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PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO. PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico.

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1 PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTOCRONICO

2 PROCESSO INFIAMMATORIO ACUTO CRONICO Intervento farmacologico

3 Processo Infiammatorio Acuto FANS CORTISONICI

4 Processo Infiammatorio Cronico FANS ANTIINFIAMMATO RI AD AZIONE LENTA

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6 Aspirina L'aspirina o acido acetilsalicilico o ASA; (nome IUPAC: acido 2-acetossibenzoico)IUPAC Erodoto nelle "Storie" narrava che esisteva un popolo stranamente più resistente di altri alle comuni malattie; tale popolo usava mangiare le foglie di salice. Ippocrate, considerato il padre della medicina, descrisse nel V secolo a.C. una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che era utile per alleviare il dolore ed abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egiziani e dagli assiri. Anche i nativi lo conoscevano e lo usavano per curare mal di testa, febbre, muscoli doloranti, reumatismi e brividi. La sostanza attiva dell'estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina, fu isolato in cristalli nel 1828 da Henry Leroux, un farmacista francese, e da Raffaele Piria, un chimico italiano. La salicina è abbastanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua soluzione satura ha pH 2,4), per questo venne ribattezzata acido salicilico. Il composto fu isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori tedeschi nel Nel 1897Felix Hoffmann, dopo l'idea del suo superiore Arthur Eichengrün, chimici impiegati presso la Fiedrich Bayer & Co. derivò il gruppo ossidrile (-OH) dell'acido salicilico con un gruppo acetile, formando l'acido acetil-salicilico. Tale composto presentava gli stessi effetti terapeutici dell'acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Nacque così il primo farmaco sintetico - una molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in natura - e la moderna industria farmaceutica.

7 Il nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899, componendo il prefisso "a-" (per il gruppo acetile) con "-spir-" (dal fiore Spiraea, da cui si ricava l'acido spireico, ovvero lacido salicilico) e col suffisso "-ina" (generalmente usato per i farmaci all'epoca). La Bayer perse tuttavia il diritto ad usare il proprio marchio in molte nazioni, dopo che gli Alleati occuparono e rivendettero le sue proprietà dopo la prima guerra mondiale. Il diritto ad usare il marchio "Aspirina" negli Stati Uniti fu acquistato nel 1918 dalla Sterling Drug Inc.. Già nel 1917, prima ancora che il brevetto scadesse, la Bayer non riuscì ad impedire che il nome e la formula del farmaco fossero impiegati da altri. Sul mercato apparvero quindi "Aspirine" prodotte da numerose diverse case farmaceutiche finché nel 1921 una sentenza della corte federale degli Stati Uniti fece di "aspirina" un nome generico non più soggetto a brevetto. In altre nazioni, tra cui lItalia ed il Canada, il nome "Aspirina" è invece ancora un marchio registrato. Aspirina

8 Il meccanismo di azione dell'aspirina fu conosciuto in dettaglio solamente nel In una ricerca che gli valse il premio Nobel, il londinese John Vane dimostrò che l'aspirina nell'organismo umano blocca la produzione delle prostaglandine e dei trombossani. Questo avviene perché l'enzima cicloossigenasi - coinvolto nella loro sintesi - viene inibito irreversibilmente quando l'aspirina lo acetila. Aspirina

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11 Cicloossigenasi 1990s due isoforme COX I COX II

12 Vane J.R. et al. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1998

13 Differenze fra le due isoforme

14 Differenze biologiche fra le due isoforme Inducibile e Costitutiva Costitutiva

15 Espressione della COX II COX II LPS (CIS) IL-1 IL-2 TNF NO IL-4 IL-10 IL-3

16 Interazione tra NOS e COX II Processo infiammatorio Macrofagi iNOS NO COX II Fibroblasti aumento PGs Salvemini D. et al, J Clin Invest 1996

17 We suggest that renal prostaglandin production in the normal kidney is driven by the activity of costitutive COX-I while at site of inflammation, such as hydronephrotic kidney, there is induction of COX-2 that can be blocked selectively by anti-inflammatory glucocorticoids or selective COX-2 inhibitors Seibert K. et al, Br J Pharmacol 1996

18 Ricerca Farmacologica 1. revisione completa di tutti i FANS fino ad ora utilizzati nella pratica clinica per testarne lattività sulla COX-I e sulla COX-II 2. ricerca di inibitori altamente selettivi nei confronti della COX-II

19 Engelhardt G. Br J Rheum, 1996 Selettività dazione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II

20 Frolich J.C. TiPS 1997

21 Selettività dazione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Frolich J.C. TiPS 1997

22 Selettività dazione di diversi FANS nei confronti della COX-I e COX-II Spangier RS. - Semin in Arthr and Rheum 1996

23 Luso di questi farmaci determina linsorgenza di patologie iatrogene

24 EFFETTI INDESIDERATI DEI FANS Nausea, vomito Danno gastrico (con rischio di emorragia) Reazioni cutanee Insufficienza renale (reversibile) Nefropatia (FANS non acidi) Malattie epatiche (Rare)

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26 Effetti collaterali da FANS Furst D.E. - Semin in Arthr and Rheum 1997

27 PGE 2 a livello gastrico dopo somministrazione di FANS Engelhardt G. Br J Rheum, 1996

28 Nefropatia da FANS Insufficienza renale acuta (da cause emodinamiche) Necrosi papillare Nefrite interstiziale acuta con sindrome nefrosica

29 Nefropatia da FANS Meccanismi proposti: danno cellulare diretto riduzione del flusso sanguigno midollare formazione di radicali liberi meccanismi immunologici inibizione della sintesi di prostaglandine

