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MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS: ATTUALITA E FUTURO PROSSIMO.

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Presentazione sul tema: "MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS: ATTUALITA E FUTURO PROSSIMO."— Transcript della presentazione:

1 MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS: ATTUALITA E FUTURO PROSSIMO

2 RAS: complessità funzionale La complessità funzionale del RAS deriva dalla combinazione di: La complessità funzionale del RAS deriva dalla combinazione di: Azioni tessutali (paracrine e autocrine) Aumento della volemiaAumento della volemia Aumento delle resistenze vascolari perifericheAumento delle resistenze vascolari periferiche Aumento della PAAumento della PA Accrescimento cellulareAccrescimento cellulare Differenziazione cellulareDifferenziazione cellulare ApoptosiApoptosi Azioni emodinamiche sistemiche (endocrine)

3 Il Ras: visione classica e conoscenze attuali Renin-angiotensin system revisited J Intern Med 2008; 264: 224–236.

4 Modulazione farmacologica del RAS

5 Evoluzione dei farmaci agenti sul RAS: dallinibizione parziale alla prevenzione dellattivazione J Clin Hypertens. 2007;9:615–621

6 Vie non–ACE mediate nella generazione dei peptidi dell Angiotensina Le chimasi sono i principali enzimi di generazione dell Ang II nel cuore umano Il ruolo delle chimasi nel bypassare il blocco ACE può essere ancora più significativo nel tessuto vascolare lesionato e/ a alterato da patologie come lATS. Anche altri enzimi possono svolgere questa azione Questi enzimi sono up-regolati a livello coronarico e renale nel diabetico Chimasi ACE 2 Ang I Ang II Ang I and II Ang 1-7 Catepsina Angiotensinogeno Ang I Tonina Angiotensinogeno Ang I Biochemistry (Mosc.) 65, 1337–1345 (2000). Circ. Res. 80, 219–227 (1997). Kidney Int. 59, 1374–1381 (2001).

7 Placebo4 h24 h Time (months) Plasma ACE (nmol/mL/min) Plasma Ang II (pg/mL) *p<0.001 vs placebo * * * * * * * * Escape dellACE in trattamento a lungo termine con ACEI Biollaz J, et al. J Cardiovasc Pharmacol 1982 *

8 Renina Ictus Insuff. cardiaca IM Insuff. renale Morte Tasso di filtrazione glomerulare Proteinuria Rilascio di aldosterone Sclerosi glomerulare Aterosclerosi Vasocostrizione Ipertrofia vasale Disfunzione endoteliale Ipertrofia Fibrosi Rimodellamento Morte cellulare Ipertensione Adattato da: Anderson, Goodfriend & Phillips In: Hypertension Primer, La renina induce lattivazione cronica del sistema che contribuisce allo sviluppo del danno dorgano

9 Blood Vessels in hypertension, atherosclerosis Adipose Tissue in hypertension Kidney in diabetes Adrenal Glands Pancreas in nephropathy Pituitary Gland Brain Eye in diabetes Heart in diabetes, post-myocardial infarction, failing ventricle Aorta and Pulmonary Artery* in diabetes Ang II levels are much higher in tissue than in plasma angiotensin (Ang). *Animal study. Phillips MI. Tissue renin-angiotensin systems. In: Izzo JL, Black HR, eds. Hypertension Primer: the Essentials of High Blood Pressure. 3rd ed. Philadelphia, Pa; Lippincott Williams & Wilkins; 2003:21-23; Strain WD et al. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2002; 3: ; Kida T et al. Jpn J Ophthalmol. 2003;47:36-41; Arakawa K et al. Hypertension. 2000;36: ; Faloia E et al. J Endocrinol Invest. 2002;25: ; Guo C et al. J Clin Invest. 2001;107: ; Frustaci A et al. Circ Res. 2000;87: ; Danser AH et al. Circulation. 1997;96: ; Hokimoto S et al. Circulation. 1996;94: ; Hollenberg NK et al. Kidney Int. 2003;63: ; Huang XR. J Am Soc Nephrol. 2003;14: ; Leung PS. J Pancreas. 2003;4: Tissue Sites With Local Ang II-Generating Systems and Increased Production in Disease

