N N C2H5C2H5C2H5C2H5 C2H5C2H5C2H5C2H5 C3H7C3H7C3H7C3H7 N C4H9C4H9C4H9C4H9 N Mepivacaina Ropivacaina Bupivacaina

9 Proprieta chimico-fisiche Liposolubilita Liposolubilita Legame proteico Legame proteico Costante di dissociazione Costante di dissociazione Stereoisomeria Stereoisomeria

10 LidoBupiRopiLevo PM PKa7,78,18,18,1 Liposolubilità4302,830 Leg proteine 65%95%94%95% Conc equipotente 2%0,5%0,75%0,5%

11 COSTANTE DI DISSOCIAZIONE ONSET DEL BLOCCO

12 R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione [RN - ] [H + ] [RN - ] [H + ] Ka = [RNH] RNH = RN - + H + COSTANTE DI DISSOCIAZIONE

13 pH = pKa + log [RN - ] [RNH] R = porzione non aminica Ka = costante di dissociazione pKa = log. di Ka pH = log. di [H + ] COSTANTE DI DISSOCIAZIONE più il più il pKa è basso, più a pH fisiologico aumenta la quota non ionizzata liposolubile di anestetico che diffonde velocemente verso i recettori di membrana

14 Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina Levobupivacaina Ropivacaina % non ionizzata a pH % 39% 17% pKa

15 COSTANTE DI DISSOCIAZIONE L = Lidocaine B = Bupivacaine A = Amethocaine P = Procaine

16 PER MODIFICARE LONSET riscaldamento: modifica il pKa riscaldamento: modifica il pKa aggiunta di NAHCO 3 : migliora lonset variando il ph della soluzione aggiunta di NAHCO 3 : migliora lonset variando il ph della soluzione

17 laggiunta di Bicarbonato di sodio aumentando il pH della soluzione, aumenta la quota non ionizzata e liposolubile dellanestetico e accorcia lonset a causa del pKa elevato laggiunta di bicarbonato rischia di farli precipitare Lacidosi nei tessuti infiammati determina aumento della quota ionizzata non diffusibile di anestetico e ritarda lonset

18 F Diffusibilità ( maggiore idrosolubilità agevola diffusione in mezzo acquoso) F Dose utilizzata F Concentrazione F Dove e come lanestetico viene iniettato viene iniettato SPINALE > EPIDURALE > PLESSICO SPINALE > EPIDURALE > PLESSICO

19 LEGAME PROTEICO BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986;58: DURATA DEL BLOCCO

20 Lidocaina Mepivacaina Bupivacaina Levobupivacaina Ropivacaina Durata (min) % 74% 95% 94% legame proteine (%)

21 1 -glicoproteina acida 1 -glicoproteina acida= Alta affinità, bassa capacità Albumina= Bassa affinità, alta capacità

22 Finchè lanestetico trova siti proteici a cui legarsi, il livello plasmatico aumenta lentamente. Finchè lanestetico trova siti proteici a cui legarsi, il livello plasmatico aumenta lentamente. Quando i siti proteici sono saturi, si ha un rapido incremento dellanestetico libero in circolo con severi effetti tossici senza segni premonitori. Quando i siti proteici sono saturi, si ha un rapido incremento dellanestetico libero in circolo con severi effetti tossici senza segni premonitori. Condizione simile si ha per la caduta del pH plasmatico che causa dissociazione dellanestetico dalle proteine Condizione simile si ha per la caduta del pH plasmatico che causa dissociazione dellanestetico dalle proteine

23 Raj PP. Clincal Practice of Regional Anesthesia. 1991:73-105

24 Reazione di fase acuta (infezione, stress chirurgico) 1 -glicoproteina acida 1 -glicoproteina acida

25 Riduzione del ph plasmatico Capacita legante delle proteine plasmatiche

26 Gravidanza [ α 1 - glicoproteina acida]

27 Durata delleffetto Dipende anche da Dosaggio e concentrazione Dosaggio e concentrazione Riassorbimento dal tessuto al sangue Riassorbimento dal tessuto al sangue (con aggiunta di vasocostrittori ma non per Levobupivacaina e Ropivacaina)