30 La tossicità da FANS sarà effettivamente ridotta dagli inibitori altamente selettivi della COX II?

31 COX II Inducibile Costitutiva

32 The intrarenal distribution of COX II and its increased expression in response to sodium restriction suggest that in addition to its proposed role in inflammatory and growth responses, this enzyme may play an important role in the regulation of salt, volume, and blood pressure homeostasis J Clin Invest 1994

33 Fig. l. Northern analysis. Total mRNA from kidneys of rats staged from newborn [postnatal day 0 (PO)] to adult. Probe for cyclooxygenase-2 (COX-2) MRNA hybridizing to distinct band at 4.3 kb (top) demonstrates upregulation by day Pl and strong expression by P3 and P7. Espressione costitutiva della COX II Zhang MZ et al, Am J Physiol 1997

34 Mice lacking COX II have normal inflammatory response to treatments with tetradecanoyl phorbol acetate or with arachidonic acid. However, they develop severe nephropathy and are susceptible to peritonitis

35 Here we present an animal model of COX II deficiency that was generated by gene targeting. Defect in null mice correlating with reduced viability included renal alteration, characteristic of renal dysplasia Nature, 1996

36 Youfei G et al, Am J Physiol 1997 Fig.3. Relative distribution of COX2 mRNA in tissues harvested from average of 3 separate rabbits. Kidney and bladder COX2 mRNA expressions were significantly greater (**) than lung, brain, stomach, and uterus, which in turn were significantly greater (1) than liver or spleen expression. Densitometry was used to quantitate COX.2 mRNA expression as determined by nuclease protection.

37 Nimesulide, Meloxicam, Celecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib e Parecoxib COXIB

38 The role of COX II within the CNS, the kidney, and the reproductive tract has not been fully defined. Highly COX II-specific agents may occur reproductive, renal, or CNS liabilities not characteristic of currently marketed NSAIDs. Such liabilities may restric their use much as gastric toxicity currently limits the use of COX I-specific agents

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45 USO DEI COXIB Luso dei COXIB altamente selettivi non è raccomandato di routine nella Artrite Reumatoide e nellOsteoartrosi in sostituzione degli altri FANS, ma solo in pazienti ad alto rischio di serie complicazioni gastro-intestinali: –pazienti >65 anni, –in terapia concomitanti con farmaci con documentata azione gastro-lesiva –che richiedono trattamenti prolungati ad alti dosaggi, o con serie co-morbilità. A rischio particolarmente alto sono i pazienti con storia di ulcera, perforazione o sanguinamento gastrointestinale, in essi luso dei FANS e anche dei COXIB deve essere particolarmente prudente

46 ANTINFIAMMATORI NON ACIDI Paracetamolo Propacetamolo Metimizolo Ketorolac

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48 ParacetamoloCOX-1 COX-2 X LEUCOCITI PEROSSIDI Processo Infiammatorio

49 PGE HT BRADICHININE DOLORE ATTIVITA ANTIDOLORIFICA

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51 Acido acetil salicilico (ASPIRINA®) Diflunisal Flufenisal SALICILATI

52 Salicilati: Proprietà farmacologiche 1.Azione analgesica: Agiscono su dolori di lieve entità che originano dalle strutture tegumentarie piuttosto che dai visceri cavi ( Cefalea, mialgia e artralgia) 2.Azione antipiretica: Riducono la temperatura corporea in modo rapido, tuttavia le dosi che producono questo effetto aumentano anche il consumo di ossigeno e il metabolismo basale 3.Effetti neurologici: Ad alte dosi possono dare eccessiva stimolazione del SNC, seguita da depressione (confusione, vertigine, tinnito, psicosi, stupore e coma). Possono dare anche nausea e vomito per accesso alla zona chemocettrice attraverso il liquor 4.Respirazione: Incrementano il consumo di O2 e la produzione di CO2, causando un aumento della ventilazione per lo stato di acidosi. Stimolano direttamente il centro della respirazione midollare, mentre dosi tossiche possono dare paralisi respiratoria

53 Salicilati proprietà farmacologiche Alterazioni dellequilibrio acido base: alcalosi respiratoria, che comporta aumento dellescrezione renale di bicarbonati, che si associa quindi ad escrezione di Na e K Effetti cardiovascolari: dosi terapeutiche non hanno alcun effetto, dosi tossiche invece determinano un vasodilatazione periferica per effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale Effetti gastrointestinali: sanguinamento gastrico asintomatico che può portare ad anemia, 4-5 g di aspirina determinano una perdita di 3-8 ml di sangue rispetto ai controlli. Effetti renali ed epatici:hanno una epatotossicità prevalentemente dose dipendente di solito asintomatica. E assolutamente controindicato luso di salicilati in bambini o adolescenti con infezione da virus della varicella o virus influenzale.

54 Salicilati: proprietà farmacologiche Effetti uricosurici: Basse dosi, possono ridurre lescrezione di a.urico, dosi intermedie non alteramo tali processi, alte dosi invece aumentano luricosuria e riducono luricemia Effetti sul sangue:Allungamento del tempo di emorragia in soggetti sani. La terapia con aspirina dovrebbe essere sospesa almeno una settimana prima di interventi chirurgici. Può causare emolisi in soggetti con deficit G6PDH.

55 Salicilati: assorbimento e distribuzione Dopo somministrazione orale sono ben assorbiti nello stomaco, ma soprattutto nel tenue Lassorbimento per via rettale è più lento di quello per via orale Rapidamente assorbito attraverso la cute quando applicato sottoforma di ungenti oleosi Una volta assorbiti si distribuiscono rapidamente ai tessuti grazie a fenomeni pH dipendenti % si lega alle albumine per cui compete con altri farmaci come la penicillina, la tiroxina, la fenitoina.

