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TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROBLEMATICHE IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO DAVIDE IMBERTI UNITA OPERATIVA COMPLESSA DI MEDICINA INTERNA AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA.

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1 TROMBOEMBOLISMO VENOSO: PROBLEMATICHE IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO DAVIDE IMBERTI UNITA OPERATIVA COMPLESSA DI MEDICINA INTERNA AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA S.ANNA FERRARA

2 SCREENING PER TROMBOFILIA IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA: DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA SCREENING PER TROMBOFILIA IN OSTETRICIA E GINECOLOGIA: DALLE LINEE GUIDA ALLA PRATICA CLINICA DAVIDE IMBERTI CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI CENTRO EMOSTASI E TROMBOSI Dipartimento di Emergenza OSPEDALE DI PIACENZA

3 TROMBOSI IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO: GESTIONE PRATICA DEL PROBLEMA TROMBOSI IN GRAVIDANZA E NEL PUERPERIO: GESTIONE PRATICA DEL PROBLEMA DAVIDE IMBERTI CENTRO TROMBOSI CENTRO TROMBOSI Dipartimento di Medicina Interna OSPEDALE DI PIACENZA

4 TEV: trattamento e prevenzione in ostetricia e ginecologia TEV: trattamento e prevenzione in ostetricia e ginecologia Prevenzione e trattamento della TEV in gravidanza Prevenzione e trattamento della TEV in gravidanza Rischio tromboembolico venoso e terapia ormonale estro-progestinica Rischio tromboembolico venoso e terapia ormonale estro-progestinica Profilassi antitrombotica in Chirurgia Ginecologica Profilassi antitrombotica in Chirurgia Ginecologica

5 Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

6 Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

7 TROMBOFILIA E GRAVIDANZA TROMBOFILIA E GRAVIDANZA COMPLICANZE MATERNE COMPLICANZE OSTETRICHE TROMBOFILIA

8 TROMBOSI E GRAVIDANZA TROMBOSI E GRAVIDANZA COMPLICANZE MATERNE COMPLICANZE OSTETRICHE TROMBOSI

9 TEV E GRAVIDANZA epidemiologia per 1000 gravidanze rischio volte maggiore rispetto a donne non gravide La EP rimane la più frequente causa di morte materna nei Paesi industrializzati

10 TEV E GRAVIDANZA epidemiologia La incidenza di TEV non sembra sostanzialmente diversa nel primo, secondo e terzo trimestre Il puerperio è un periodo a rischio particolarmente alto (l a probabilità di TEV per giorno è circa 9 volte più elevata nel puerperio rispetto alla gravidanza)

11 Tromboembolismo venoso e gravidanza Incidenza: 0,97/1000 donne-anno-gravidanza 7,19/1000 donne-anno-puerperio Rischio di eventi rispetto a donne non in gravidanza e della stessa età: 4-5 volte in gravidanza 20 volte nel puerperio

12 TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

13 DISTRIBUZIONE RELATIVA DEL TEV DISTRIBUZIONE RELATIVA DEL TEV Periodo: gravidanza: 280 giorni Periodo: gravidanza: 280 giorni puerperio: 42 giorni puerperio: 42 giorni Distribuzione relativa di 100 TEV: Distribuzione relativa di 100 TEV: gravidanza: 0.15 per giorno gravidanza: 0.15 per giorno puerperio: 1.36 per giorno puerperio: 1.36 per giorno La probabilità di TEV (per giorno) è circa 9 volte più elevata nel puerperio rispetto alla gravidanza Martinelli, Thromb Haemost, 2002

14 Pre-existing Age over 35 years Obesity (BMI > 30Kg/m 2 ) Parity > 4 Gross varicose vein Paraplegia Sickle cell disease Inflammatory disorders Some medical disorders (e.g. nephrotic syndr) Myeloproliferative disorders Previous VTE Thrombophilia New onset or transient Hyperemesis Dehydratation Severe infections (e.g. pyelonephritis) Immobility (> 4 days bed rest) Pre-eclampsia Long-air ravel TEV E GRAVIDANZA fattori di rischio

15 TEV E GRAVIDANZA TEV E GRAVIDANZA fattori di rischio fattori di rischio Eta materna (> 35 anni) Eta materna (> 35 anni) Obesità Obesità Taglio cesareo (soprattutto in urgenza) Taglio cesareo (soprattutto in urgenza) Pregressa TEV Pregressa TEV Trombofilia Trombofilia

16 TVP E GRAVIDANZA TVP E GRAVIDANZA clinica clinica Di solito coinvolto larto inferiore sinistro ( %) Di solito coinvolto larto inferiore sinistro ( %) Interessamento per lo più prossimale (iliacofemorale 80%) Interessamento per lo più prossimale (iliacofemorale 80%) Sintomatologia talora fuorviante (addominalgia, lombalgia, febbre, leucocitosi) Sintomatologia talora fuorviante (addominalgia, lombalgia, febbre, leucocitosi)

17 TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

18 TEV E GRAVIDANZA diagnosi Solo nel 10% delle gravide con sospetta TVP la diagnosi viene confermata strumentalmente Hull, Ann Intern Med, 1990 Solo il 2% delle gravide con sospetta EP presenta un quadro di alta probabilità alla Scintigrafia Polmonare Chan, Arch Intern Med, 2002 In gravidanza, la diagnosi di TEV viene confermata solo in < 10% dei casi sospetti (25% nella popolazione generale) Cochrane Review, 2002

19 Typical Doses from Diagnostic Radiology Exams Direct organ doses received undergoing an entire procedure CT chest 8 mSv CT abdomen 10 mSv CT pelvis 10 mSv

20 Radiation Damage There is no increase in fetal malformation or growth retardation from exposure to less than 500 mSv The risk of childhood cancer from exposure to between 10 mSv and 20 mSv ranges from 1.5 to 5 Diagnostic radiation to areas other than the abdomen present little hazard to the fetus.

21 Typical Doses from Diagnostic Radiology Exams V/Q scintigraphy delivers a higher fetal dose than does CT pulmonary angiography Groves, Radiology, 2006

22 CT pulmonary angiography versus ventilation-perfusion scintigraphy in pregnancy: implications from a UK survey of doctors' knowledge of radiation exposure. In: Radiology (2006 Sep) 240(3): Of the 161 professionals surveyed, 93 (58%) appreciated correctly that V/Q scintigraphy delivers a higher fetal dose than does CT pulmonary angiography. Institute of Nuclear Medicine University College London Middlesex Hospital Mortimer St London W1T 3AA United Kingdom.

23 ACCP AT8 Recommendation In patients treated with LMWH, we recommend against routine coagulation monitoring (Grade 1C). In pregnant women treated with therapeutic doses of LMWH, we recommend monitoring of anti-Xa levels (Grade 1C).

24 ACCP AT8 The majority of studies used to support the recommendations in this publication are uncontrolled studies or case series. ACCP 2008

25 Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Clinical suspicion is critical for the diagnosis of venous thromboembolism. However, many of the classic signs and symptoms of deep- vein thrombosis and pulmonary embolism, including leg swelling, tachycardia, tachypnea, and dyspnea, may be associated with a normal pregnancy. Common strategies for predicting pulmonary embolus have not been validated in pregnancy. Compression ultrasonography is a noninvasive test with a sensitivity of 97% and a specificity of 94% for the diagnosis of symptomatic, proximal deep-vein thrombosis in the general population. This test is without risk and is the test of choice in pregnant patients with suspected venous thromboembolism. Compression ultrasonography is less accurate for isolated calf- and iliac-vein thrombosis.During ultrasonography, the need for high pressure to compress the femoral vein in the groin or the absence of flow on Doppler studies is suggestive of iliac-vein thrombosis. Magnetic resonance direct thrombus imaging, which does not involve radiation exposure and is not harmful to the fetus, has a high sensitivity and specificity for the diagnosis of iliac-vein thrombosis. A pulsed Doppler study of the iliac vein and computed tomographic (CT) scanning may be useful for detecting iliac-vein thrombosis when magnetic resonance imaging (MRI) is not available. CT scanning, unlike either ultrasonography or MRI, is associated with fetal radiation exposure NEJM,2008,359: Diagnosis of Venous Thromboembolism Diagnostic Algorithm for Suspected Deep-Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism during Pregnancy and Pulmonary Embolism during Pregnancy Sospetto Clinico INIZIARE LMWH CUS Positiva = Proseguire LMWH 1) Negativa = D-Dimero Negativo = Follow-up Clinico Positivo e Sospetto Clinico RM Venosa o Doppler Iliaco Positivo Senza Sospetto Clinico Ripetere CUS dopo 5-7 gg 2) Negativa = Rx Torace con o senza alterazioni ANGIO TC POLMONARE

26 Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy In the nonpregnant patient with venous thromboembolism, low-molecular-weight heparin is usually administered once daily with the use of a weight-adjusted dose regimen. Opinion is divided as to the optimal regimen for low-molecular-weight heparin in pregnant women. Because of increased renal excretion, the half-life of low-molecular-weight heparin decreases in pregnancy. Consequently, a twice-daily weight-based regimen has been recommended However, many clinicians use once-daily dosing to simplify administration. Clinical experience suggests that in most patients, monitoring anti–factor Xa activity and making dose adjustments are not required except in patients at the extremes of body weight and those with altered renal function Bed rest is generally not recommended for patients with deep-vein thrombosis, except for those with phlegmasia Bed rest is generally not recommended for patients with deep-vein thrombosis, except for those with phlegmasia Trujillo-Santos J, Perea-Milla E, Jiménez-Puente A, et al. Bed rest or ambulation in the initial treatment of patients with acute deep vein thrombosis or pulmonary embolism: findings from the RIETE registry. Chest 2005;127: NEJM,2008,359: Management of Venous Thromboembolism during Pregnancy 2)