28 D.J.Newton. Vasoactive characteristics of bupivacaine and levobupivacaine with and without epinephrine in peripheral human skin. Br.J.of Anaesth 2005,94;5:662-7 Levobupivacaina a basse concentrazioni (0,0625) ha unazione vasocostrittrice che ne prolunga leffetto

29 LIPOSOLUBILITA Potenza Valutata con la Concentrazione minima efficace (Cm): la concentrazione minima di anestetico in grado di determinare entro 5 min una riduzione del 50%del potenziale dazione di una fibra nervosa immersa in una soluzione a pH 7,4 e stimolata con frequenza di 30 cicli al secondo BG Covino. Pharmacology of local anaesthetic agents. Br J Anaesth 1986;58:701-16

30 Potenza comparativa degli anestetici locali Liposolubilità Concentrazione equipotente Lidocaina42% Bupivacaina300,5% Levobupivacaina300,5% Ropivacaina2,80,75%

31 Occorre differenziare tra potenza anestetica ed efficacia clinica % risposta

32 Indice clinico di potenza MLAC (minimum local analgesic concentration) concentrazione efficace nel 50% della popolazione in studio (EC 50 ) Ropivacaine MLAC 0.089%

33 Levobupivacaine MLAC 0.087%

34

35 The MLAD 50 of levobupivacaine for caesarean section was mg (C.I.95%: ) Potency ratio spinal levobupivacaine/ropivacaine: 1.28 (C.I.95%: ) Minimum Local Anaesthetic Dose (MLAD) of intrathecal levobupivacaine and ropivacaine for caesarean section. The MLAD 50 of ropivacaine for caesarean section was mg (C.I.95%: )

36 Stereoisomeria C H R3R3 R2R2 R1R1 Left isomer C H R3R3 R2R2 R1R1 Right isomer s-Bupivacaina e s-Ropivacaina TOSSICITA rispetto a Bupivacaina

37 Tossicità degli a. locali TossicitàLocaleTossicitàSistemica

38 Tossicità locale (in vitro) Tutti gli a. locali hanno potenziale neurotossico diretto in vitro Dosi impiegate Dosi impiegate Durata dellesposizione Durata dellesposizione

39 Transient radicular irritation S. Cauda equina Lesioni nervose permanenti Soluzioni iperbariche - elevate [ ] di a. locale Soluzioni iperbariche - elevate [ ] di a. locale Maldistribuzione Maldistribuzione Errata somministrazione (iniezione intraneuronale) Errata somministrazione (iniezione intraneuronale)

40 Assorbimento sistemico Assorbimento sistemico Presenza in circolo di anestetico attivo cioè non legato alle proteine Presenza in circolo di anestetico attivo cioè non legato alle proteine Si verifica per Dosi > di quelle consigliate Dosi > di quelle consigliate Somministrazione accidentale in vaso sanguigno Somministrazione accidentale in vaso sanguigno

41 Gravità degli effetti dipende da: Tossicità del farmaco Tossicità del farmaco Lipofilia mepivacaina < lidocaina < ropivacaina

42 La gravidanza aumenta la cardiotossicità della bupivacaina probabilmente a causa della maggior disponibilità di bupivacaina libera nel plasma da ridotto legame proteico plasmatico La gravidanza aumenta la cardiotossicità della bupivacaina probabilmente a causa della maggior disponibilità di bupivacaina libera nel plasma da ridotto legame proteico plasmatico

43

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45 ELIMINAZIONE COMPARTIMENTOCENTRALE BLOCCOANESTETICO (PERIFERICO O CENTRALE) COMPARTIMENTOPERIFERICO INIEZIONE A.L. Farmacocinetica