56 Salicilati: biotrasformazione ed escrezione La biotrasformazione si verifica in molti tessuti in particolare nel reticolo endoplasmico e nei mitocondri del fegato Sono escreti nelle urine sottoforma di salicilato libero, ma tale eliminazione dipende dal pH urinario, a pH basico viene eliminato circa il 30% di salicilato, a pH acido circa il 2% Emivita plasmatica dellaspirina è di circa 15 min

57 ANTINFIAMMATORI NON ACIDI Paracetamolo ( TACHIPIRINA® EFFERALGAN®)

58 Paracetamolo: Farmacocinetica Rapidamente assorbito per via orale, ragiunde la concentrazione massima nel plasma dopo min, e ha unemivita di 2 ore. Il legame del farmaco alle proteine plasmatiche è variabile da 20 al 50% Subisce un processo di glicuronoconiugazione a livello epatico, oppure viene legato ad a.solforico o a cisteina Una parte del paracetamolo subisce invece un processo di N- idrossilazione mediata dal citocromo P450, producendo un metabolita che interagisce con il glutatione, ma se si formano quantità elevate si ha deplezione del glutatione e si ha interazione con i gruppi sulfidrilici delle proteine epatiche, aumentando la possibilità di necrosi epatica Escrezione avviene per via renale.

59 Paracetamolo. Effetti tossici Di solito ben tollerato Occasionalmente esantema cutaneo o altre reazioni allergiche Neutropenia, trombocitopenia, o pancitopenia. Necrosi epatica dose dipendente (nausea, vomito, dolore addominale,dopo alcuni giorni aumento delle transaminasi e della bilirubina;se non si inteyerviene rapidamente può sopravvenire la morte. Lunico antidoto è rappresentato dalla somministrazione di composti sulfidrilici che agiscono ripristinando le riserve di glutatione) Necrosi tubulare renale e coma ipoglicemico

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61 Con il termine steroide si identifica qualsiasi lipide con quattro anelli di carbonio fusi [policicloalifatici,A,B,C,D] per un totale di 17 atomi di carbonio ciclici collegati spesso a una coda alchilica; sono steroidi il colesterolo, gli ormoni sessuali (es. testosterone, diidrotestosterone, estradiolo, progesterone) e gli ormoni corticosurrenali (es. cortisolo, androsterone). Gli steroidi sono biosintetizzati attraverso la via metabolica dellacido mevalonico. Ciclopentanoperidrofenantrene

62 I diversi steroidi si differenziano per la presenza o lassenza degli atomi di carbonio identificati dai numeri da 18 in su e per i gruppi funzionali presenti sul resto della struttura. Sono noti centinaia di steroidi diversi, isolati da specie animali e vegetali. Il loro ruolo più importante nei sistemi viventi è quello di fungere da ormoni.

63 Corticosteroide Corticosteroidi sono un gruppo di ormoni, prodotti dalla corteccia delle ghiandole surrenali, appartenenti alla classe degli steroidi. Si possono far derivare tutti da successive degradazioni della catena laterale del colesterolo. I corticosteroidi sono coinvolti in una varietà di meccanismi fisiologici, inclusi quelli che regolano l'infiammazione, il sistema immunitario, il metabolismo dei carboidrati, delle proteine, il livello di elettroliti nel sangue. Si dividono in: Glucocorticoidi come il cortisolo che controlla il metabolismo di carboidrati, grassi e proteine. Mineralcorticoidi come laldosterone che controlla i livelli di elettroliti e la quantità di acqua presenti nel sangue. Androgeni responsabili dei caratteri sessuali seondari.

64 Glucocorticoide I glucocorticoidi sono una classe di ormoni steroidei che, nelluomo, sono prodotti in particolare nella zona fascicolata della corticale del surrene. Il più importante glucorticoide umano è il cortisolo.

65 Regolazione della sintesi e secrezione dei corticosteroidei surrenali. Il circuito a feedback negativo lungo è più importante di quello corto (linea tratteggiata). Lormone ACTH provoca soltanto un effetto minimo sulla produzione di mineralcorticoidi (indicato dalla linea tratteggiata). (ACTH = ormone adrenocorticotropo (corticotropina); ADH = ormone antidiuretico (vasopressina); CRF = fattore di rilascio delle corticotropine).

66 Gli steroidi di sintesi utilizzati in farmacologia sono glucocorticoidi Effetti biologici sistema immunitario flogosi risposta immunitaria tessuto connettivo Fibroblasti: flogosi - risposta immunitaria

67 L'infiammazione è la risposta ad un insulto che può essere indotto: da agenti fisici, da agenti chimici, dalla presenza di agenti patogeni, da fenomeni ischemia, da eccessivo (ipersensibilità) o inadeguato (autoimmunità) funzionamento del sistema immunitario.

68 L'infiammazione vascolari cellulari eventi

69 Linfiammazione facilita la risposta immunitaria linsulto è riconosciuto meccanismi per localizzare e rimuovere le sostanze estranee e i tessuti danneggiati

70 Inoltre la risposta infiammatoria è amplificata dall'attivazione di cellule infiammatorie e della produzione di mediatori chimici come: prostaglandine (PG), trombossani, leucotrieni, amine vasoattive, chemochine molecole dadesione enzimi proinfiammatori citochine etc..