27 Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Graduated compression stockings are recommended ante partum and post partum for all women who have had a previous venous thromboembolism Graduated compression stockings are recommended ante partum and post partum for all women who have had a previous venous thromboembolism. postpartum pharmacologic thromboprophylaxis for at least 6 weeks is recommended for all women who have had a previous venous thromboembolism Similarly, postpartum pharmacologic thromboprophylaxis for at least 6 weeks (LMWH or Warfarin) is recommended for all women who have had a previous venous thromboembolism. Aspirin is not recommended for thromboprophylaxis. The indications for antepartum pharmacologic prophylaxis are more controversial, and the risks and benefits should be evaluated for each patient, with the patient involved in the decision- making process. Antenatal anticoagulation may not be required for women whose previous venous thromboembolism was not related to pregnancy and was associated with a risk factor that is no longer present, as long as such women do not have additional risk factors or thrombophilia Pregnant women with two or more previous episodes of venous thromboembolism and those with high-risk thrombophilias regardless of whether they have a history of venous thromboembolism, should receive antenatal thromboprophylaxis For pregnant women with a single idiopathic episode of venous thromboembolism and for those with a single previous venous thromboembolism and a low-risk thrombophilia, antenatal thromboprophylaxis is considered optional, although close clinical surveillance throughout pregnancy is essential for those women who opt not to receive thromboprophylaxis. Thromboprophylaxis should also be considered for morbidly obese patients (body- mass index [the weight in kilograms divided by the square of the height in meters], >40) and those confined to bed, particularly if other risk factors are also present NEJM,2008,359: Thromboprophylaxis during Pregnancy and the Puerperium

28 TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

29 In patients with a single episode of VTE associated with a transient risk factor that is no longer present, we recommend antepartum clinical surveillance and postpartum anticoagulants. If the transient risk factor is pregnancy or estrogen related, we suggest antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH/ UFH, plus postpartum anticoagulants. In patients with a single episode of VTE and thrombophilia or strong family history of thrombosis and not receiving long-term anticoagulants, we suggest antepartum prophylactic or intermediate-dose LMWH or minidose or moderate-dose UFH, plus postpartum anticoagulants. In patients with multiple episodes of VTE and/or women receiving long- term anticoagulants, we suggest antepartum adjusted-dose UFH or adjusted-dose LMWH followed by long-term anticoagulants postpartum. Bates, Chest, 2008 ACCP 2008 Recommendations: VTE prevention

30 Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Heritable Thrombophilia and Venous Thromboembolism Robertson, BJH, 2006

31 Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Grado Raccomandazione B EBPM viene preferita alleparina non frazionata D Si suggeriscono dosi profilattiche o intermedie di EBPM ante-partum e nel post-partum, in donne asintomatiche con una delle seguenti anomalie trombofiliche: deficit di AT, PC, PS, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT D Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne asintomatiche portatrici del FVL o della PT in forma eterozigote. Nel post-partum si raccomanda la profilassi Lussana, Th Res, 2009

32 Grado Raccomandazione C Si suggerisce una profilassi antitrombotica con dosi alte-intermedie di EBPM, in donne con pregresso TEV idiopatico o non idiopatico e una delle anomalie trombofiliche severe C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM, in donne non trombofiliche, o con presenza del FVL o PT in forma eterozigote e pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Lussana, Th Res, 2009

33 Grado Raccomandazione C Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne non trombofiliche, o con FVL o PT in forma eterozigote, e pregresso TEV secondario a fattore di rischio transitorio. Nel post-partum si raccomanda la profilassi D Si suggerisce sorveglianza clinica in donne con familiarita per tromboembolismo venoso o complicanze ostetriche senza trombofilia ereditaria C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM ante-partum per prevenire le recidive di complicanze ostetriche in donne con presenza del FVL o PT in forma eterozigote Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Lussana, Th Res, 2009

34 Grado Raccomandazione B Si raccomanda una profilassi con aspirina e EBPM a dosaggio profilattico ante partum in donne con aborti ricorrenti o altre complicanze ostetriche e presenza di anticorpi antifosfolipidi. Nel post-partum si raccomanda la profilassi con EBPM D Si suggerisce nelle donne con iperomocisteinemia la prosecuzione di terapia con acido folico Screening for thrombophilia and antithrombotic prophylaxis in pregnancy SISET Guidelines Lussana, Th Res, 2009

35 Modalita di espletamento del parto e rischio tromboembolico Modalita del partoNo.di eventi tromboembolici/Rischio per mille No. di gravidanzegravidanze (95% intervallo di confidenza) Parto vaginale125/ ( ) Taglio cesareo elettivo 23/ ( ) Taglio cesareo in urgenza 47/ ( )

36 Venous Thromboembolic Disease and Pregnancy Thromboprophylaxis after Cesarean Section Bates, NEJM, 2008

37 TROMBOSI VENOSA OVARICA POST-PARTUM TROMBOSI VENOSA OVARICA POST-PARTUM Rara ( per mille gravidanze) Rara ( per mille gravidanze) Comparsa pochi giorni dopo il parto Comparsa pochi giorni dopo il parto Clinica talora fuorviante (dolore, febbre, massa pelvica) Clinica talora fuorviante (dolore, febbre, massa pelvica) Associazione con trombofilia (50%) e taglio cesareo (30%) Associazione con trombofilia (50%) e taglio cesareo (30%) Diagnosi: RMN, TC, Doppler Diagnosi: RMN, TC, Doppler Terapia anticoagulante (eparina, AO) Terapia anticoagulante (eparina, AO)

38 Key ACCP 2008 Recommendations: Pregnancy* PopulationRecommendation Women requiring long- term VKA attempting pregnancy Substitute UFH or LMWH when pregnancy is achieved (Grade 2C) Women with acute VTE Adjusted-dose SC LMWH or adjusted-dose IV UFH for 5 days (Grade 1A) Continue subcutaneous LMWH or UFH throughout pregnancy (Grade 1B) and for at least 6 weeks postpartum (Grade 2C) Women with single episode of VTE associated with transient risk factor Antepartum clinical surveillance and postpartum anticoagulants (Grade 1C) Women with single episode of VTE and thrombophilia or family history of VTE Antepartum prophylactic or intermediate- dose LMWH or prophylactic or intermediate- dose UFH or clinical surveillance plus postpartum anticoagulants (Grade 1C) Women with multiple episodes of VTE not receiving long-term anticoagulants Antepartum prophylactic, intermediate-dose, or adjusted-dose LMWH or UFH followed by postpartum anticoagulants (Grade 2C) Bates, Chest, 2008

39 Rischio trombotico in gravidanza e nel puerperio in donne con trombofilia ereditaria Lincidenza di TEV in gravidanza è 0.85 per 1000 parti, ed aumenta nel puerperio Il rischio trombotico aumenta di 4-5 volte in gravidanza e 20 volte nel puerperio rispetto al rischio presente nelle donne in età fertile e di età comparabile, ma non in gravidanza Il rischio è ulteriormente aumentato da 3 a 41 volte nelle donne con trombofilia ed in base al tipo di difetto trombofilico

40 GRAVIDANZA GRAVIDANZA e trombosi arteriosa cerebrale Incidenza di ictus bassa ( per mille parti) Incidenza di ictus bassa ( per mille parti) Soprattutto nel post-partum Soprattutto nel post-partum Fattori di rischio acquisiti (gestosi, pre- eclampsia, APLS) o ereditari (trombofilia genetica, soprattutto Mutazione Leiden) Fattori di rischio acquisiti (gestosi, pre- eclampsia, APLS) o ereditari (trombofilia genetica, soprattutto Mutazione Leiden)

41 VTE E GRAVIDANZA eziopatogenesi Fattori meccanici Cambiamenti emostatici Fattori trombofilici TROMBOSI

42 LA BILANCIA EMOSTATICO/TROMBOTICA FATTORIPROTROMBOTICI FATTORIANTICOAGULANTI

43 VTE E GRAVIDANZA VTE E GRAVIDANZAeziopatogenesi fibrinogeno, fattore II, V, VII, VIII, X, vWF fibrinogeno, fattore II, V, VII, VIII, X, vWF resistenza funzionale alla proteina C attivata resistenza funzionale alla proteina C attivata proteina S proteina S diminuzione fibrinolisi ( PAI 1 e 2) diminuzione fibrinolisi ( PAI 1 e 2) attivazione piastrinica attivazione piastrinica

44 DEFINIZIONE La trombofilia ereditaria viene definita come la tendenza geneticamente determinata ad episodi trombotici, prevalentemente venosi; essi compaiono in genere in età giovanile (< 45 anni), hanno tendenza a recidivare e sono associati ad una storia familiare di trombosi.

45 CLASSIFICAZIONE EREDITARIE Deficit AT Deficit Prot. C Deficit Prot. S APC Resistance (Mutazione V Leiden) Mutazione 20210A Protrombina Iperomocisteinemia Disfibrinogenemia ACQUISITE Sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi Piastrinopenia da eparina Gensini, Ann It Med Int, 1999

46 Inherited Thrombophilia F.R. Rosendaal et al. Lancet 1999; 353:

47 TROMBOFILIA TVP ARTI INFERIORI (90%)TVP ARTI INFERIORI (90%) TV IN SEDI ATIPICHE (5%)TV IN SEDI ATIPICHE (5%) TROMBOFLEBITI SUPERFICIALI (5%)TROMBOFLEBITI SUPERFICIALI (5%) PRIMA TEV < 45 ANNIPRIMA TEV < 45 ANNI FAMILIARITA PER TEVFAMILIARITA PER TEV TROMBOFLEBITI RECIDIVANTITROMBOFLEBITI RECIDIVANTI PURPURA FULMINANS NEONATALE (DEFICIT OMOZIGOTE PC, PS)PURPURA FULMINANS NEONATALE (DEFICIT OMOZIGOTE PC, PS) Di Stefano, Blood, 1996

48 TROMBOFILIE EREDITARIE 1965 Deficit AT 1981 Deficit Proteina C 1984 Deficit Proteina S 1993 Mutazione V Leiden 1994 Iperomocisteinemia 1996 Mutazione Protrombina

49 TROMBOFILIE EREDITARIE PREVALENZA

50 Prevalenza di trombofilia in donne con TVP gravidica % Gerhardt, NEJM, 2000

51 Rischio di TEV gravidica in donne con trombofilia TROMBOFILIA OR 95%CI AT, quantitativo – 2532 AT, qualitativo – 142 PC, PS non disponibile Eterozigosi Leiden – 14.5 Eterozigosi Pr G20210A – 16 Omozigosi MTHFR – 1.6 McColl, Br J Obstet Gynaecol, 2000

