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Dr. Gianpaolo Zerbini Unita Complicanze del Diabete Istituto Scientifico San Raffaele.

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Presentazione sul tema: "Dr. Gianpaolo Zerbini Unita Complicanze del Diabete Istituto Scientifico San Raffaele."— Transcript della presentazione:

1 Dr. Gianpaolo Zerbini Unita Complicanze del Diabete Istituto Scientifico San Raffaele

2 Storia Naturale

3 Nefropatia diabetica Complicanza microvascolare del diabete preceduta dalla comparsa di retinopatia diabetica, evidenziata dalla presenza di albumina nelle urine e caratterizzata da un progressivo deterioramento della funzione renale fino al raggiungimento dellinsufficienza renale cronica

4 Prevalenza di nefropatia diabetica 30-40% dei diabetici di tipo % dei diabetici di tipo 2 a seconda delletnia 10-20% Neri africani 60% Indiani Pima 5-10% Caucasici

5 Differenze fra nefropatia nel diabete di tipo 1 e di tipo 2 Pressione arteriosa Stadio della malattia in cui appare la microalbuminuria -- Fattore predittivo di mortalita cardiovascolare -- Fattore predittivo di insufficienza renale Significato della microalbuminuria

6 Principali cause di insufficienza renale ( ) Percentuale di nuovi pazienti DiabeteIpertensioneGlomerulo- nefrite Rene policistico Altro USRDS 1997 Annual Report

7 Mortalita relativa (%) Eta (anni) Con proteinuria Senza proteinuria Borch-Johnsen K et al BMJ 294: , 1987 Mortalita cardiovascolare in diabetici di tipo 1 paragonati alla popolazione generale (mortalita = 1)

8 Il glomerulo

9 Glomerulo normale

10 Nefropatia diabetica

11 Progressione della sclerosi, occlusione dei capillari Ipertensione nel % dei pazienti Creatinina sopra i valori di norma Proteinuria persistente Ridotti ed in riduzione anni V Insuffcienza renale Glomeruloscl- erosi nodulare diffusa Ipertensione nel 60-70% dei pazienti Lento aumento della creatinina Proteinuria persistente (>0.5g/24h) Ridotti ed in riduzione anni IV Nefropatia clinicamente manifesta Ulteriore espansione mesangiale Aumento pressione arteriosa Nella normaMicroalbumi- nuria Normali- aumentati 5-15 anni III Nefropatia incipiente Ispessimento membrana basale Nella norma Normali- aumentati 2-5 anni II Latenza clinica Ipertrofia glomerulare Volume renale aumentato Nella normaMicroalbumi- nuria (reversibile) AumentatiAlla diagnosi di diabete I Iperfunzione Alterazioni morfologiche Situazione clinica Esame del sangue Esame urineFiltrato glomerulare e flusso plasmatico renale Progressi- one temporale Evoluzione della nefropatia Storia naturale della nefropatia diabetica Mogensen CE et al. Lancet 346: , 1995

12 Evoluzione della nefropatia diabetica Anni di diabete Albuminuria, µg/min Iperfunzio ne Latenza clinica Nefropatia incipiente Nefropatia clinicamente manifesta Insufficienza renale Filtrato glomerulare, ml/min

13 Diagnosi

14 Microalbuminuria Escrezione urinaria di albumina superiore a 20 µg/min ed inferiore a 200 µg/min in almeno due su tre raccolte urinarie notturne effettuate in un periodo di tre mesi. Questo valore corrisponde approssimativamente a µg/24h.

15 Definizione di anormale escrezione di albumina Normale Microalbuminuria Proteinuria Raccolta del mattino (mg/l)RaccoltaNotturna(µg/min)Raccolta delle 24 ore (mg/24h)Rapportoalb/creatinina(µg/mg) < >200 < >300 <10 < >300

16 Esame urine - per proteine + per proteine Nefropatia conclamata, quantificare le proteine Condizioni che possono alterare lescrezione urinaria di albumina? Attendere finche non siano risolte Raccolta notturna per microalbuminuria > 20µg/min? No Ripetere dopo un anno Ripetere la raccolta due volte in tre mesi Almeno 2 misurazioni su 3 > 20 µg/min? Microalbuminuria, ripetere raccolta dopo sei mesi Concentrazione di albumina in aumento ? Iniziare la terapia No Si No Si Ripetere dopo un anno Ripetere dopo sei mesi Iniziare la terapia No Screening per la microalbuminuria

17 Esercizio fisico Ipertensione arteriosa Diabete di recente insorgenza Insufficienza cardiaca Infezione delle vie urinarie Ematuria Microalbuminuria, falsi positivi

18 Fattori di rischio

19 Krolewski et al, Am J Med 78: , 1985 Incidenza cumulativa, % Anni dallinsorgenza del diabete Retinopatia diabetica Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica

20 Krolewski et al, Am J Med 78: , 1985 Incidenza cumulativa, % Anni dallinsorgenza del diabete Retinopatia proliferante Proteinuria persistente Incidenza cumulativa di retinopatia e nefropatia diabetica

21 Fattori predisponenti alla nefropatia diabetica Iperglicemia Fattori genetici Nefropatia Diabetica

22 Fattori ambientali

23 Rischio relativo HbA 1c (%) Neuropatia Nefropatia Retinopatia DCCT Research Group N Engl J Med 329: , 1993 Rischio di progressione delle complicanze del diabete - DCCT

24 Rischio relativo HbA 1c (%) Krolewski AS et al. N Engl J Med 332: , 1995 Emoglobina glicata e rischio di sviluppare microalbuminuria