10 RAS: caratteristiche degli effetti tessutali *van Lutterotti N et al. Circulation 1994; 89: **Catanzaro DF Hypertension Res 2005; 28: Gli effetti tessutali paracrini e autocrini, che stanno alla base della comparsa e della progressione del danno dorgano, si esplicano a seguito della generazione locale degli effettori del RAS.Gli effetti tessutali paracrini e autocrini, che stanno alla base della comparsa e della progressione del danno dorgano, si esplicano a seguito della generazione locale degli effettori del RAS Tale generazione è possibile solo dopo la fissazione alle cellule degli organi effettori della renina circolante, prodotta a livello renale. 3. Infatti la renina, attivatore fisiologico del sistema, è lunico componente del RAS che non può essere generato a livello tessutale*. 4. La renina svolge quindi un ruolo chiave nellattivazione del RAS tessutale, rappresentando il fattore limitante, in assenza del quale lattivazione stessa non può avvenire**.

11 Linibizione diretta della renina può ridurre lattivazione del RAS tissutale Renina aliskiren CIRCOLO ORGANI BERSAGLIO Renina inattiva Non attivazione RAS tissutale PROTEZIONE DORGANO

12 In questo studio osserviamo una drammatica attivazione del RAS intracellulare, un aspetto nuovo del RAS tissutale, nel cuore di ratti diabetici. Dimostriamo inoltre che la Ang II correla con lo sviluppo delle condizioni patologiche associate a diabete. La Ang II è prodotta da vie chimasi dipendenti. Il blocco del RAS con un DRI (Aliskiren) nei ratti diabetici fornisce maggiore protezione dallo stress ossidativo e dalla fibrosi cardiaca in confronto ad ACE inibitore o sartano. Rajesh Kumar, Ph.D. Diabetes published online October 1, 2008 Un nuovo possibile livello di intervento: Il RAS autocrino (intracellulare)

13 Perché un ulteriore farmaco agente sul RAS? E utile unulteriore e più completa modulazione del sistema?

14 Wolf-Maier et al. Hypertension 2004;43:10–17 Pazienti (%) InghilterraSveziaGermaniaSpagnaItalia Target pressorio raggiunto Target pressorio non raggiunto In Europa circa il 70% dei pazienti non raggiunge i target pressori (<140/90 mmHg)

15 Dalla renina alla sua modulazione farmacologica: un cammino lungo oltre un secolo 1977: captopril1993: losartan 2007: aliskiren

16 Evolution and Development of Renin Inhibitors–A Decades Long Search Kleinert HD and Stein HH. Specific Renin Inhibitors: Concepts and Prospects. In: Laragh JH, Brenner BM, eds. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York, NY; Raven Press Ltd;1995: ; Lin C and Frishman WH. Am Heart J 1996;131:1024–1034. RENIN ANTIBODIES Orally inactive Induce antigenic reactions PEPSTATIN ANALOGS Inhibit pepsin Less potent with renin TRANSITION STATE ANALOGS Mimic human angiotensinogen Hydrolysis of Leu-Val bond Good inhibitor potency Poor oral bioavailability SUBSTRATE ANALOGS Equine angotensinogen Hydrolysis of Leu-Leu bond Renin inhibitory peptide ALISKIREN Patented in 1995 First viable renin inhibitor Good oral bioavailability Dose dependent suppression of RAS in human volunteers 1950s1970s1980s1990s