71 Lattivazione della fosfolipasi A2, dopo gli insulti dei tessuti, altera i fosfolipidi di membrana delle cellule con la liberazione dellacido arachidonico. Ciò costituisce il substrato per ulteriori reazioni con lintervento della via della ciclo- ossigenasi e della lipossigenasi Altri percorsi, come ad esempio la via del citocromo P450, sono coinvolti nella produzione di lipidi biologicamente attivi che agiscono come subsrato della via della ciclo-ossigenasi e della lipossigenasi.

72 I principali prodotti della via ciclo-ossigenasi (CO) sono le prostaglandine (PG)

73 I principali prodotti della via della lipossigenasi sono i leucotrieni (LT), come il LT B4 e peptidoleucotriene. Il Leucotriene B4 causa: aggregazione delle cellule dei polimorfonucleati (PMN), chemiotassi in vivo dei PMN, chemokinesisi dei PMN, essudazione di plasma, traslocazione di calcio, la stimolazione della fosfolipasi A2. Prodotti della via della lipossigenasi

74 I cortisonici sono composti di sintesi dotati di spiccata attività antinfiammatoria ed immunosoppressiva. A differenza dei corticosteroidi naturali (idrocortisone, cortisone) presentano maggior potenza di azione relativa e minore azione sulla ritenzione idrica. Principali cortisonici: Beclometasone Betametasone Deflazacort Desametasone Metilprednisolone Prednisolone Prednisone

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76 AZIONE ANTINFIAMMATORIA Diminuiscono arrossamento, gonfiore ed edema Inibiscono la migrazione dei monociti Riducono i linfociti circolanti Tramite la lipocortina bloccano la tappa iniziale di liberazione dellacido arachidonico Tramite linibizione della fosfolipasi A bloccano la tappa iniziale di liberazione dellacido arachidonico Inibiscono la produzione di COX II

77 AZIONI DEI CORTISONICI Metabolismo glucidico: Aumentano la gluconeogenesi a partire dagli aminoacidi, ciò causa iperglicemia, glicosuria e aumento del glicogeno muscolare Metabolismo proteico: Aumentano il catabolismo proteico tranne nel cuore e nel SNC, ciò causa atrofia muscolare, fragilità capillare, ritardo crescita e cicatrizzazione delle ferite molto più lenta Ricambio idro-salino: Determinano ritenzione di sodio (aldosterone), aumentano lescrezione di Ca e riducono lassorbimento dallintestino in quanto antagonizzano il trasporto mediato dalla vit D (osteoporosi)

78 Metabolismo lipidico: Aumentano il catabolismo dei lipidi, per cui aumentano gli acidi grassi liberi e i corpi chetonici, aumentano la mobilizzazione e ridistribuzione dei lipidi (addome, e facies a luna piena) SNC: Possono dare fenomeni psicotici per elevazione del tono dellumore, insonnia mattutina, e alla sospensione, possono verificarsi gravi sintomi depressivi (suicidio) Crasi ematica: policitemia, aumento dei globuli rossi ed Hb, aumentano i neutrofili, eosinofili e monociti, e riducono il numero dei linfociti (azione antilinfoblastica) AZIONI DEI CORTISONICI

79 I glucocorticoidi penetrano nella cellula e si legano al loro recettore citoplasmatico (GR), che rilascia un gruppo molecolare tra cu le heat shock proteins HSP70 e HSP90 e altre proteine con attività kinasica. Queste complesso macromolecolare determina una serie di effetti rapidi non-trascrizionali, ovvero non correlati allinterazione con il genoma, il cui ruolo non è stato ancora completamente definito. Il complesso glucocorticoide-GR penetra nel nucleo e interagisce con il DNA attivando o inibendo la trascrizione genica, responsabile dei principali effetti farmacologici dei glucocorticoidi.

80 Il complesso glucocorticoide-GR, inoltre, è in grado di bloccare la via del NF-kB: probabilmente, la maggior parte delle azioni anti-infiammatorie sono identificabili a questo livello.. Il NF-kB è normalmente presente nel citoplasma in forma inattiva, in quanto legato ad un inibitore (IkB). Diversi stimoli pro-infiammatori inducono attivazione di enzimi (IkB kinasi) che fosforilano IkB liberando NF-kB.

81 Citochine: IL-1b, TNF-alfa, IL-2, IL-6, GM-CSF, IL-12, IL-4, IL-5, IFN-gamma Chemochine: IL-8, RANTES, MIP-1a, MCP-1, eotassina, IP-10 Molecole dadesione: ICAM-1, VCAM-1, E-selettina Enzimi proinfiammatori: iNOS, Cox-2, fosfolipasi A2, 5-lipoossigenasi NF-kB trasloca nel nucleo e induce la trascrizione di proteine legate alle risposte infiammatorie e immunitarie, tra cui:

82 Meccanismo dazione GLUCOCORTICOIDI RECETTORI NUCLEARI DNA MODIFICAZIONE DELLA TRASCRIZIONE GENICA

83 Meccanismo dazione Glucocorticoidi/recettore DNA INDUCEREPRIME Inizia la trascrizione di geni Previene la trascrizione di geni

84 Glucocorticoidi/recettore Meccanismo dazione Fattori proteici attivatori della trascrizione AP-1 NFKb INDUZIONE DI GENI IL-2 COX-2 Lipossigenasi Collagenasi X X X

85 Meccanismo dazione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni COX-2 X

86 Meccanismo dazione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni FOSFOLIPASI A 2 PGS X X

87 Meccanismo dazione antinfiammatorio Glucocorticoidi/recettore DNA INDUZIONE DI GENI LIPOCORTINA 1 PGS X FOSFOLIPASI A 2 X