52 Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE TROMBOFILIA OR 95%CI Deficit AT – 16.9 Deficit PC – 10.5 Deficit PS – 6.8 Omozigosi MTHFR – 2.4 Robertson, Br J Haematol, 2006

53 Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE Thrombophilia in pregnancy: a systematic review Risk of VTE TROMBOFILIA OR 95%CI Eterozigosi Leiden – 12.7 Omozigosi Leiden – 120 Eterozigosi Pr G20210A – 18.7 Omozigosi Pr G20210A – 559 Robertson, Br J Haematol, 2006

54 Complicanze della gravidanza in donne con trombofilia ereditaria Le complicanze ostetriche si verificano nel 1-5% delle donne in gravidanza Le complicanze ostetriche sono associate ad una inadeguata perfusione placentare Oltre il 40% delle donne indagate per complicanze ostetriche hanno una trombofilia ereditaria

55 TROMBOFILIA e complicanze ostetriche TROMBOFILIA e complicanze ostetriche IPERCOAGULABILITA TROMBOFILIA TROMBOSI CON IPOPERFUSIONE PLACENTARE INSUFFICIENZA PLACENTARE COMPLICANZA OSTETRICA

56 TROMBOSI PLACENTARE e complicanze ostetriche COMPLICANZE OSTETRICHE Pre-eclampsia HELLP Syndrome Distacco di placenta Ritardo crescita intra-uterina Perdita fetale ALTERAZIONI PATOLOGICHE PLACENTARI Trombosi a.spirali o intervillose Infarti dei villi Villi avascolari Ateromatosi e trombosi dei vasi uteroplacentari

57 TROMBOFILIA e complicanze ostetriche Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia)Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia) Perdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditariePerdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditarie Ginsberg, Chest, 2001

58 Perdite fetali Preeclampsia HELLP Ritardo di crescita fetale Abruptio placentae ( %) (ipertensione, farmaci, cocaina )

59 The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia AT PC PS /78 vs. 1/139 0/262 vs. 0/574 0/57 vs. 0/110 4/394 vs. 0/425 3/78 vs. 0/139 1/262 vs. 2/574 1/57 vs. 0/110 4/277 vs. 0/342 0/78 vs. 1/139 16/262 vs. 2/574 6/57 vs. 1/110 34/277 vs. 2/342 Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) 5 Odds Ratio (95% CI) ( ) 7.1 ( ) 1 ( ) 21.5 ( ) 0.3 (0-70.1) 16.2 (5-52.3) 10.2 (1.1-91) 12.7 (4-39.7) Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

60 The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre Eclampsia Factor V Leiden (+/+) Factor V Leiden (+/-) 4/62 vs. 0/137 0/266 vs. 0/588 0/52 vs. 0/110 6/1292 vs. 3/ /62 vs. 8/137 22/266 vs. 14/588 0/44 vs. 0/ /1362 vs. 93/616 Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) ( ) 3.7 ( ) (2-21.6) 6.1 ( ) 1.6 ( ) Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

61 Genetic Thrombophilias and Preeclampsia: A meta-analysis Lin J, et al Obstet Gynecol 2005 Factor V Leiden and risk of preeclampsia Odds Ratios 2.24 ( ) Grandone - Lindoff - De Groot - Horstkamp - Kobashi - Mello - OShaughnessy - Mimuro - Kankova - Kim - Morrison - DElia - Combined -

62 The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia G20210A (+/+) G20210A (+/-) 0/20 vs. 0/110 0/244 vs. 0/574 0/44 vs. 0/110 0/330 vs. 0/615 4/20 vs. 3/110 2/244 vs. 0/574 5/44 vs. 3/110 22/330 vs. 22/615 Odds Ratio (95% CI) Alfirevic, et al Obstet Gynecol Odds Ratio (95% CI) ( ) 0.6 ( ) 2.4 ( ) 5.7 ( )

63 The association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome: A systematic review Placental Abruption Stillbirth IUGR Pre eclampsia MTHFR (+/+) MTHFR(+/-) 3/20 vs. 9/110 51/244 vs. 94/574 12/44 vs. 9/ /841 vs. 111/ /232 vs. 271/ /391 vs. 161/423 Odds Ratio (95% CI) Odds Ratio (95% CI) ( ) 1.7 ( ) ( ) 1.2 ( ) 1.4 ( ) 5 ( ) Alfirevic, et al Obstet Gynecol 2001

64 Plasma total homocysteine and pregnancy complications: the Hordaland Homocysteine Study Preeclampsia 451/14492 (3.5%) 73/14492 (0.5%) Vollset et al., Odds Ratio (95% CI) ( ) 2.2 ( ) Outcomes by tHcy >10.7 μmol/L Placental abruption 3.1 ( ) Stillbirth < 1500 g 112/14492 (0.8%) N° women: 5883 N° pregnancies: IUGR 224/14492 (6.1%) 1.48 ( )

65 SCREENING DI TROMBOFILIA E INDICAZIONI ALLA PROFILASSI IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

66 Responsabili metodologia: –Federico Lussana (Milano) –Francesco Dentali (Varese) Esperti SISET: –Rosanna Abbate (Firenze) –Armando DAngelo (Milano) –Valerio De Stefano (Roma) –Elena Maria Faioni (Milano) –Elvira Grandone (S. Giovanni Rotondo Fg) –Cristina Legnani (Bologna) –Ida Martinelli (Milano) –Paolo Simioni (Padova) –Daniela Tormene (Padova) Esperti esterni: –Ernesto DAloia (Cagliari) COMPOSIZIONE DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE

67 SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Grado Raccomandazione A I tests da includere nello screening di trombofilia per le donne in gravidanza sono: antitrombina, proteina C, proteina S, resistenza alla proteina C attivata e/o fattore V Leiden, mutazioneG20210A protrombina, omocisteina, anticorpi antifosfolipidi C Lo screening di trombofilia non e indicato nelle donne asintomatiche senza storia familiare di TEV D Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne asintomatiche con storia familiare di TEV Linee Guida SISET, 2007

68 Grado Raccomandazione C Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con familiarità per trombofilia congenita, con pregresso TEV, con aborti ricorrenti o con pregressa MEF D Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

69 Grado Raccomandazione C Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con familiarità per trombofilia congenita C Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con pregresso TEV C Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con aborti ricorrenti o con pregressa MEF SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

70 Grado Raccomandazione D Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti D E sconsigliato ripetere i tests nel corso della gravidanza SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

71 Grado Raccomandazione D Lo screening di trombofilia e indicato nelle donne con pregressa pre-eclampsia, HELLP, abruptio placentae, IUGR B La ricerca degli anticorpi antifosfolipidi è raccomandata in donne con aborti ricorrenti D E sconsigliato ripetere i tests nel corso della gravidanza SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI SCREENING PER TROMBOFILIA IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

72 SUGGERIMENTI PRATICI Si consiglia, quando possibile, di eseguire lo screening di trombofilia prima della gravidanza La ripetizione dei tests di trombofilia in corso di gravidanza è sconsigliato anche perché i risultati possono essere di difficile interpretazione e potenzialmente fuorvianti Si consiglia di riferire c/o Centri specialistici donne con deficit di anticoagulanti naturali per miglior definizione diagnostica e adeguato counseling Linee Guida SISET, 2007

73 Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

74 Prevalenza degli stati trombofilici ereditari popolazione pazienti con TEV generale consecutivi Deficit di antitrombina % 1 % Deficit di proteina C % 3 % Deficit di proteina S ? % Fattore V Leiden % % G20210A protrombina % %

75 Incidenza del TEV globale: 1 : 1,000 / anno età < 45: 1 : 10,000 / anno pillola: 5 : 10,000 / anno FVLeiden: 7 : 10,000 / anno pillola e FVL o II: 2-3 : 1,000 / anno

76 Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare lEP a circa di esse Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare lEP a circa di esse Vandenbroucke, Br Med J, 1994 Vandenbroucke, Br Med J, 1994 Lassenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Lassenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Costi elevatissimi Costi elevatissimi MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO

77 E ragionevole negare luso della pillola ? Vandenbroucke et al, BMJ 1994 Evitando la pillola in 10,000 donne, si stima di prevenire 25 episodi di TEV ogni anno Per prevenire un episodio di TEV, è necessario proibire la pillola a circa 400 donne eterozigoti per il fattore V Leiden Per evitare una morte da Embolia Polmonare dovremmo sottoporre a screening oltre 2 milioni di donne e sconsigliare lEP a circa di esse Per individuare 400 portatrici eterozigoti di fattore V Leiden (con una prevalenza in Italia di circa il 4%) dobbiamo indagare circa 10,000 donne (NNS=number needed to screen)

78 Lassenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Lassenza di un difetto biochimico o genetico non elimina il rischio di trombosi Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività Impatto psicologico e rischio di gravidanze indesiderate in caso di positività Costi elevatissimi Costi elevatissimi Possibilità di errore di laboratorio Possibilità di errore di laboratorio MOTIVI PER NON ESEGUIRE UNO SCREENING DI TROMBOFILIA SISTEMATICO

79 Relatively poor performance of clinical laboratories for DNA analyses in the detection of two thrombophilic mutations Tripodi A et al Thromb Haemost 2002;88:690-1

80 Conclusioni Nello studio, che non tiene probabilmente conto di errori pre- e post-analitici, vi sono stati in totale 12 errori su 177 analisi = 6.8% (è più della prevalenza di V Leiden e mutazione F II nella popolazione generale!) La ricerca delle 2 mutazioni trombofiliche più frequenti non è immune da problemi, anche in laboratori esperti Il clinico deve essere consapevole della possibile inaccuratezza delle indagini genetiche (come di quelle biologiche)