17 Presupposti teorici alla modulazione diretta della Renina Già nel 1957 Skeggs et al. postularono tre possibili approcci allinibizione farmacologica del RAS: Già nel 1957 Skeggs et al. postularono tre possibili approcci allinibizione farmacologica del RAS: 1) Inibizione dellenzima di conversione (ACE) 1) Inibizione dellenzima di conversione (ACE) 2) Interferenza diretta con lazione dell angiotensina II 2) Interferenza diretta con lazione dell angiotensina II 3) Inibizione della renina 3) Inibizione della renina Poichè la renina è la sostanza iniziale e limitante il RAS, osservarono, questultimo approccio potrebbe essere il migliore Poichè la renina è la sostanza iniziale e limitante il RAS, osservarono, questultimo approccio potrebbe essere il migliore Lo sviluppo di DRI efficaci, però, si scontrava con la difficoltà di ottenere molecole con alta affinità per la renina e sufficiente biodisponibilità ed emivita, tali da permettere una somministrazione orale cronica. Lo sviluppo di DRI efficaci, però, si scontrava con la difficoltà di ottenere molecole con alta affinità per la renina e sufficiente biodisponibilità ed emivita, tali da permettere una somministrazione orale cronica. A coronamento di decenni di sforzi, Aliskiren rappresenta il capostipite dei DRI, dopo 15 anni dallintroduzione di losartan. A coronamento di decenni di sforzi, Aliskiren rappresenta il capostipite dei DRI, dopo 15 anni dallintroduzione di losartan.

18 Angiotensinogeno Aliskiren si lega con altissima affinità al sito attivo della renina Renina Aliskiren Adattato da: Wood JM et al, 2003 Aliskiren ha unelevata specificità per la renina umana ed il suo studio nei modelli animali è stato problematico. Si è reso necessario sviluppare dei ratti doppi transgenici (dTGR, double TransGenic Rat) che: Aliskiren ha unelevata specificità per la renina umana ed il suo studio nei modelli animali è stato problematico. Si è reso necessario sviluppare dei ratti doppi transgenici (dTGR, double TransGenic Rat) che: esprimono i geni per la renina e per langiotensinogeno umaniesprimono i geni per la renina e per langiotensinogeno umani sviluppano ipertensione grave e danno dorgano finalesviluppano ipertensione grave e danno dorgano finale

19 A differenza degli ACEI e degli ARB, aliskiren riduce lAng I, lAng II e la PRA Aliskiren ARB ACEI PRAReninaAng IIAng I Ciclo di feedback Recettore AT 1 Renina Ang I Angiotensinogeno Ang II Inibitore diretto della renina ARB ACE Vie non ACE-dipendenti ACEI Azizi M et al 2006

20 Vaidyanathan et al, 2006a; Vaidyanathan et al, 2006b Profilo farmacocinetico di aliskiren Farmacocinetica proporzionale alla dose Emivita prolungata (>24 ore) Rapporto valle picco fino al 98% t max di circa 1-3 ore Lo steady state viene raggiunto entro 5-7 giorni La biodisponibilità orale di aliskiren è del 2,6%

21 Profilo farmacocinetico di aliskiren (II) Legame alle proteine plasmatiche moderato (47-51%) e indipendente dalla concentrazione L1,4% circa della dose orale totale viene metabolizzato (via CYP 3A4) Eliminato principalmente nelle feci come farmaco immodificato (90%) Lo 0,6% della dose si ritrova nelle urine (quota di escrezione renale di circa l11%) Interazioni farmacocinetiche clinicamente non rilevanti (esclusa Ciclosporina) Azizi et al, 2006; Novartis, dati disponibili in archivio, 2001 (Studio 2223)