88 Altri meccanismi dazione dei glucocorticoidi - Azione stabilizzante sulla membrana cellulare e lisosomiale - Depressione della reazione antigene-anticorpo - Inibizione della sintesi dellistamina - Inibizione della permeabilità e della dilatazione capillare - Attivazione adrenergica per stimolazione della feniletanolamina- N-metiltransferasi - Sensibilizzazione Beta-recettori alle catecolamine - Inibizione biosintesi mucopolisaccaridi - Azione antijaluronidasica diretta

89 Farmacocinetica dei glucocorticoidi Somministrazione: orale, topica e parenterale Nel sangue sono legate alle globuline Entrano nelle cellule per diffusione Sono metabolizzati nel fegato

90 USI CLINICI DEI CORTISONICI Terapia sostitutiva nellinsufficienza corticosurrenalica Artrite reumatoide Sindrome nefrosica Sarcoidosi, asma bronchiale, allergia Dermatologia e oftalmologia Shock settico Immunosoppressori

91 Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing iatrogena.

92 Meccanismo Glucocorticoidi/recettore DNA Previene la trascrizione di geni Collagenasi X

93 DMARD S Disease modifying antireumatoid drugs Composti delloro Penicillamina Sulfasalazina Clorchina o idrossiclorchina Immunosoppressori Metotressato Antifiammatori biologici

94 Composti delloro Sodio aurotiomalato Auranofin Introdotti in terapia nel 1929 Sperimentazione clinica nel 1960

95 Composti delloro Meccanismo dazione da studi sperimentali: -Inibiscono la proliferazione dei linfociti indotta dai mitogeni -Riducono sia la liberazione sia lattività degli enzimi lisosomiali -Diminuiscono la produzione di metaboliti tossici dellossigeno da parte dei fagociti -Inibiscono la chemiotassi dei neutrofili

96 Composti delloro Farmacocinetica SODIO AUROTIOMALATO: somministrato per via intramuscolare AURANOFIN: somministrato per via orale Le concentrazioni plasmatiche si raggiungono dopo 2-6 ore. La maggior parte del farmaco è legato alle proteine plasmatiche. I farmaci si concentrano nei tessuti dove permangono a lungo anche dopo linterruzione della terapia. Lescrezione è prevalentemente renale.

97 Composti delloro EFFETTI INDESIDERATI (più del 70% dei pazienti trattati) Frequenti Irritazione cutanea (grave) Ulcerazioni della bocca Proteinuria Discrasia ematica Rari Encefalopatia Neuropatia periferica Epatite

98 PENICILLAMINA La penicillamina o D-dimetilcisteina è un prodotto dellidrolisi della penicillina MECCANISMO DAZIONE SPERIMENTALE Riduce la funzionalità dei macrofagi Diminuisce la liberazione di IL-1 Accelera la maturazione del collagene FARMACOCINETICA Somministrazione orale Picco plasmatico dopo circa 1-2 ore Legata alle proteine plasmatiche (80%) Eliminazione per via renale

99 PENICILLAMINA EFFETTI INDESIDERATI (+ del 40% dei pazienti trattati) Anoressia,nausea, vomito, disturbi del gusto Proteinuria Irritazioni cutanee e stomatiti Trombocitopenia Malattie midollo osseo (leucopenia, anemia aplastica) Patologie autoimmuni (tiroidite, miastenia gravis)

100 SULFASALAZINA Utilizzata principalmente per le malattie infiammatorie intestinali Meccanismo dazione sperimentale: Favorisce leliminazione dei metaboliti tossici dellossigeno prodotti dai neutrofili Somministrazione per via orale con capsule gastroprotette (assorbimento incostante e scarso) Effetti indesiderati modesti: disturbi gastrointestinali, mal di testa (è una sulfonamide discrasia ematica, reazioni anafilattiche)

101 Clorchina o idrossiclorchina Farmaco 4-aminochinolinico Malaria Lupus eritemaso sistemico (LES) Lupus eritemaso discoide (LED)

102 Clorchina Artrite reumatoide Non ritarda la progressione del danno osseo

103 Clorchina MECCANISMO DAZIONE SPERIMENTALE Inibisce la proliferazione dei linfociti indotta da mitogeni; Diminuisce la chemotassi leucocitaria; Diminuisce il rilascio degli enzimi lisosomiali; Diminuisce la generazione dei metaboliti tossici dellossigeno; Riduce la generazione di IL-1. Azione lisosomotropica, si concentra nei lisosomi e provoca un aumento del pH interferendo con lattività delle idrolasi acide A

104 Clorchina B Inibizione della Fosfolipasi A 2 Ridotta formazione di ecosanoidi C Inserimento nella molecola del DNA Inibire la sintesi del DNA e del RNA

105 Clorchina Farmacocinetica Si somministra per via orale (assorbimento completo), [nella terapia della malaria si può somministrare per via IM o EV lenta]; Si distribuisce ampiamente nei tessuti (e viene concentrata nei globuli rossi); Leliminazione avviene per via renale (70% forma attiva); Emivita plasmatica di circa 50 ore.

106 Clorchina Effetti collaterali Nausea, vomito; Capogiri; Annebbiamento della vista; Cefalea; Prurito; Retinopatie (solo con dosaggi maggiori) Ipotensione (solo per endovena ad alte dosi); Aritmie (solo per endovena ad alte dosi).

107 Immunosoppressori Possono essere divisi: Inibitori della produzione o dellattività della IL-2 come la ciclosporina, il tracolimus o la rapamicina Farmaci che agiscono attraverso meccanismi citotossici come la ciclofosfamide e il clorambucil; Inibitori della sintesi delle purine o delle pirimidine come lazatioprina, il micofenolato ed il mofetil; Bloccanti delle molecole di superficie delle cellule T implicate nel segnale come le immunoglobuline e gli anticorpi mono e policlonali; Inibitori dellespressione genica come i cortisonici.