81 Screening per trombofilia e COC LINEE GUIDA SISET 2002 (*) - Le donne per le quali e indicato eseguire uno screening per trombofilia sono (Grado C) Donne con familiarità per trombosi Donne con pregresso TEV - Vanno considerati metodi contraccettivi alternativi in donne con (Grado C): Precedente TEV Trombofilia severa senza pregressa TEV - Nelle donne con trombofilia non severa senza pregressa TEV valutare la possibilità di CO di seconda generazione e basse dosi di estradiolo ( Grado C) (*) Società italiana per lo studio dellemostasi e della trombosi

82 Esaminare o no? Se si esamina: chi e quando Chi non è mai stata trattata Specie le giovani Mai durante il trattamento Non utili controlli periodici (nessuna dimostrazione di predittività di alterazioni acquisite di AT, APCR ecc.) Scopo: identificare la fascia a rischio più alto prima del trattamento

83 Rischio di trombosi venosa con presenza di F. V Leiden o mutazione protrombina associati o meno a pillola (Legnani et al, Eur Heart J, 2002)

84 Uso di EP e rischio di TEV Rischio probabilmente maggiore se: Donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza) Presenza di alterazioni trombofiliche EP di 3° generazione

85 Regole generali per la prescrizione di CO Profilo di rischioPrescrizione Storia personale di trombosi (ven/art) non prescrivere Fattori di rischio per TEV informare del rischio 2°generazione Fattori di rischio per trombosi arteriosa forse 3° generazione Assenti le condizioni suddettequalsiasi CO Donne giovani, mai assunto CO prima 2° generazione

86 TROMBOFILIA E GRAVIDANZA

87 Rischio di VTE in gravidanza/puerperio e trombofilia ereditaria R VTE Martinelli, Thromb Haemost,

88 Rischio di VTE in gravidanza e severa trombofilia ereditaria R VTE Martinelli, Thromb Haemost, 2001

89 TROMBOFILIA e complicanze ostetriche TROMBOFILIA e complicanze ostetriche IPERCOAGULABILITA TROMBOFILIA TROMBOSI CON IPOPERFUSIONE PLACENTARE INSUFFICIENZA PLACENTARE COMPLICANZA OSTETRICA

90 TROMBOSI PLACENTARE e complicanze ostetriche COMPLICANZE OSTETRICHE Pre-eclampsia Distacco di placenta Ritardo crescita intra-uterina Perdita fetale ALTERAZIONI PATOLOGICHE PLACENTARI Trombosi a.spirali o intervillose Infarti dei villi Villi avascolari Ateromatosi e trombosi dei vasi uteroplacentari

91 TROMBOFILIA e complicanze ostetriche Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia)Perdite fetali del primo trimestre: non correlate alle trombofilie (ad eccezione della APLAs e della iperomocisteinemia) Perdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditariePerdite fetali del secondo trimestre, MEF, preeclampsia, abruptio, ritardo di crescita intrauterina: correlazione con trombofilie ereditarie Ginsberg, Chest, 2001

92 Incidenza di trombofilia in gravidanze con severe complicanze ostetriche Incidenza di trombofilia in gravidanze con severe complicanze ostetriche Trombofilia Complicate Non complicate p (N=110) (N=110) (N=110) (N=110) V Leid, Mut. Pr, 57 (52%) 19 (17%) <0.001 Mut.MTHFR Deficit AT, Prot C, S, APL 14 (13%) 1 (1%) <0.001 TOTALE 65 % 18% <0.001 Kupfermink, NEJM, 1999

93 Aborti nel 2 trimestre e trombofilia Aborti nel 2 trimestre e trombofilia Pazienti con Pazienti senza p Pazienti con Pazienti senza p trombofilia trombofilia trombofilia trombofilia 37 % 24% < % 24% <0.001 Frequenza Frequenza Fattore V Leiden 25% APLS 14% APC Resistance acquisita 9% Deficit proteina S 8% Difetti combinati 21% Brenner, Thromb Haemost, 1999

94 TROMBOFILIA Effetti sulla madre e sulla placenta In 395 donne con pregressa TVE, la frequenza di ipertensione indotta dalla gravidanza e/o pre-eclampsia era maggiore rispetto ai 313 controlli(7.6% vs 2.6%, p<0.003) Pabinger, Ath Thr Vasc, 2000 Infarto dei villi era presente nel 72% delle placente di 32 donne trombofiliche, rispetto al 39 % dei controlli Kupferminc, Obstect Gynecol, 2000

95 TROMBOFILIA Effetti sul feto La percentuale di basso peso alla nascita (<2500 g) in 1096 gravidanze era: 14.0 % in donne senza mutazioni 30.2 % in portatrici di Mutazione Leiden (p<0.001) 25.0 % in portatrici di Mutazione FII (p=0.031) Grandone, ISTH, 1999

96 ROLE OF THROMBOFILIA IN IMPLANTATION FAILURE AFTER IN VITRO FERTILIZATION (IVF-IF) ROLE OF THROMBOFILIA IN IMPLANTATION FAILURE AFTER IN VITRO FERTILIZATION (IVF-IF) Gruppo A: Almeno tre IVF- IF (n. 18) Gruppo A: Almeno tre IVF- IF (n. 18) Gruppo B: Uno o due tentativi di IVF oppure almeno una gravidanza fisiologica dopo IVF (n. 24) Gruppo B: Uno o due tentativi di IVF oppure almeno una gravidanza fisiologica dopo IVF (n. 24) Gruppo C: Controllo (concepimento naturale, gravidanza fisiologica) (n. 216) Gruppo C: Controllo (concepimento naturale, gravidanza fisiologica) (n. 216) Screening completo per trombofilia ereditaria Screening completo per trombofilia ereditaria Colaizzo, Haematologica, 2002

97 Role of thrombophilia in implantation failure after in vitro fertilization 27.7% 0 % 6.1% Trombofilia%Trombofilia% P <0.05 a vs b a vs c Colaizzo, Haematologica, 2002

98 TROMBOFILIA E GRAVIDANZA screening screening Pazienti con precedenti episodi di TEV/trombosi arteriosa cerebrale Pazienti con anamnesi familiare positiva per TEV giovanile Pazienti con anamnesi familiare positiva per TEV giovanile Consanguineo portatore di trombofilia ereditaria Consanguineo portatore di trombofilia ereditaria Pazienti con precedenti severe complicanze ostetriche oppure aborti del II - III trimestre Pazienti con precedenti severe complicanze ostetriche oppure aborti del II - III trimestre Non indicato lo screening per tutte le gravidanze !

99 Incidenza di recidive gravidiche in donne con precedente singolo episodio di TEV Incidenza di recidive gravidiche in donne con precedente singolo episodio di TEV TEV TEV Precedente TEV secondaria a fattore rischio temporaneo 0/44 senza trombofilia Precedente TEV idiopatica e/o trombofilia 3/51 TOTALE 3/125 (2.4%) Brill Edwards, NEJM, 2000 Brill Edwards, NEJM, No eparina antepartum - AO per 6 settimane nel post-partum

100 TROMBOSI VENOSA management durante la gravidanza PROFILASSI PRIMARIA In donne asintomatiche PROFILASSI SECONDARIA In donne con pregressa trombosi TRATTAMENTO DELLEPISODIO ACUTO Terapia della VTE Le raccomandazioni sono largamente basate su studi osservazionali, case reports e su trials clinici condotti nella popolazione generale

101 TROMBOPROFILASSI VTE calze elastiche ENF AO EBPM Concentrati AT Acido folico Filtro cavale COMPLICANZE OSTETRICHE ASA ENF EBPM Acido folico

102 COMPARAZIONE TRA WARFARIN, ENF E EBPM IN GRAVIDANZA COMPARAZIONE TRA WARFARIN, ENF E EBPM IN GRAVIDANZA warfarin ENF EBPM warfarin ENF EBPM Attraversamento Attraversamento placentare sì no no placentare sì no no Rischio di emorragia feto: emorragia intracranica minimale minimale intracranica minimale minimale madre: al parto madre: al parto Teratogenicità si (6-12 sett.) no no Teratogenicità si (6-12 sett.) no no Posologia 1 vv/die 2-3 vv/die 1-2 vv/die Posologia 1 vv/die 2-3 vv/die 1-2 vv/die variabile variabile fissa variabile variabile fissa

103 COMPARAZIONE TRA WARFARIN, ENF E EBPM IN GRAVIDANZA COMPARAZIONE TRA WARFARIN, ENF E EBPM IN GRAVIDANZA warfarin ENF EBPM warfarin ENF EBPM Monitoraggio laboratoristico sì (INR) si (aPTT) no Rischio di osteoporosi no si basso Rischio di HIT no si basso Secrezione nel no no no latte materno

104 LMWH vs ENF # Scarsità di legame alle proteine plasmatiche e alle c. endoteliali (buona biodisponibilità anche a basse dosi) # Scarsità di legame alle proteine plasmatiche e alle c. endoteliali (buona biodisponibilità anche a basse dosi) # Risposta antitrombotica stabile (monitoraggio non necessario) # Risposta antitrombotica stabile (monitoraggio non necessario) # Emivita plasmatica più lunga (monosomministrazione s.c. quotidiana) # Emivita plasmatica più lunga (monosomministrazione s.c. quotidiana) # Minori effetti sulle piastrine (minor rischio di piastrinopenia eparino-indotta) # Miglior rapporto attività antitrombotica/attività anticoagulante

105 EBPM DURANTE LA GRAVIDANZA EBPM DURANTE LA GRAVIDANZA EBPM TEV ACUTA PROFILASSI EBPM TEV ACUTA PROFILASSI dalteparina 200 UI/kg o.d UI/o.d. enoxaparina 1 mg/kg b.i.d. o 40 mg/o.d. 1.5 mg/kg o.d. 1.5 mg/kg o.d. nadroparina 86 UI/kg b.i.d. reviparina 175 UI/kg o.d UI/o.d. tinzaparina 175 UI/kg o.d.

106 MONITORAGGIO TERAPIA EPARINICA MONITORAGGIO TERAPIA EPARINICA ENF: resistenza apparente alleparina, soprattutto nel III trimestre; necessario dosare lattività anti-Xa EBPM: - con il procedere della gravidanza, cambia il volume di distribuzione; necessario adeguare la posologia allincremento ponderale oppure al livello di anti-Xa - la emivita dellEBPM è diminuita in gravidanza; a dosaggi terapeutici è quindi preferibile alla monosomministrazione giornaliera quella b.i.d.