22 Utilizzo in popolazioni speciali Farmacocinetica non influenzata ad un livello da comportare variazioni di dosaggio in: Farmacocinetica non influenzata ad un livello da comportare variazioni di dosaggio in: Insufficienza renale da lieve a moderatamente grave* Insufficienza renale da lieve a moderatamente grave* Insufficienza epatica anche severa Insufficienza epatica anche severa Non aggiustamenti necessari per sesso,anziani, gruppi etnici diversi Non aggiustamenti necessari per sesso,anziani, gruppi etnici diversi Profilo farmacocinetico non diverso nei diabetici, obesi o con Sindrome Metabolica Profilo farmacocinetico non diverso nei diabetici, obesi o con Sindrome Metabolica * I pazienti con creatinina > 1.7 mg/dL (donne) e > 2.0 mg/dL (uomini) e/o estimated GFR <30 mL/min, una storia di dialisi, sindrome nefrosica o ipertensione nefrovascolare sono stati esclusi dai primi trials su Aliskiren

23 Dopo 8 settimane di trattamento la riduzione della PAD ambulatoria media si prolunga oltre le 24 ore Variazione rispetto al basale della PAD ambulatoria media (mm Hg) Tempo dalla dose (ore) Placebo (n=53) Aliskiren 150 mg (n=52) Aliskiren 300 mg (n=56) Mitchell et al, 2006 (Studio 2308)

24 Aliskiren determina marcata riduzione della PA del mattino PAS ambulatoria media (mm Hg) Ora Settimana 0 Settimana Mitchell et al, 2006 (Studio 2308)

25 Pooled analyses in >3,500 patients demonstrate that aliskiren provides dose-dependent reductions in BP Dahlöf B, et al (Pooled analysis) ***p< vs placebo Values under bars represent least square mean reductions ± standard error of the mean; values in arrows represent placebo-subtracted reductions Mean change from baseline in mean sitting BP after 8–12 weeks (mmHg) *** DBPSBP Placebo150 mg n=1180 n=776 n= mg Aliskiren Placebo150 mg300 mg Aliskiren n=1180 n=776 n=1603 *** 5.9 *** ***

26 DBP returns to baseline levels more rapidly after discontinuation of ramipril compared with aliskiren Mean change in mean sitting DBP during the 4-week withdrawal period (mmHg) Andersen K, et al (Study 2306) *Following 26-weeks treatment, patients randomized to discontinuation received placebo for 4 weeks; Patients continuing active treatment could be receiving aliskiren 150 or 300 mg, or ramipril 5 or 10 mg, with or without optional HCTZ (12.5 mg or 25 mg). Aliskiren regimen discontinued (n=163)* Aliskiren regimen continued (n=170) Ramipril regimen discontinued (n=177)* Ramipril regimen continued (n=165) BaselineWeek 1Week 2Week 3Week –2

27 Aliskiren in monoterapia verso diuretico, ACEI e sartano: sintesi dei risultati See footnotes 1 Study 2323; 2 Study 2307; 3 Study 2327 *P<0.001; P<0.05

28 Aliskiren in terapia di combinazione: sintesi dei risultati Aliskiren provides up to 50% more BP reduction when combined with HCTZ 1, ramipril 2, amlodipine 3, or valsartan 4 compared with the component monotherapy 1 Study 2204; 2 Study 2307; 3 Study 2305 (note, this was a non-responder comparison of aliskiren 150 mg + amlodipine 5 mg vs amlodipine 10 mg in patients not controlled by amlodipine 5 mg; 4 Study 2327 *P<0.05; P<0.01

29 Effetti avversi di Aliskiren vs. placebo Weir et al, 2006 e Novartis, dati disponibili in archivio (pooled analysis) Pazienti con eventi avversi (%) Placebo Aliskiren 75 mg Aliskiren 150 mg Aliskiren 300 mg Aliskiren 600 mg Aliskiren globale n=781n=478n=774n=768n=296n=2316 Qualsiasi EA 40,2 40,437,540,243,939,8 EA più frequenti Cefalea 8,7 6,55,45,75,15,7 Rinofaringite 5,8 7,14,33,81,74,4 Diarrea 1,2 1,31,22,39,52,6 Capogiri 2,2 1,31,22,52,71,8 Affaticamento 1,5 2,30,61,72,41,6 Infezioni del tratto respiratorio superiore 1,50,80,91,72,41,3 Rachialgia 1,4 1,51,60,91,01,3 Edemi periferici 0,6 1,00,80,92,01,0 Tosse 0,6 0,81,40,90,00,9 Dosaggi approvati