46 Intrapleurico intercostale caudale epidurale plesso brachiale sciatico-femorale Assorbimento plasmatico (diverso nei vari distretti anatomici)

47 Eliminazione (Diversa nelle due classi di A.L.) Aminoamidi: Metabolismo epatico Aminoesteri : Idrolisi plasmatica dalle pseudocolinesterasi (procaina) Idrolisi + metabolismo epatico (cocaina)

48 Clearance epatica (aminoamidi) A.L. ad elevata estrazione epatica (lidocaina) Cl E V E A.L. a bassa estrazione epatica (mepivacaina, bupivacaina) V max Al free Al free Cl E

49 Tossicità Meccanismo: Blocco persistente dei canali del sodio Blocco della fosforilazione ossidativa nei mitocondri Marc Van de Velte atti ESRA 2007 Valencia

50 I sintomi sopraggiungono Immediatamente dopo iniezione di anestetico (iniez intravascolare) Immediatamente dopo iniezione di anestetico (iniez intravascolare) Entro i primi 15 min (overdose) Entro i primi 15 min (overdose)

51 La velocità di raggiungimento di livelli tossici plasmatici condiziona il tipo e la gravità dei sintomi condiziona il tipo e la gravità dei sintomi Insorgenza lenta SNC Sintomi eccitatori da blocco della via inibitrice GABA recettoriale Sintomi eccitatori da blocco della via inibitrice GABA recettoriale Depressione neuronale e coma Depressione neuronale e coma

52 1 ª fase di stimolazione simpatica 1 ª fase di stimolazione simpatica 2 ª fase di 2 ª fase di depressione miocardica Può manifestarsi precocemente senza altri sintomi (iniezione intravascolare di overdose) bradicardia, slargamento QRS, allungamento PR, blocchi conduzione, aritmie e fibrillazione ventricolare

53 SNC SNC Formicolio alle labbra parestesie alla lingua intorpidimento periorale tinnito, sapore metallico ansietà irrequietezza tremori ansietà irrequietezza tremori movimenti coreici movimenti tonicoclonici movimenti coreici movimenti tonicoclonici midriasi, vomito midriasi, vomito coma coma arresto respiratorio arresto respiratorio [ Cardiovascolari Palpitazioni Palpitazioni tachicardia tachicardia tachipnea bocca secca tachipnea bocca secca aritmia aritmia cianosi pallore cianosi pallore bradicardia bradicardia crollo PA scompenso cardiaco fibrillazione ventricolare arresto cardiocircolatorio refrattario

54 Piccole dosi di benzodiazepine o Piccole dosi di benzodiazepine o propofol ai primi segni di tossicità (SNC) propofol ai primi segni di tossicità (SNC) Ossigenazione e ventilazione adeguata Ossigenazione e ventilazione adeguata Adrenalina o vasopressina* in caso di ipotensione e bradicardia Adrenalina o vasopressina* in caso di ipotensione e bradicardia Amiodarone per le aritmie ventricolari Amiodarone per le aritmie ventricolari Pacing atriale ed isoproterenolo per il torsade de pointe Pacing atriale ed isoproterenolo per il torsade de pointe * * non in commercio in Italia

55 Se lanestetico è Bupivacaina fattori favorenti le manovre rianimatorie sono somministrazione di : Propofol Propofol Glucosio + insulina + potassio Glucosio + insulina + potassio Intralipid 20% 1,5 ml in bolo + 0,5 ml/kg/min Intralipid 20% 1,5 ml in bolo + 0,5 ml/kg/min

56 Tossicità: prevenzione Tecniche accurate di blocco anestetico Tecniche accurate di blocco anestetico Aspirazione prima di iniettare Aspirazione prima di iniettare Dose test Dose test Dosi frazionate Dosi frazionate Intervallo adeguato tra dosi successive Intervallo adeguato tra dosi successive Conoscenza dei dosaggi max per le varie tecniche Conoscenza dei dosaggi max per le varie tecniche Uso degli anestetici a ridotta tossicità Uso degli anestetici a ridotta tossicità