107 SINDROME DA ANTICORPI ANTIFOSFOLIPIDI e poliabortività % 90 donne affette da APLS, con poliabortività Rai, Br Med J, 1997

108 EBPM e SINDROMI AUTOIMMUNI 43 gravide con perdite fetali ricorrenti (almeno due) Presenza di anticorpi anticardiolipina, LAC, ANA, anti- DNA, anti-linfociti Reviparina (2800 U b.i.d. oppure 4900 U o.d.) ASA (100 mg/die) Laskin C, Am J Obstet Gynecol, 1997

109 RISULTATI RISULTATI OUTCOME NUMERO (%) Nati vivi 35 (81) Perdite fetali 7 (16) Gravidanze ectopiche 1 (3) Basso peso alla nascita 0 Parti pretermine 0 Laskin, Am J Obstet Gynecol, 1997 Laskin, Am J Obstet Gynecol, 1997

110 EBPM e poliabortività 50 donne con aborti ricorrenti e trombofilia NATI VIVI Precedenti gravidanze non trattate 38/193 (20%) Trattamento con enoxaparina 46/61 (75%) (p<0.001) (p<0.001) 40 mg/die (un difetto) 24/35 (69%) mg/die (difetti combinati) 19/23 (83%) Brenner, Thromb Haemost, 2000

111 EBPM IN DONNE TROMBOFILICHE E PRECEDENTI COMPLICANZE GESTAZIONALI EBPM IN DONNE TROMBOFILICHE E PRECEDENTI COMPLICANZE GESTAZIONALI gravidanza non gravidanza gravidanza non gravidanza precedentemente trattata con p precedentemente trattata con p trattata ASA e EBPM trattata ASA e EBPM Settimana in cui avviene il parto 32,2 +- 4,9 37,7+- 4,9 < 0,001 Peso alla nascita g g < 0,001 Kupfermink, Hypert Pregn, 2000

112 Profilassi del TEV con EBPM in gravidanza n EBPM DOSE Risultati TEV % Emorragie Nelson Piercy ENOXA 40 mg 1.4 * 0 Dulitzki ENOXA 40 mg 2.4 * 0 Hunt DALTE UI 0 0 Melissari DALTE UI 0 0 Daskalakis NADRO 6150 UI 0 0 Sanson VARIE VARIA * Enoxaparina 20 mg, post-partum

113 Daskalakis, Br J Obst Gynecol, 1997 Daskalakis, Br J Obst Gynecol, Donne affette da TVP acuta durante la gravidanza -Eparina non frazionata a dosi terapeutiche per due settimane, successivamente nadroparina 6150 Ui anti-Xa o.d. fino ad un mese post- partum Thrombosis prophylaxis after treatment during pregnancy Thrombosis prophylaxis after treatment during pregnancy

114 17 gravidanze esitate in modo fisiologico (1 aborto alla 10 settimana) nessuna recidiva tromboembolica nessuna complicanza emorragica nessun caso di HIT nessun evento avverso materno o fetale Daskalakis, Br J Obst Gynecol, 1997

115 Makatsaria, Curr Med Res Opin, 2003 Makatsaria, Curr Med Res Opin, 2003 à 20 pazienti (età: anni) à Posologia : Nadroparina 0.1ml/10kg s.c o.d. per tutta la gravidanza e quindi oer altri 10 giorni dopo il parto à Risultati l Evoluzione favorevole in tutti i casi (20 nati vivi, con peso alla nascita compreso tra 2,500 e 3,700 g) l Nessuna complicanza tromboembolica nè emorragica Use of Fraxiparine During Pregnancy With Heart Valves Prothesis Use of Fraxiparine During Pregnancy With Heart Valves Prothesis

116 Materiali e metodiMateriali e metodi – Review sistematica Pubblicazioni (medline/embase search) Pubblicazioni (medline/embase search) Studi di coorte internazionali Studi di coorte internazionali –486 gravidanze trattate con EBPM 203 da reports pubblicati 203 da reports pubblicati 283 da 10 studi di coorte 283 da 10 studi di coorte Sanson, Thromb Haemost, 1999 Safety of LMWH in Pregnancy- a Systematic Review Safety of LMWH in Pregnancy- a Systematic Review

117 Sanson, Thromb Haemost, 1999 Sanson, Thromb Haemost, 1999 Materiali e metodiMateriali e metodi EBPM impiegata – Nadroparinan=208 – Enoxaparinan=157 – Dalteparinan=59 – Altre n=63 Safety of LMWH in Pregnancy- a Systematic Review Safety of LMWH in Pregnancy- a Systematic Review

118 Safety of LMW in Pregnancy- a Systematic review Safety of LMW in Pregnancy- a Systematic review EFFETTO COLLATERALE FREQUENZA Osteoporosi Osteoporosi - Sintomatica 1(post-partum, alte dosi EBPM) - Sintomatica 1(post-partum, alte dosi EBPM) - Asintomatica 9/28 - Asintomatica 9/28 0/9 0/9 0/48 0/48 Piastrinopenia da eparina 0 Emorragie 0 maggiori, 13 minori Reazioni allergiche cutanee 3 Malformazioni congenite 0 Sanson, Thromb Haemost, 1999

119 EBPM EBPM Outcome della gravidanza (486 gravidanze) OUTCOME FETALI AVVERSI OUTCOME FETALI AVVERSI (aborti, prematurità) (aborti, prematurità) Donne con comorbilità (APL, preeclampsia, 39/290 (13.4%) poliabortività, trombofilia, miscellanea ) Donne senza comorbilità (pregressa TVE o TA, 6/196 (3.1%) TVE acuta, valvole cardiache, miscellanea) Sanson, Thromb Haemost, 1999

120 VTE e gravidanza; complicanze della enoxaparina VTE e gravidanza; complicanze della enoxaparina in 624 gravidanze in 624 gravidanze COMPLICANZA FREQUENZA FETALI/NEONATALI Anomalie genetiche 0 Emorragie 0 MATERNE Piastrinopenia da eparina 0 Emorragie maggiori 1 Lepercq, BJOG, 2001

121 Osteoporosi eparino-indotta in gravidanza: confronto tra ENF e EBPM La densità minerale ossea (BMD, g/cm2) 52 settimane dopo il parto era: 1.10 in 21 donne sottoposte a profilassi con EBPM 1.07 in 19 controlli 0.99 in 23 donne sottoposte a profilassi con ENF* * p = 0.02 rispetto al gruppo controllo e EBPM Pettila, Thromb Haemost, 2002

122 Osteoporosi eparino-indotta in gravidanza: confronto tra placebo e EBPM Sottogruppo di uno studio randomizzato di donne trombofiliche La densità minerale ossea (BMD, g/cm2) 6 settimane dopo il parto era: 1.11 in 33 donne sottoposte a profilassi con dalteparina (5000 U/die) 1.14 in 29 controlli * p = n.s. tra gruppo controllo e gruppo EBPM Rodger, J Thromb Haemost, 2007

123 EBPM e allattamento n ENOXAPARINA Attivita anti-Xa materna Attività anti-Xa neonato 1 20 mg 0.1 non rilevabile 2 20 mg 0.13 non rilevabile 3 20 mg 0.11 non rilevabile 4 20 mg 0.13 non rilevabile 5 40 mg 0.42 non rilevabile 6 20 mg 0.35 non rilevabile 7 20 mg 0.12 non rilevabile 8 20 mg 0.32 non rilevabile 9 40 mg 0.17 non rilevabile mg 0.3 non rilevabile mg 0.2 non rilevabile mg 0.22 non rilevabile Guillonneau, Arch Pediatr, 1996

124 SCREENING DI TROMBOFILIA E INDICAZIONI ALLA PROFILASSI IN GRAVIDANZA

125 Responsabili metodologia: –Federico Lussana (Milano) –Francesco Dentali (Varese) Esperti SISET: –Rosanna Abbate (Firenze) –Armando DAngelo (Milano) –Valerio De Stefano (Roma) –Elena Maria Faioni (Milano) –Elvira Grandone (S. Giovanni Rotondo Fg) –Cristina Legnani (Bologna) –Ida Martinelli (Milano) –Paolo Simioni (Padova) –Daniela Tormene (Padova) Esperti esterni: –Ernesto DAloia (Cagliari) COMPOSIZIONE DEL GRUPPO MULTIDISCIPLINARE

126 Grado Raccomandazione B EBPM viene preferita alleparina non frazionata D Si suggeriscono dosi profilattiche o intermedie di EBPM ante-partum e nel post-partum, in donne asintomatiche con una delle seguenti anomalie trombofiliche: deficit di AT, PC, PS, doppia eterozigosi o omozigosi per FVL o PT D Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne asintomatiche portatrici del FVL o della PT in forma eterozigote. Nel post-partum si raccomanda la profilassi SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

127 Grado Raccomandazione C Si suggerisce una profilassi antitrombotica con dosi alte-intermedie di EBPM, in donne con pregresso TEV idiopatico o non idiopatico e una delle anomalie trombofiliche severe C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM, in donne non trombofiliche, o con presenza del FVL o PT in forma eterozigote e pregresso TEV idiopatico o secondario a terapia ormonale o gravidanza SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

128 Grado Raccomandazione C Si suggerisce sorveglianza clinica o dosi profilattiche di EBPM ante-partum in presenza di altri fattori di rischio in donne non trombofiliche, o con FVL o PT in forma eterozigote, e pregresso TEV secondario a fattore di rischio transitorio. Nel post-partum si raccomanda la profilassi D Si suggerisce sorveglianza clinica in donne con familiarita per tromboembolismo venoso o complicanze ostetriche senza trombofilia ereditaria C Si suggeriscono dosi profilattiche di EBPM ante-partum per prevenire le recidive di complicanze ostetriche in donne con presenza del FVL o PT in forma eterozigote SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