108 La ciclosporina Peptide ciclico composto da 11 aminoacidi, prodotto dal metabolismo fungino (Borel-1976) Non attivo nella fase acuta dellinfiammazione

109 La ciclosporina Meccanismo dazione (sperimentale) Diminuita proliferazione clonale delle cellule T, principalmente attraverso linibizione del rilascio dellIL-2 e, probabilmente, anche attraverso la diminuita espressione dei recettori dellIL-2; Ridotta induzione della proliferazione clonale delle cellule T citotossiche da precursori T CD8+; Ridotta funzionalità delle cellule T effettrici che mediano le risposte cellule-mediate; Riduzione delle risposte delle cellule B dipendenti dalle cellule T.

110 La ciclosporina Leffetto inibitorio sulla produzione di IL-2 è dovuta ad una azione relativamente selettiva sulla trascrizione del gene IL-2 Gene recettore delle cellule Th Aumento intracellulare di calcio FOSFATASI (Calcineurina) Fattori di trascrizione Trascrizione di IL-2 ciclosporina Proteina citosoloica (ciclofillina)

111 La ciclosporina Farmacocinetica Somministrazione orale (o per EV); Emivita plasmatica circa 24 h; Livello plasmatico determinato con dosaggio radioimmunologico; Metabolismo epatico ed eliminazione attraverso la bile; Si accumula nei tessuti (3-4 volte superiore ai livelli plasmatici); [il ketoconazolo aumenta i livelli ematici]

112 La ciclosporina EFFETTI COLLATERALI Nefrotossicità Ipertensione Epatotossicità Meno rilevanti: tremori, anoressia, irsutismo, parestesia, ipertrofia delle gengive e disturbi gastrointestinali.

113 Tracolimo (FK506) Leffetto inibitorio sulla produzione di IL-2 è dovuta ad una azione relativamente selettiva sulla trascrizione del gene IL-2 Gene recettore delle cellule Th Aumento intracellulare di calcio FOSFATASI (Calcineurina) Fattori di trascrizione Trascrizione di IL-2 Proteina citosoloica (FKBP) Tracolimo Meccanismo dazione

114 Tracolimo (FK506) Farmacocinetica Somministrazione orale (o per EV); Emivita plasmatica circa 7 h; Metabolismo epatico ed eliminazione attraverso la bile;

115 Tracolimo (FK506) EFFETTI COLLATERALI Nefrotossicità Ipertensione Neurotossicità Disturbi gastrointestinali. Disturbi metabolici Raramente: trombocitopenia, iperlipidemia

116 Ciclofosfamide Mostarda azotata La ciclofosfamide è un profarmaco ed resa attiva da una ossidasi epatica a funzione mista che forma 4- idrociclofosfamide che forma in maniera reversibile aldofosfamide (isomeri strutturali) Gruppo aziridinico DNA

117 Ciclofosfamide Meccanismo citotossico Riduzione dei Linfociti

118 Ciclofosfamide EFFETTI COLLATERALI Nausea, vomito; Depressione midollare; Cistite emorragica Cistite emorragica causata dal metabolita acroleina Idratare il paziente e somministrare N-acetilcisteina o mesna

119 Azatioprina Agente citotossico Azatioprina Citocromo P450 Mercaptopurina Analogo della purina che inibisce la sintesi del DNA

120 Azatioprina EFFETTI COLLATERALI Depressione midollare Nausea, vomito Eruzioni cutanee Lieve tossicità epatica

121 Metotressato Meccanismo dazione Antagonista dellacido folico EFFETTO ANTIREUMATOIDE MOLTO POTENTE DMARD di prima scelta in UK e USA Effetto collaterale Fibrosi polmonare Trattamento per più di cinque anni continuato da più del 50% dei pazienti

122 Immunoglobuline Anticorpi contro i linfociti umani Vengono prodotte in cavalli o conigli attraverso immunizzazione Stimolano una risposta immunitaria Umanizzate Tecnica degli ibridomi nel topo Viene associato il sito legante lantigene (Fab) di un anticorpo monoclonale di topo ad una immunoglobulina umana

123 Anticorpi policlonali Le immunoglobuline antilinfociti e le immunoglobuline antitimociti sono ottenute mediante immunizzazione di cavalli con linfociti umani o con tessuto di timo fetale rispettivamente Le immunoglobuline riconoscono e legano proteine sulla superficie del linfocita, causando lesposizione del sito legante il complemento sulla porzione Fc dellimmunoglubolina questo attiva il sistema complemento determinando la lisi del linfocita

124 Anticorpi policlonali EFFETTI COLLATERALI Reazioni anafilattiche (proteine estranee con produzione di anticorpi contro limmunoglobulina estranea) Alterazioni glomerulari ( precipitano complessi tra la proteina estranea e gli anticorpi umani)

125 farmaci biologici Vanno a colpire una singola struttura (recettore, proteina, sequenza di DNA) in modo preciso, riducendo così gli effetti collaterali e aumentando l'efficacia della terapia L'infliximab è un anticorpo monoclonale ad azione specifica nei confronti di una citochina, il TNF-alfa

126 Anticorpi monoclonali I farmaci biotecnologici antagonisti del TNF sono: Infliximab; Adalimumab; Golimumab; Certolizumab.