25

26 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) Research Group. N Engl J Med 329: , 1993 Ohkubo Y et al. Diabetes Res Clin Pract 28: , 1995 UK Prospective Diabetes Study Group (UKPDS) Lancet 352: , 1998 Lincidenza delle complicanze si riduce migliorando il controllo glicemico HbA 1cRetinopatiaNefropatiaNeuropatiaAterosclerosi * Statisticamente non significativo DCCT 9 7% 63% 54% 60% 41%* Kumamoto 9 7% 69% 70% – UKPDS 8 7% 17-21% 24-33% – 16%*

27 Fattori genetici

28 Pressione arteriosa media, (mmHg) Genitori dei pazienti con nefropatia Genitori dei pazienti senza danno renale Viberti GC et al, Br Med J 295: , 1987 Pressione arteriosa nei genitori di pazienti con e senza nefropatia

29 Attivita del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale NormotesiIpertesi * Controtrasporto Na-Li, mmol Li·litro eritrociti·ora Canessa M et al, N Engl J Med 302: , 1980

30 NormoalbuminuriaNefrop Diab * Controtrasporto Na-Li, mmol Li·litro eritrociti·ora Mangili R et al, N Engl J Med 318: , 1988 Nefrop Non Diab Attivita del controtrasporto Na-Li eritrocitario in pazienti affetti da ipertensione arteriosa essenziale

31 Geni candidati a spiegare linsorgenza della nefropatia diabetica Geni coinvolti nel controllo della pressione arteriosa Sistema renina-angiotensina Trasportatori cationici Resistenza insulinica Altri Geni coinvolti nella patogenesi del diabete Regione HLA Regione del gene dellinsulina Geni codificanti i componenti del glomerulo Collagene IV Eparan Solfato TGF-ß Altri Geni coinvolti nel metabolismo insulino-indipendente del glucosio Via dei polioli Glicazione non-enzimatica delle proteine Doria A et al. Diabetes/Metabolism Reviews 11: , 1995

32 Fattori che promuovono la progressione della nefropatia diabetica Predisposizione genetica (gene dellACE?) Pressione arteriosa (Iperlipidemia?) (Apporto proteico?) Fumo Controllo metabolico Albuminuria

33 Patogenesi

34 Il glomerulo Tubulo convoluto prossimale Spazio capsulare Podocita Pedicello Endotelio glomerulare Arteriola efferente Arteriola afferente Apparato juxtaglomerulare Strato parietale della capsula glomerulare (o di Bowman)

35 Il nefrone

36 Patogenesi della nefropatia diabetica: due ipotesi Iperfiltrazione glomerulare Aumento di soluti verso il tubulo prossimale Ipertrofia tubulare Ipertrofia tubulare Aumentato riassorbimento prossimale Riduzione dei soluti verso la macula densa Iperfiltrazione glomerulare Aumento del feedback tubulo-glomerulare Aumentato riassorbimento prossimale

37 Terapia

38 Il Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) e lo United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) hanno dimostrato in modo incontrovertibile che lo stretto controllo glicemico riduce in modo significativo lo sviluppo di microalbuminuria e nefropatia conclamata in persone affette da diabete di tipo I e II Controllo glicemico American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

39 Controllo pressorio Nei pazienti affetti da diabete di tipo I lipertensione arteriosa e spesso indice di insorgenza di nefropatia diabetica e diventa solitamente manifesta alla comparsa di microalbuminuria. Nei pazienti affetti da diabete di tipo II lipertensione e gia presente alla diagnosi di diabete in circa un terzo dei casi. Il fine principale della terapia antiipertensiva nei pazienti diabetici con piu di 18 anni e di ridurre la pressione arteriosa e mantenerla sotto i 130 mmHg (sistolica) e sotto gli 80 mmHg (diastolica). American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

40 Studi recenti in pazienti affetti da diabete di tipo I o di tipo II hanno dimostrato che il blocco del sistema renina-angiotensina (RAS) mediante ACE inibitori o inibitori del recettore dellangiotensina riduce la concentrazione di albumina urinaria e la velocita di progressione della nefropatia diabetica in modo maggiore rispetto a qualunque altro farmaco antiipertensivo a parita di riduzione pressoria. Farmaci antiipertensivi American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

41 Angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II A C E + Attivazione di recettori AT Il Sistema Renina Angiotensina (RAS) ACE inibitori Inibitori recettore angiotensina Renina ----

42 Nel paziente affetto da nefropatia diabetica conclamata si consiglia di mantenere un apporto proteico di circa 0.8 g · kg -1 · day -1 (10% delle calorie giornaliere). Quando il filtrato glomerulare inizia pero a scendere, una ulteriore riduzione a 0.6 g · kg -1 · day -1 puo dimostrarsi utile nel rallentare la ulteriore progressione del danno renale Apporto proteico American Diabetes Association, Position Statement. Diabetes Care 27: S79-S83, 2004

43 Normo- albuminuria Micro- albuminuria Proteinuria ESRD Morte Controllo glicemico Inibizione del RAS Trapianto di rene Trapianto rene-pancreas Altri farmaci ? Abolizione del fumo ?

44 La nefropatia diabetica e reversibile?

45 Regressione delle lesioni da nefropatia diabetica dopo trapianto di pancreas Trapianto 5 anni10 anni Fioretto P et al, N Engl J Med 339:69-75, 1998

46 Regressione della microalbuminuria nel diabete di tipo 1 Perkins BA et al, N Engl J Med 348: , 2003

47 Regressione delle nefropatie croniche mediante multiterapia Ruggenenti P et al, Lancet 357: , 2001


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