129 Grado Raccomandazione B Si raccomanda una profilassi con aspirina e EBPM a dosaggio profilattico ante partum in donne con aborti ricorrenti o altre complicanze ostetriche e presenza di anticorpi antifosfolipidi. Nel post-partum si raccomanda la profilassi con EBPM D Si suggerisce nelle donne con iperomocisteinemia la prosecuzione di terapia con acido folico SINOSSI DELLE RACCOMANDAZIONI PROFILASSI DEL TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida SISET, 2007

130 PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 Suggerimento generale In tutte le donne con pregressa TVP, è suggerito limpiego di calze elastiche durante la gravidanza e il puerperio (Grado 2C) Chest 2004;126:527S-644S

131 PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE INDICAZIONE Precedente singola TEV - sorveglianza, AO associata a un fattore di post-partum per 4-6 rischio transitorio settimane (gr. 1C) Precedente singola TEV idiopatica - sorveglianza in assenza di TAO long term - ENF a dosi basse o medie o medie - EBPM a dosi - EBPM a dosi profilattiche profilattiche - AO nel post- - AO nel post- partum (gr.2C) partum (gr.2C)

132 PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE INDICAZIONE Episodi recidivanti - ENF a dosaggi di TEV e/o TAO long aggiustati, EPBM term a dosaggi aggiustati o profilattici (gr.2C) o profilattici (gr.2C) - AO nel post-partum - AO nel post-partum Pregresso TEV gravidico, da EP, con FR aggiuntivi Pregresso TEV in donne con trombofilia o importante familiarità per TEV

133 PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE INDICAZIONE Deficit AT, eterozigosi combinata Leiden/ profilassi attiva M. G20210A Protrombina, (gr. 2C) omozigosi per le stesse condizioni, senza precedenti TEV Altre trombofilie, senza precedenti - sorveglianza TEV - ENF a dosi basse - EBPM a dosi - EBPM a dosi profilattiche profilattiche - AO nel post- - AO nel post- partum (gr.2C) partum (gr.2C)

134 PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE INDICAZIONE Pazienti con APLAs - ASA ( mg) Pazienti con APLAs - ASA ( mg) senza pregressa TEV - EBPM o ENF a dosi senza pregressa TEV - EBPM o ENF a dosi né pregressa perdita profilattiche né pregressa perdita profilattiche fetale, preeclampsia, - Sorveglianza fetale, preeclampsia, - Sorveglianza IUGR, abruptio (gr. 2C) IUGR, abruptio (gr. 2C) Pazienti con APLAs con - EBPM o ENF a dosi pregressa aggiustate ed ASA TEV - AO long term nel post-partum post-partum (gr. 1C) (gr. 1C)

135 MANAGEMENT DELLE GRAVIDANZA A RISCHIO TROMBOEMBOLICO MANAGEMENT DELLE GRAVIDANZA A RISCHIO TROMBOEMBOLICO Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE INDICAZIONE Pazienti con valvole - ENF o EBPM a cardiache meccaniche dosaggi in TAO aggiustati (gr. 1C) - AO dalla 13 alla 32 - AO dalla 13 alla 32 settimana, ENF o settimana, ENF o EBPM prima e dopo EBPM prima e dopo (gr. 1C) (gr. 1C) Omozigosi per mutazione MTHFR - Ac.folico (gr. 2C)

136 MANAGEMENT DELLE GRAVIDANZA A RISCHIO AUMENTATO DI PERDITA FETALE MANAGEMENT DELLE GRAVIDANZA A RISCHIO AUMENTATO DI PERDITA FETALE Linee Guida ACCP, 2001 INDICAZIONE INDICAZIONE Pazienti con APLA - ASA oppure Pazienti con APLA - ASA oppure senza pregressa TEV EBPM o ENF a dosi senza pregressa TEV EBPM o ENF a dosi nè pregressa perdita profilattiche nè pregressa perdita profilattiche fetale, preeclampsia, - Sorveglianza fetale, preeclampsia, - Sorveglianza IUGR, abruptio (gr. C) IUGR, abruptio (gr. C) Pazienti omozigoti per mutazione della - Acido folico MTHFR (gr. 2C)

137 TERAPIA DELLA TEV IN GRAVIDANZA TERAPIA DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 INDICAZIONE INDICAZIONE Trattamento della TEV acuta - EBPM a dosaggi Trattamento della TEV acuta - EBPM a dosaggi (EP, TVP, etc.) aggiustati (EP, TVP, etc.) aggiustati - ENF (e.v. per almeno - ENF (e.v. per almeno 5 gg, quindi s.c. a 5 gg, quindi s.c. a dosi aggiustate) dosi aggiustate) - Sospensione eparina - Sospensione eparina 24 h prima del parto 24 h prima del parto - AO nel post-partum - AO nel post-partum (gr. 1C+) (gr. 1C+)

138 TROMBOFILIA:PROFILASSI DEFICIT ANTITROMBINA DEFICIT ANTITROMBINA ENF s.c. ogni 12 h a dosaggi aggiustati nel I trimestre monitorando laPTT (da mantenere tra 1.3 e 1.5 a 6 ore dalliniezione), AO nel II e nel III trimestre, poi eparina al parto (ev. uso di concentrati di AT al parto), oppure EBPM a dosaggio aggiustato; AO nel post-partum per almeno 6-8 settimane. ENF s.c. ogni 12 h a dosaggi aggiustati nel I trimestre monitorando laPTT (da mantenere tra 1.3 e 1.5 a 6 ore dalliniezione), AO nel II e nel III trimestre, poi eparina al parto (ev. uso di concentrati di AT al parto), oppure EBPM a dosaggio aggiustato; AO nel post-partum per almeno 6-8 settimane. Linee Guida SISET, Milano, 2000 (mod.)

139 GRAVIDANZA GRAVIDANZA e piastrinopenia da eparina (HIT) Successfull use of Danaparoid in treatment of HIT Successfull use of Danaparoid in treatment of HIT during twin pregnancy during twin pregnancy Gill, Obstet Gynecol, 1997 Gill, Obstet Gynecol, 1997 Danaparoid does not cross the placenta and is the suggested drug for HIT during pregnancy Bates, Chest, 2004 Bates, Chest, 2004 Management of HIT with subcutaneous r-hirudin Huhle, Gynecol Obstet Invest, 2000 Huhle, Gynecol Obstet Invest, 2000

140 Modalità del parto e rischio di TEV Linee Guida SISET, Haematologica, 2002

141 PROFILASSI DELLA TEV IN GRAVIDANZA Linee Guida ACCP, 2004 TAGLIO CESAREO Rischio più elevato rispetto a quello vaginale (soprattutto se in urgenza) Rischio più elevato rispetto a quello vaginale (soprattutto se in urgenza) Fattori di rischio aggiuntivi Fattori di rischio aggiuntivi - Pregresso TEV - Pregresso TEV - Immobilizzazione, malattie acute - Immobilizzazione, malattie acute - Obesità - Obesità - Eta materna > 35 anni - Eta materna > 35 anni Calze elastiche o eparine, ma dati insufficienti a dare una raccomandazione Calze elastiche o eparine, ma dati insufficienti a dare una raccomandazione

142 TEV: trattamento e prevenzione in ostetricia e ginecologia TEV: trattamento e prevenzione in ostetricia e ginecologia copiare scheda tecnica eparine copiare scheda tecnica eparine

143 EBPM e anestesia spinale/epidurale EBPM e anestesia spinale/epidurale Evitare di eseguire la puntura lombare nelle 8-10 ore successive allultima somministrazione di EBPM Evitare di somministrare EBPM per almeno 2 ore dopo la puntura lombare Evitare di somministrare EBPM per almeno 2 ore dopo la puntura lombare Evitare di rimuovere il catetere epidurale prima che siano trascorse almeno 8-10 ore dallultima sommistrazione di EBPM Evitare di rimuovere il catetere epidurale prima che siano trascorse almeno 8-10 ore dallultima sommistrazione di EBPM

144 CONCLUSIONI Sono stati compiuti apprezzabili progressi nella comprensione della patogenesi e nella gestione della TEV in gravidanza: Sono stati compiuti apprezzabili progressi nella comprensione della patogenesi e nella gestione della TEV in gravidanza: Le trombofilie ereditarie e acquisite (Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi) rappresentano un significativo fattore di rischio per la TEVLe trombofilie ereditarie e acquisite (Sindrome da Anticorpi Antifosfolipidi) rappresentano un significativo fattore di rischio per la TEV Le EBPM stanno dimostrando la loro efficacia, sicurezza e maneggevolezza in gravidanza, sostituendo nella pratica clinica la ENFLe EBPM stanno dimostrando la loro efficacia, sicurezza e maneggevolezza in gravidanza, sostituendo nella pratica clinica la ENF

145 CONCLUSIONI Sono comunque necessari ampi trials clinici controllati ben disegnati per stabilire soprattutto: Sono comunque necessari ampi trials clinici controllati ben disegnati per stabilire soprattutto: Quale profilassi consigliare e a quali dosaggi Quale profilassi consigliare e a quali dosaggi Quali pazienti profilassare Quali pazienti profilassare A quale età gestazionale iniziare la profilassi A quale età gestazionale iniziare la profilassi

146 EBPM EBPM Outcome della gravidanza (486 gravidanze) OUTCOME FETALI AVVERSI OUTCOME FETALI AVVERSI (aborti, prematurità) (aborti, prematurità) Donne con comorbilità (APL, preeclampsia, 39/290 (13.4%) poliabortività, trombofilia, miscellanea ) Donne senza comorbilità (pregressa TVE o TA, 6/196 (3.1%) TVE acuta, valvole cardiache, miscellanea) Sanson, Thromb Haemost, 1999

147 EBPM e gravidanza EBPM e gravidanza (486 gravidanze) TEV gravidiche 3/486 (0.6%) TEV gravidiche 3/486 (0.6%) Malformazioni congenite 0/486 Malformazioni congenite 0/486 Sanson, Thromb Haemost, 1999

148 Uso di EP e TEV # Jordan (1961): prima segnalazione di embolia polmonare in infermiera di 40 anni che aveva assunto EP per endometriosi # Gli studi degli anni hanno riportato un rischio relativo (RR) pari a 4-8 volte # Benchè il contenuto di estrogeni sia stato progressivamente ridotto non ci sono evidenze di riduzione del rischio di TEV # Gli studi successivi (anni 90) hanno riportato un RR di 4-6 volte