127 Anticorpi monoclonali: infliximab Linfliximab è un anticorpo monoclonale. Un anticorpo monoclonale è un anticorpo (un tipo di proteina) sviluppato per riconoscere e legarsi ad una struttura specifica (detta antigene) presente nell'organismo. Infliximab è stato sviluppato per legarsi a un messaggero chimico presente nell'organismo denominato fattore di necrosi tumorale alfa (TNF-alfa). Questo messaggero contribuisce a causare l'infiammazione e si riscontra in elevate quantità nei pazienti affetti da tale malattia: bloccando il TNF-alfa, linfliximab allevia l'infiammazione e gli altri sintomi delle malattie.

128 Somministrazione La dose di Infliximab per l'artrite reumatoide è solitamente di 3-5 mg per chilogrammo di peso corporeo, sebbene tale dose possa essere aumentata in caso di necessità. LInfliximab viene somministrato mediante un'infusione della durata di una-due ore. Tutti i pazienti vengono controllati per eventuali reazioni durante l'infusione e per almeno una-due ore dopo. Prima o durante il trattamento con Infliximab ai pazienti possono essere somministrati altri medicinali al fine di ridurre il rischio di reazioni legate all'infusione. Non può essere somministrato per via orale, perché il sistema digestivo è capace di idrolizzare le proteine.

129 Frequenza del trattamento A seconda della specifica indicazione e delle condizioni del paziente sono possibili tre diverse modalità di cura con l'infliximab: -una singola somministrazione, eventualmente seguita da terapia a lungo termine con farmaci immunosoppressori (azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate); -tre somministrazioni (orientativamente, la seconda 15 giorni dopo la prima e la terza dopo altre quattro settimane), pure eventualmente seguite da terapia a lungo termine con farmaci immunosoppressori; -la somministrazione periodica di uninfusione ogni 6-8 settimane, in genere sempre in associazione con altri farmaci immunosoppressori. La durata massima per cui è possibile proseguire con queste infusioni non è ancora stata stabilita, ma nei centri con maggiore esperienza vi sono pazienti ormai in cura da 4-5 anni in questo modo

130 Lassunzione contemporanea di immnusoppressori viene raccomandata anche nei casi in cui questi farmaci in precedenza si fossero dimostrati poco efficaci, in quanto si è visto che sono in grado di ridurre sia il rischio di effetti collaterali, sia il rischio che l'efficacia dell'infliximab possa col tempo ridursi.

131 EFFETTI COLLATERALI (a) Durante l'infusione possono comparire effetti collaterali quali cefalea, nausea, dolori muscolari o dolore al petto febbre, brividi, tosse Questi sintomi, detti "reazioni da infusione" compaiono in circa il 15-20% dei pazienti e in genere scompaiono rallentando o sospendendo temporaneamente l'infusione e somministrando antistaminici o cortisonici. Solo in circa il 10% dei pazienti che hanno queste reazioni (cioè nel 2% della totalità dei pazienti trattati) si rende necessaria la sospensione definitiva dell'infusione. Vere reazioni allergiche (orticaria, edema alla faccia etc) sono possibili ma molto rare e in genere si risolvono rapidamente con somministrazione di farmaci antiistamici o cortisonici. In una piccola percentuale di pazienti in cui veniva eseguita uninfusione a più di sei mesi di distanza dalla precedente è stata segnalata una particolare reazione allergica ritardata ("malattia da siero") caratterizzata da sintomi quali febbre, macchie sulla pelle, dolore ai muscoli e alle articolazioni che compaiono alcuni giorni (da tre a 10-12) dopo l'infusione. Si tratta di sintomi fastidiosi ma non pericolosi, che scompaiono con un breve ciclo di terapia cortisonica. Per questo motivo in genere si evita di distanziare le infusioni di più di 2-3 mesi l'una dall'altra; se è necessario distanziarle maggiormente in genere i medici prescrivono, prima dell'infusione, un breve ciclo di terapia cortisonica per scongiurare questo rischio.

132 EFFETTI COLLATERALI (b) Come tutti i farmaci che interferiscono con le reazioni immunologiche l'infliximab può determinare una maggiore suscettibilità alle infezioni. Nei pazienti trattati con infliximab sono abbastanza comuni lievi infezioni delle alte vie respiratorie (bronchiti, faringiti etc) che non sono più gravi di quelle che possono comunemente insorgere in chiunque e guariscono rapidamente con gli antibiotici. Infezioni più gravi (polmoniti, infezioni urinarie, ascessi, setticemie) sono possibili ma rare. Recentemente è stato segnalato che l'infliximab può favorire la riattivazione della tubercolosi nei soggetti che sono già venuti a contatto con in germe che la causa. Per questo in genere viene consigliato di eseguire una radiografia del torace ed unintradermoreazione alla tubercolina a tutti i pazienti prima di prendere in considerazione l'inizio di questa terapia

133 Specifiche controindicazioni all'utilizzo di infliximab: 1) riduce le difese contro le infezioni quindi è controindicato nei pazienti con malattie infettive in atto. Inoltre, in un paziente che ha avuto la tubercolosi o in cui la radiografia del torace e/o lintradermoreazione suggeriscono una precedente tubercolosi è necessario attuare una terapia antitubercolare profilattica prima e durante il trattamento con infliximab 2) sempre in considerazione della riduzione delle difese immunologiche è suggerita cautela per pazienti che hanno in precedenza avuto un tumore maligno; 3) una specifica controindicazione esiste nei pazienti con morbo di Crohn con restringimenti dell'intestino ("stenosi") sintomatici, perché l'infliximab può peggiorare questi restringimenti, rischiando di causare unocclusione intestinale 4) infine è stato visto che l'infliximab può peggiorare i sintomi di pazienti con gravi cardiopatie, per cui è controindicato in questi casi.