57 Ridotta tossicità degli anestetici levogiri Test sui ratti : No differenze % di sopravvissuti tra Levo e Ropi No differenze % di sopravvissuti tra Levo e Ropi Dose tossica totale 88±27mg/Kg Ropivacaina 88±27mg/Kg Ropivacaina 57±8mg/Kg Levobupivacaina 57±8mg/Kg Levobupivacaina

58 Anesthesia Analgesia 2003; 97: Stewart J. Stewart J. The central nervous system and cardiovascular effects of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers. of levobupivacaine and ropivacaine in healthy volunteers. Levobupivacaina e Ropivacaina : infusione ev. a volontari sani e valutazione primi segni di tossicità sul SNC e cardiovascolare no differenze per no differenze per dose,concentrazione,velocità di somministrazione Dose tossica Ropivacaina e Levobupivacaina 25% > Bupivacaina

59 Il blocco differenziale sensitivo-motorio è evidenziabile soprattutto con gli anestetici locali con pKa più elevato come Bupivacaina Levobupivacaina e Ropivacaina BLOCCO DIFFERENZIALE (motor-sensitive dissociation)

60 AMOTOR AEPICRItattopress APROPRIOCETTIVA ATHERM PAIN. B SIMPAT vasocostC THERM PAIN – – 10 1 – , °4°3°2°1°2° 1,20,80,50,20,1Ness. MIELINIZATION DIAMETER BLOCK ONSET INTERNODAL DISTANCE DEPENDS ON Mielinization Fibers Diameter Internodal distance Na+ channels density Il blocco differenziale

61 È un vantaggio per: Parto analgesia: viene mantenuta la deambulazione che favorisce il decorso del travaglio, le partorienti possono partecipare attivamente alla nascita. Nel trattamento del dolore post-operatorio: assenza di dolore durante procedure di riabilitazione e fisioterapia che nel post-operatorio possono venir limitate dal dolore. Recupero più rapido Foster RH. Drugs 2000; 59(3): Blocco differenziale

62 onsetDuratah Max dose singolaUso Lidocainarapido1-23mg/kg Spinale, epidurale, an. infiltrativa, di superficie Mepivacainarapido1-34,5mg/kg An.infiltrativa, blocchi nervosi periferici* Prilocaina**rapido2-39mg/kg An.infiltrativa, blocchi nervosi periferici e centrali *No in ostetricia per lenta eliminaz nel neonato ** Non in commercio in Italia Anestetici aminoamidici a breve durata

63 Bupi0,5lento (2mg/kg) 400 (5,5mg/kg) Ropi 0, ,5Intermediolento (4mg/kg) 800 Levobupi0,25-0,50,75Intermediolento (3mg/kg) 600 (7mg/kg) Pharmacia Fennica 2002, Finland USO:blocchi centrali, periferici, plessici, infiltrazioni

64 Lidocaina 3mg/kg dose singola massima. La 2 ° dose dopo almeno 90 min e non > alla metà della 1 ° La 2 ° dose dopo almeno 90 min e non > alla metà della 1 ° Onset rapido, blocco motorio e sensitivo discreto Onset rapido, blocco motorio e sensitivo discreto Durata medio-breve (1-2h a seconda dellarea di applicazione e dosaggio) Tossicità moderata Per via spinale transient radicular irritation Ripetute somministrazioni tachifilassi

65 Mepivacaina 4,5 mg/kg dose singola massima 4,5 mg/kg dose singola massima Rapido onset Rapido onset Durata dazione media (1-3 h) Durata dazione media (1-3 h) Non causa vasodilatazione Non causa vasodilatazione Tossicità bassa Tossicità bassa No in ostetricia per lenta clearance nel neonato No in ostetricia per lenta clearance nel neonato No nei blocchi centrali per azione di blocco motorio prevalente su quella analgesica No nei blocchi centrali per azione di blocco motorio prevalente su quella analgesica