149 EFFETTI DEGLI EP EFFETTI DEGLI EP SULLA EMOSTASI SULLA EMOSTASI fibrinogeno, fattore II, VII, VIII, X, vWF fibrinogeno, fattore II, VII, VIII, X, vWF Alterazione test Resistenza alla proteina C attivata Alterazione test Resistenza alla proteina C attivata proteina S, AT proteina S, AT plasminogeno, PAI 1 plasminogeno, PAI 1

150 RISCHIO RELATIVO DI TEV IN DONNE CHE ASSUMONO EP AnniEtàRR 95%CI Helmrich Vessey WHO > Jick91-94< Lewis

151 EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV Prima del 1995 si riteneva che la componente progestinica dei COC non avesse alcun effetto sul rischio di TEV con In realta, con i progestinici di III generazione (gestodene e desogestrel) si e osservato, oltre ad un effetto favorevole sullassetto lipidico, un incremento del rischio di TEV

152 Rischio di TEV in donne anni senza COC5-10 casi/ aa-donna Rischio di TEV con uso di EP II generazione20 casi/ aa-donna Rischio di TEV con uso di EP III generazione30-40 casi/ aa-donna EFFETTO DEL PROGESTINICO SUL RISCHIO DI TEV

153 Rischio relativo medio per TEV delluso di EP (rispetto al non uso di EP) 9.2EP di 3° generazione (Desogestrel, Gestodene) 4.2EP di 2° generazione (levonorgestrel)

154 Effetto dellassunzione di EP (2° e 3° generazione) sul test di resistenza APC Rosing, Br J Haematol, 1997

155 EFFETTO DELLEP SUL RISCHIO DI TEV NEL TEMPO RR95% CI < 1 anno anni > 5 anni Lidegaard, Contraception, 2002

156 Uso di EP e difetti degli inibitori * Si EP Casi con TEV Incidenza/100 anni No EP Casi con TEV Incidenza/100 anni Difetto di ProteinaS Difetto di Proteina C Difetto di ATIII * P=0.004 Pabinger, Thromb Haemost, 1994

157 Uso di EP e fattore V Leiden Vandenbroucke, Lancet, 1994

158 Uso di EP e mutazione G20210A (protrombina) Martinelli, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999

159 Rischio di trombosi venosa cerebrale in presenza di alterazioni trombofiliche ed altri fattori di rischio Altri fattori di rischio Chirurgia, trauma, immobilizzazione Chirurgia, trauma, immobilizzazione Gravidanza, Puerperio Gravidanza, Puerperio Estroprogestinici Estroprogestinici Alterazioni trombofiliche Mutazione G 20210A Mutazione G 20210A Mutazione FV Leiden Mutazione FV LeidenOR Martinelli, NEJM,1998

160 SCREENING PER TROMBOFILIA E EP a chi consigliarlo Pazienti con precedenti episodi di TEV (specialmente se in sede inusuale) Consanguineo portatore di trombofilia ereditaria nota Consanguineo portatore di trombofilia ereditaria nota Pazienti con anamnesi familiare positiva per Pazienti con anamnesi familiare positiva per TEV (?) Non indicato lo screening per tutte le donne che intendono assumere EP !

161 Stima dei costi per uno screening pre-EP STUDIO PREP ATIII Prot. S Prot. C APCR Costo ($)per diagnosticare 1 difetto n. Difetti 525 casi Costo ($) di 1 test Palareti, Contraception, 1999

162 Uso di EP e rischio di TEV # Rischio assoluto basso (incidenza annuale 2-3 per ), rischio relativo elevato # Rischio acuto (maggiore nel I anno, dopo un mese dalla sospensione il rischio di TEV è uguale alle donne non in trattamento) # Rischio maggiore in caso di EP di III generazione, trombofilia, donne giovani non precedentemente esposte ad altri fattori di rischio (es. gravidanza)

163 TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E RISCHIO DI TEV DisegnoRR95%CI Daly 96Caso/controllo Jick 96Caso/controllo Varas 98Caso/controllo HERS 00Caso/controllo Grodstein 96Coorte

164 TERAPIA ORMONALE SOSTITUTIVA E RISCHIO DI TEV Meta-analisi di 12 studi ( ) 3 randomizzati 8 caso/controllo 1 coorte RR di TEV2.14 ( ) RR di TEV nel I anno 3.49 ( ) Rischio assoluto 1.5/10,000/anno Miller, Ann Intern Med, 2002 Miller, Ann Intern Med, 2002

165 Estrogen Use with Previous VTE Recurrent VTE Events Incidence/ 100 patients HRT (n=71) 8 10 Placebo (n=69) 1 2 Høibraaten, Thromb Haemost, 2000 Postmenopausal women with previous VTE Randomized: HRT (2 mg estradiol + 1 mg norethisterone) vs placebo

166 DOSE DI ESTROGENO E RISCHIO DI TEV DoseRR95% CI Grodstein mg mg Daly mg mg

167 COMPOSIZIONE DELL HRT E RISCHIO DI TEV ComposizioneRR95% CI Daly 96Estrogeni Estrog+Progest Jick 96Estrogeni Estrog+Progest

168 VIA DI SOMMINISTRAZIONE DELLHRT E RISCHIO DI TEV VIARR95% CI Daly 96Orale Transdermica Gutthann 99Orale Transdermica

169 DURATA DELLHRT E RISCHIO DI TEV MesiRR95% CI Jick 96< Gutthann 99< > Hoibraaten 99< >

170 FATTORI PREDITTIVI DI TEV IN DONNE CHE ASSUMONO HRT RR95% CI Frattura arti inferiori Cancro Chirurgia Ricovero ospedaliero HERS Study, Ann Intern Med 2000

171 HRT to Lower Arterial Risk Observational studies: 35–50% lower risk for cardiovascular eventsObservational studies: 35–50% lower risk for cardiovascular events Randomized controlled trialsRandomized controlled trials –HERS trial [Hulley et al. JAMA 1998;280:605–13.] secondary prevention, clinical endpointssecondary prevention, clinical endpoints –ERA trial [Herrington et al. NEJM 2000;343:522–9.] secondary prevention, coronary angiographysecondary prevention, coronary angiography –EPAT [Hodis et al. Ann Intern Med 2001;135:939–53.] primary prevention, carotid intima-media thicknessprimary prevention, carotid intima-media thickness

172 HERS Trial mg estrogen mg medroxyprogesterone vs placebo n=2,763 Average follow-up 4.1 years HRT (n=1,380) Placebo (n=1,383) Relative hazard Primary CHD events, n (0.80–1.22) Year 1* (1.01–2.29) Year 2* (0.67–1.49) Year 3* (0.55–1.37) Years 4 and 5* (0.43–1.04) Adapted from Hulley et al. JAMA 1998;280:605–13. *Event rates per 1,000 women-years Cumulative incidence of primary coronary heart disease (CHD) HRT Placebo

173 (from Oger & Scarabin Drugs & Aging 1999)

174 Effects of HRT and route of administration (Lowe et al T&H 2001) Oral HRT use is associated with increased levels of Factor IX, activated protein C (APC) resistance, and CRP; and with decreased levels of tissue plasminogen activator (t-PA) antigen and plasminogen activator inhibitor (PAI) activity. Factor VII levels were higher in women taking unopposed oral oestrogen HRT. The foregoing associations were not observed in users of transdermal HRT. Different effects of oral and transdermal HRT on thrombotic and inflammatory variables and thrombotic risk.

175 HRT and risk of MI (Psaty et al. JAMA 2001) In postmenopausal hypertensive women, the association between HRT use and MI risk differed between those with and without the prothrombin G-->A variant. Screening for the prothrombin variant may permit a better assessment of the risks and benefits associated with HRT in postmenopausal women.

176 HRT and thrombotic risk in patients with thrombophilia In postmenopausal hypertensive women, the association between HRT use and MI risk differed between those with and without the prothrombin G-->A variant. (Psaty et al. JAMA 2001) In postmenopausal women taking HRT, the VTE risk is about 15 fold higher in patients with Leiden variant (Rosendhal, Br J Haematol, 2002)

177 COC ED EP FATALE OR 95% CI NO COC1.0 COC II generazione COC III generazione Ciproterone acetato Tutti i tipi Rischio assoluto di EP fatale10.5/ aa/donna Parkin - Lancet 2000

178 DURATA DELLHRT E RISCHIO DI TEV MesiRR95% CI Daly 96< >

179 EFFETTO DELLHRT SULLEMOSTASI Kroon 94Aumento F VII e II Riduzione* PAI-1 e AT ECF Study 96Riduzione** AT, Pr. S, HCII Douketis 00Riduzione PAI-1 Cushman 01Riduzione AT *Effetto maggiore con estrogeni coniugati che con estradiolo transdermico ** Effetto maggiore con estradiolo transdermico continuo che con ciclico

180 VTE E CHIRURGIA GINECOLOGICA VTE E CHIRURGIA GINECOLOGICA fattori di rischio fattori di rischio Eta avanzata (> 60 anni) Eta avanzata (> 60 anni) Neoplasia (linfectomia pelvica) Neoplasia (linfectomia pelvica) Chemioterapia/ormonoterapia Chemioterapia/ormonoterapia Via addominale vs via vaginale Via addominale vs via vaginale Pregressa TEV Pregressa TEV Trombofilia Trombofilia

181 Profilassi in Chirurgia Ginecologica CLASSE DI RISCHIO PROFILASSI CLASSE DI RISCHIO PROFILASSI Geerts, Chest, 2001 (mod) Geerts, Chest, 2001 (mod) BASSO BASSO MODERATO ELEVATO ENF a basse dosi (2 vv/die) oppure EBPM (basse dosi) in monosomministrazione oppure CPI per almeno 7gg Mobilizzazione precoce ENF a basse dosi (3 vv/die) oppure EBPM ad alte dosi (almeno 3400 UI anti-Xa) o ENF a basse dosi (2 vv/die) o ENF a basse dosi (2 vv/die) associata a CPI/CE