134 FARMACI BIOLOGICI: Etanercept L'etanercept è un farmaco per il trattamento di malattie a carattere autoimmunitario che agisce interferendo con l'attività del TNF-alfa. Letanercept è una proteina di fusione, ottenuta tramite tecniche del DNA ricombinante, ottenuta dall'unione del recettore umano p75 per il fattore TNF-alfa con la frazione Fc dellimmunoglobulina umana IgG1. La proteina funziona da recettore solubile per il TNF-alfa e possiede unaffinità di legame per il TNF-alfa più alta di quella degli altri recettori solubili. È una molecola complessa, dall'alto peso molecolare, circa 150 KDa, che si lega al TNFα andando ad inibire la sua attività nel processo evolutivo dell'infiammazione, sia nell'uomo sia negli animali.

135 Etanercept: somministrazione Etanercept viene somministrato per iniezione sottocutanea. Nell'adulto, la dose abitualmente raccomandata è di 25 mg due volte a settimana o 50 mg una volta a settimana.

136 Etanercept: effetti indesiderati Gli effetti indesiderati più comuni associati a etanercept (osservati in più di 1 paziente su 10) sono: -reazioni nel punto di iniezione (inclusi sanguinamento, ematomi, arrossamento, prurito, dolore e rigonfiamento); -infezioni (inclusi raffreddore, infezione ai polmoni, alla vescica e infezioni cutanee). I pazienti che sviluppano gravi infezioni devono interrompere il trattamento con etanercept.

137 Il principio attivo anakinra è un farmaco immunosoppressivo. Blocca i recettori dell interleuchina-1. Questa citochina viene prodotta ad alte concentrazioni nei pazienti con artrite reumatoide provocando infiammazione delle articolazioni e danni articolari. Legandosi ai recettori a cui normalmente si legherebbe l'interleuchina-1, l'anakinra blocca l'attività dell'interleuchina-1, contribuendo ad alleviare i sintomi della malattia. Anakinra

138 La dose raccomandata di Anakinra è di 100 mg una volta al giorno, somministrata per iniezione sotto la cute ogni 24 h. Alternare a ogni dose il punto in cui viene praticata l'iniezione per evitare fastidi nella sede della puntura. Anakinra

139 Anakinra : Avvertenze e precauzioni per l'uso Reazioni allergiche Le reazioni allergiche associate alla somministrazione di Anakinra sono rare. La maggioranza di queste reazioni sono eruzioni cutanee maculopapulose o orticarioidi Infezioni gravi Anakinra è stato associato con unaumentata incidenza di infezioni gravi (1,8%) rispetto al placebo (0,7%). Per un piccolo numero di pazienti con asma, lincidenza di infezioni gravi è stata più elevata nei soggetti trattati con Anakinra (4,5%) rispetto a quelli che avevano ricevuto il placebo (0%). Neutropenia La somministrazione di Anakinra è associata a neutropenia nel 2,4% dei pazienti rispetto allo 0,4% dei pazienti trattati con placebo. Trattamento concomitante con Kineret e antagonisti del TNF La somministrazione contemporanea di Anakinra ed Etanercept è stata associata a un aumento del rischio di infezioni gravi e neutropenia rispetto a etanercept da solo. Il trattamento in associazione non ha dimostrato un incremento del beneficio clinico.

140 Farmaci utilizzati nella gotta La gotta è una malattia metabolica determinata geneticamente e caratterizzata da una eccessiva produzione di purine Attacchi intermittenti di artrite acuta per la deposizione di cristalli di urato sodico (prodotto del metabolismo delle purine) nel liquido sinoviale delle articolazioni Risposta infiammatoria Plasmina Chinine Sistema del complemento LTB 4 Accumulo di Granulociti neutrofili

141 Farmaci utilizzati nella gotta Meccanismi dazione Inibizione della sintesi di acido urico (allopurinolo) Aumento della secrezione di acido urico (probenecid, sulfinpirazone, diuretici uricosurici) Inibizione della migrazione dei leucociti nellarticolazione (colchina) Azione generale antiinfiammatoria (FANS)

142 Allopurinolo Inibizione della sintesi di acido urico Allopurinolo Xantina ossidasi Inibitore della Xantina ossidasi Alloxantina Diminuzione degli urati insolubili Diminuzione dellac. urico nei tessuti, nel plasma e nelle urine

143 Allopurinolo Lallopurinolo è il farmaco di prima scelta nel trattamento a lungo termine della gotta, ma è inefficace per il trattamento dellattacco acuto, anzi lo peggiora FANS per la fase acuta

144 Allopurinolo Farmacocinetica Somministrazione per OS Emivita 2-3h Metabolita: alloxantina (emivita circa h) Escreto per via renale

145 Allopurinolo EFFETTI COLLATERALI Disturbi gastrointestinali Attacchi acuti di gotta (fase iniziale della terapia) INTERAZIONE Aumento attività anticoagulanti orali (interazione metabolica)

146 Aumento della secrezione di acido urico (probenecid, sulfinpirazone, diuretici uricosurici) Meccanismo dazione Aumentano la secrezione di acido urico a livello renale, mediante unazione diretta sui tubuli renali

147 Colchina Meccanismo dazione Inibizione della migrazione dei leucociti nellarticolazione Farmacocinetica Somministrazione per via orale Escrezione: nelle urine e nel tratto gastrointestinale (solo in parte)

148 Colchina Effetti Collaterali Nausea, vomito, dolori addominali Diarrea Dosaggi più alti Emorragia gastrointestinale Nefropatia Raramente Irritazioni cutanee Neuropatia periferica


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