66 Bupivacaina Potenza elevata, lunga durata dazione, azione analgesica a basso dosaggio Potenza elevata, lunga durata dazione, azione analgesica a basso dosaggio Dose max singola 150 mg. Nelle 24 h 5,5mg/kg Dose max singola 150 mg. Nelle 24 h 5,5mg/kg Onset lento Onset lento Elevata tossicità con basso indice terapeutico (margine tra dose efficace e quella tossica) e stretto margine tra la dose tossica convulsivante e quella letale cardiaca Elevata tossicità con basso indice terapeutico (margine tra dose efficace e quella tossica) e stretto margine tra la dose tossica convulsivante e quella letale cardiaca In seguito ad un numero elevato di decessi da accidentale iniezione in vena di bupivacaina nacque lesigenza di un nuovo anestetico locale…..

67 Bupivacaina: uso attuale Anestesia spinale: bassi dosaggi iniettati nel liquor (0,5% iperbarica) Anestesia spinale: bassi dosaggi iniettati nel liquor (0,5% iperbarica) Analgesia epidurale postoperatoria con pompa elettronica (0,5%plain) Analgesia epidurale postoperatoria con pompa elettronica (0,5%plain) Analgesia epidurale in travaglio di parto in UK ed USA Analgesia epidurale in travaglio di parto in UK ed USA

68 NHNHNHNHC O CH 3 H N C3H7C3H7C3H7C3H7 Ropivacaina Dose singola limite: -epidurale 0,75-1% 200mg -blocco di plesso 0,75-1% 300mg -anestesia dinfiltrazione 0,75% 250mg Infusione in continuo: max 40mg/h nel pz normopeso Onset: medio Durata :-an.epidurale 1% 7h analgesia 4h blocco motorio - an plesso 0,75% 9-17h - an infiltrativa 0,75% 7-12h Dissociazione sensitivo-motoria a basso dosaggio

69 Ropivacaina Analgesia Analgesia Epidurale analgesia postoperatoria e del parto 0,2%-0,15% blocco sensitivo = a Bupivacaina blocco motorio < blocco motorio < Top up: bolo mg e top up successivi mg Infusione continua 5-8 ml (lombare) 4-8 ml (toracica) Infiltrazione delle ferite mg Analgesia perineurale e plessica 0,2-0,4%

70 Ropivacaina Anestesia Anestesia Epidurale 0,75% 1% mg blocco motorio ~180, 240 min ed analgesico di ~4-7h Spinale 0,5% blocco motorio di 60 min sensitivo di 90, 150 min sensitivo di 90, 150 min Plesso 0,75% durata 9-17h

71 NHCO CH 3 Levobupivacaina N C4H9C4H9C4H9C4H9 Dose singola limite : -epidurale 0,5-0,75% 150mg -blocco di plesso 0,5-0,75% 200mg -anestesia dinfiltrazione 0,75% 150mg Infusione in continuo : 0,125% 20ml/h fino a dose max/die 600mg nel pz normopeso Onset : medio Durata :-an.epid 0,75% 7h analgesia 4h blocco motorio -an plesso 0,5% 9-17h -an infiltrativa 0,75% 7-12h

72 Levobupivacaina Anestesia Onset ~ 15 min-20 min Epidurale: blocco sensitivo ~ 6-9 h 45 min> Bupivacaina blocco motorio ~ 3-6 h Bupivacaina Perineurale e plessica: blocco sensitivo e motorio 17 h Intratecale: blocco motorio ~ min Bupivacaina blocco sensitivo ~ 3-6 h min> Bupivacaina