182 Livelli di rischio in Ginecologia e Ostetricia Ginecologia Ostetricia International Consensus Conference, 1997 BASSO BASSO Chirurgia non complicata <40 a., no altri FR Chirurgia minore ( 40 a, no altri FR MODERATO Chirurgia maggiore in p.te < 40 a. Chirurgia maggiore in p.te < 40 a. in terapia EP in terapia EP Chirurgia maggiore >40 anni Pazienti > 40 a Chirurgia maggiore >40 anni Pazienti > 40 a ELEVATO Chirurgia >60 anni Precedente TEV Trombofilia Trombofilia Cancro Precedente TEV

183 STATEMENT CONDIVISO TRA LA SOCIETA ITALIANA PER LO STUDIO DELLEMOSTASI E DELLA TROMBOSI (SISET) E LA SOCIETA ITALIANA DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA (SIGO) STATEMENT CONDIVISO TRA LA SOCIETA ITALIANA PER LO STUDIO DELLEMOSTASI E DELLA TROMBOSI (SISET) E LA SOCIETA ITALIANA DI GINECOLOGIA E OSTETRICIA (SIGO) PROFILASSI DEL TEV ASSOCIATO ALLA GRAVIDANZA PROFILASSI DEL TEV ASSOCIATO ALLA GRAVIDANZA E. Grandone, R. Abbate, V. De Stefano, EM Faioni, I. Martinelli, G. Palareti, D. Tormene, F. Sirimarco. P. Martinelli E. Grandone, R. Abbate, V. De Stefano, EM Faioni, I. Martinelli, G. Palareti, D. Tormene, F. Sirimarco. P. Martinelli

184 TEV e gravidanza Unmet clinical need TEV e gravidanza Unmet clinical need Sensibilizzazione del sospetto clinico e ottimimizzazione della strategia diagnostica (soprattutto per la EP)Sensibilizzazione del sospetto clinico e ottimimizzazione della strategia diagnostica (soprattutto per la EP) Profilassi (pazienti, dosi, periodo in cui iniziarla, TC)Profilassi (pazienti, dosi, periodo in cui iniziarla, TC) Terapia con ENF: resistenza apparente alleparina, soprattutto nel III trimestre; necessario dosare lattività anti-Xa Terapia con EBPM (dosi del trattamento protratto, mono o bisomministrazione quotidiana, monitoraggio laboratoristico conTerapia con EBPM (dosi del trattamento protratto, mono o bisomministrazione quotidiana, monitoraggio laboratoristico con anti-Xa) anti-Xa) TAO nel puerperio (breve periodo, 6 settimane)TAO nel puerperio (breve periodo, 6 settimane)

185 Screening per trombofilia e HRT LINEE GUIDA SISET 2002 (*) Nelle donne che devono iniziare HRT si raccomanda una accurata anamnesi personale e familiare relativamente al TEV e la valutazione di fattori di rischio addizionali (Grado C) Nelle donne con storia personale o familiare di TEV, si raccomanda la esecuzione di screening per trombofilia ( Grado C). In caso di positività, si consiglia cautela nella prescrizione, con attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (*) Società italiana per lo studio dellemostasi e della trombosi

186 Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Screening della trombofilia in ostetricia e ginecologia Tromboflia e gravidanza: linee-guida Tromboflia e gravidanza: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Trombofilia e terapia ormonale estro- progestinica: linee-guida Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana Screening per trombofilia: la pratica clinica quotidiana

187 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI PAVIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE IN PATOLOGIA CLINICA Direttore: Prof. V. Vannini TEST DI SCREENING DI TROMBOFILIA GENETICA IN PAZIENTI AMBULATORIALI Tesi della Dott.ssa B. Di Stasi Correlatore: Dott.re D. Imberti Anno accademico

188 Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET Quando gli screening non vanno eseguiti Durante la fase acuta di un evento trombotico Durante la terapia anticoagulante (eparina o TAO) Durante malattie acute intercorrenti Durante trattamento estro-progestinico Durante la gravidanza In caso di epatopatie/nefropatie gravi

189 Gli screening per trombofila LINEE GUIDA SISET 2003 (*) I soggetti per i quali e indicato eseguire uno screening per trombofilia sono: Soggetti sintomatici per tromboembolia venosa se giovani e senza altre cause Soggetti sintomatici per 1 o più episodi di Trombosi venosa superficiale Familiari di I° grado di soggetti con trombofilia eredo familiare (limitatamente alla ricerca della mutazione presente nel probando più la ricerca della mutazione del fattore V Leiden e dalla mut G 20210A della protrombina ) Necrosi cutanea indotta da anticoagulanti orali Porpora fulminante neonatale (*) Società italiana per lo studio dellemostasi e della trombosi

190 Gli screening per trombofilia LINEE GUIDA SISET 2003 TEST CONSIGLIATI PER SCREENING PER TROMBOFILIA CONGENITA E ACQUISITA PT-APTT-FIB APCR e Ric mut fattore V Ric mut G20210A gene della protrombina Antitrombina III Proteina C Proteina S Omocisteina Ricerca anticorpi antifosfolipidi tipo Lupus Anticoagulant(LAC) Anticorpi anti beta 2 Glicoproteina I Anticorpi anticardiolipina Fattore VIII

191 Materiali e Metodi Dal 1° Gennaio 2005 al 31 Dicembre 2006 sono stati raccolti dati su pazienti ambulatoriali accedenti al laboratorio centrale dellOspedale Guglielmo da Saliceto di Piacenza e da ambulatori ospedalieri della provincia con richiesta di test di trombofilia genetica. I test presi in considerazione sono stati: 1.Dosaggio della Proteina S 2.Dosaggio della Proteina C 3.Dosaggio della Antitrombina III 4.Resistenza alla proteina C attivata 5.Ricerca della mutazione fattore V Leiden 6.Ricerca della mutazione G 20210A della protrombina

192 Risultati TAB.1 Pazienti ambulatoriali anno 2005 TAB.2 Pazienti ambulatoriali anno 2006 TOTALEFEMMINEMASCHI Dos PS Dos.PC Ric mut FII Ric mut FV Dos AIII APCR TOTALEFEMMINEMASCHI Dos PS Dos PC Ric mut FII Ric Mut FV DOS AIII APCR

193 Risultati Dosaggio Antitrombina anni

194 Risultati Difetti trombofilici riscontrati negli anni presso il laboratorio centrale di Piacenza rispetto alla letteratura DIFETTORisultato ottenuto a Piacenza Prevalenza a Piacenza Prevalenza in letteratura sulla pop.generale Prevalenza in lett. Su Pz non selezionati con TVP DEFICIT PS71/ % %1-2% DEFICIT PC66/ % %3% DEFICIT ATIII39/ % %1% FV LEIDEN50/ %3-7%15-20% FII G / %2-5%5-15% APCR44/ %3-7%15-20%

195 Risultati La prevalenza delle alterazioni trombofiliche congenite a Piacenza risulta essere più alta rispetto ai dati della letteratura sia sulla popolazione generale sia su pazienti con trombosi venosa. Prescrizione di questi test in condizioni non idonee? Fase preanalitica eseguita correttamente?

196 Conclusioni Al fine di ottimizzare la gestione della richiesta di screening per trombofilia, ogni Centro Trombosi dovrebbe: Fornire consulenza circa la appropriatezza delle richieste di test diagnostici nellottica del beneficio del paziente e del contenimento della spesa Promuovere eventi formativi destinati a tutti gli specialisti coinvolti (Ospedale/Territorio) Pretendereindicazioni chiare sulla richiesta dei test per trombofilia da parte di medici prescrittori Formulare una scheda anamnestica di accompagnamento alla esecuzione del prelievo per test di trombofilia congenita

197 TEV e gravidanza Problematiche aperte Diagnosi Profilassi Terapia

198 ACCP 2008 Recommendations: VTE treatment PopulationRecommendation Women with acute VTE Adjusted-dose SC LMWH or adjusted-dose IV UFH for 5 days (Grade 1A) Continue subcutaneous LMWH or UFH throughout pregnancy (Grade 1B) and for at least 6 weeks postpartum (Grade 2C) (for a minimum duration of therapy of 6 months) Bates, Chest, 2008

199 Terapia a lungo termine del TEV: modalità di somministrazione e dosaggio La emivita delle EBPM è ridotta in gravidanza; la somministrazione bid sarebbe quindi preferibile La necessità di adeguare la posologia durante il corso della gravidanza è controversa: a)dosaggio fisso b)In base all incremento ponderale ? c)In base ai valori dellanti-Xa ?

200 Terapia a lungo termine del TEV: dosaggio In the absence of large studies using clinical end-points demonstrating that there is a an optimal therapeutic anti-Xa LMWH range or that dose-adjustments increase the safety or efficacy of therapy, any of these approaches is reasonable and definitive advice cannot be provided Bates, Chest, 2008

201 Terapia a lungo termine del TEV: monitoraggio Il monitoraggio sistematico dellattività anti-Xa non è raccomandato: a)Corrispondenza tra livelli terapeutici di anti-Xa ed efficacia/sicurezza clinica non dimostrata b)Differenza tra i vari reagenti disponibili in commercio c)Esame disponibile non in tutti gli ospedali d)Possibili eccezioni: pazienti obese, con insufficienza renale, notevoli incrementi ponderali in gravidanza

202 Terapia del TEV e parto Sospendere dosi terapeutiche di EBPM/ENF 24 h prima dellinduzione del parto o del TC Evitare la anestesia neurassiale In caso di rischio molto elevato di recidiva (es. EP nelle 4 settimane precenti, TVP prossimale), considerare la possibilità di switch a ENF e.v. e di un eventuale filtro cavale (rimuovibile/opzionale)

203 Conclusions Little evidence is available to guide diagnosis, prevention and treatment of VTE during pregnancy. Given the paucity of data regarding the efficacy of anticoagulants during pregnancy, recommendations about their use during pregnancy are based largely on extrapolations from data from nonpregnant patients, from case reports, and from case series of pregnant patients. Although clinical trials involving pregnant women are very difficult to perform, there is a clear need for methodologically rigorous studies in this patient population.


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