73 Levobupivacaina Analgesia Epidurale analgesia postoperatoria e del parto 0,1%-0,15% blocco sensitivo = a Bupivacaina blocco motorio < blocco motorio < Top up: bolo mg e top up successivi mg Infusione continua 5-8 ml (lombare) 4-7 ml (toracica) Infiltrazione delle ferite mg Analgesia perineurale e plessica 0,2%

74 Bupivacaine has outlived its usefulness in modern obstetric anaesthesia (International Journal of Obstetric Anaesthesia 2006) Ropivacaina e Levobupivacaina sono più sicuri. Ropivacaina e Levobupivacaina sono più sicuri. A concentrazioni e dosi simili causano minore blocco motorio. A concentrazioni e dosi simili causano minore blocco motorio. Sebbene meno potenti della Bupivacaina, nella pratica clinica alle basse concentrazioni hanno dimostrato la stessa efficacia analgesica Sebbene meno potenti della Bupivacaina, nella pratica clinica alle basse concentrazioni hanno dimostrato la stessa efficacia analgesica Ad alte concentrazioni hanno dimostrato uguale potenza anestetica (Taglio Cesareo) Ad alte concentrazioni hanno dimostrato uguale potenza anestetica (Taglio Cesareo)

75 Minimum local analgesic concentrations for Levo were lower than Minimum local analgesic concentrations for Levo were lower than those for Ropi. Levobupivacaine was 19% more potent than Ropivacaine and provided similar safety results Benhamou D. Anesthesiology.2003 Dec;99(6): A randomized sequential allocation study to determine the minimum effective analgesic concentration of Levobupivacaine and Ropivacaine in patients receiving epidural analgesia for labor.

76 Levo 0,5% 8mg vs Bupi 0,5% 8mg vs Ropi 0,5% 12mg Blocco motorio più lungo con Bupi Gautier P. Comparison of the effects of intrathecal ropivacaine, levobupivacaine and bupivacaine for Caesarean section. Br J. Anaesth 2003;91:684-89

77 DOSE (mg) M INIMUM L OCAL A NAESTHETIC D OSE di ROPIVACAINA e LEVOBUPIVACAINA di ROPIVACAINA e LEVOBUPIVACAINA NELLANESTESIA INTRATECALE PER TC MAD ropi = mg MAD levo = 11,10 mg Celleno D, Frigo MG, Parpaglioni R OAA Paris 2004 ROPIVACAINA LEVOBUPIVACAINA RAPPORTO DI POTENZA levobupi/ropi= 1.28

78 Levobupivacaine is iso or hyperbaric in the pregnant woman at term ?

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80 Ideale Nel TC per la caratteristica di isobaricità Nel TC per la caratteristica di isobaricità indipendente dalla posizione della paziente di recente autorizzata

81 Spinal Ropivacaine for Cesarean Delivery: A Comparison of Hyperbaric and Plain Solutions Kim S. Khaw et al Anesth Analg 2002;94: Hyperbaric ropivacaine produced more rapid block with faster recovery and less requirement for epidural supplementation compared with plain ropivacaine.

82 Oppioidi Lassociazione di anestetico locale-oppioide è la combinazione farmacologica più efficace che : è la combinazione farmacologica più efficace che : Riduce lonset analgesico Prolunga ed intensifica lanalgesia Diminuisce il dosaggio di anestetico locale

83 Legame con i recettori localizzati a livello SNC A livello Spinale eccitabilità neurone postsinaptico, rilascio di neuromediatori nel neurone presinaptico(sost P,dopamina,noradr) A livello Sovraspinale attivazione delle vie discendenti inibitorie serotoninergiche e noradrenergiche

84 Oppioidi neurassiali AnalgesiaSelettiva aumentata AnalgesiaSelettiva aumentata Riduzione degli effetti sistemici indesiderati Riduzione degli effetti sistemici indesiderati Dose-sparing effect (comparato alla somministrazione parenterale) Dose-sparing effect (comparato alla somministrazione parenterale)


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