30 Aliskiren modula il sistema della renina al suo punto di attivazione e riduce la PRA, sia in monoterapia che in associazione. Aliskiren modula il sistema della renina al suo punto di attivazione e riduce la PRA, sia in monoterapia che in associazione. Efficacia antiipertensiva in monoterapia Efficacia antiipertensiva in monoterapia Efficacia antiipertensiva in associazione Efficacia antiipertensiva in associazione Efficacia costante in tutti i tipi di pazienti Efficacia costante in tutti i tipi di pazienti Efficace anche in caso di aderenza discontinua al trattamento Efficace anche in caso di aderenza discontinua al trattamento Controllo ottimale della PA nelle 24 ore Controllo ottimale della PA nelle 24 ore Tollerabilità e sicurezza simili a placebo Tollerabilità e sicurezza simili a placebo Efficacia di aliskiren nellipertensione: riassunto

31 Il programma di studi ASPIRE HIGHER Il programma ASPIRE HIGHER studia gli effetti della modulazione diretta della renina con Aliskiren in diverse patologie di rilevante impatto clinico, fra cui la nefropatia diabetica,lo Scompenso Cardiaco, la SCA ed il post IMA.

32 Lo Studio AVOID Aliskiren in the Evaluation of Proteinuria in Diabetes Obiettivo: verificare se aliskiren on top ad una terapia ottimizzata avesse un effetto nefroprotettivo superiore rispetto al braccio controllo con placebo on top.

33 Studio AVOID: disegno sperimentale Titolazione forzata a 12 setimane Tutte le dosi sono somministrate una volta al giorno 12–14 settimane terapia antipertensiva ottimizzata, comprendente un sartano a dosaggio pieno Placebo Aliskiren 150 mg (endpoint) Placebo Aliskiren 300 mg Randomizzazione Fase in apertoDoppio cieco + 0 Settimane Studio in doppio cieco, randomizzato, placebo-controllato in ipertesi con DM2 e nefropatia

34 Effetto di aliskiren e del placebo sulla pressione arteriosa nel corso dello studio Date are shown as mean ± SEM Baseline was the week 0 (Day 1) value BP, blood pressure Mean sitting BP (mmHg) –2 Week 24 Systolic Diastolic Aliskiren Placebo

35 Aliskiren riduce significativamente lUACR verso terapia ottimizzata dal basale allendpoint finale *p = Data are shown as percentage change in geometric mean Baseline was week 2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio –20 5 Variazione media dal basale dellUACR (%) 0 –5 –10 Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289) –18% * –15 2% 20% di riduzione UACR vs placebo

36 Riduzioni 50% nell UACR dal basale tra gruppi (%) *p = vs placebo Baseline was week –2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio Aliskiren (n = 287) Placebo (n = 289) * 24.7% %

37 Aliskiren è efficace nel ridurre lUACR sin dalle prime settimane di trattamento Data are shown as change from baseline in geometric mean (95% CI) Baseline was the week –2 value UACR, urinary albumin:creatinine ratio –30 Variazione dal basale dellUACR (%) –2 Week –10 – Aliskiren Placebo

38 Cardiovascular Events According to Proteinuria The Framingham Study Cardiovascular Events According to Proteinuria The Framingham Study Kannel WB et al., Am Heart J 1984; 108: Age-adjusted annual incidence per Cardiac Failure StrokeStroke Total CV Events Coronary Heart Disease Disease

39 Tollerabilità di aliskiren sovrapponibile a placebo Aliskiren (n = 301) Placebo (n = 298) Any adverse event, n (%) 201 (66.8)200 (67.1) Any serious adverse event, n (%)27 (9.0)28 (9.4) Discontinuations due to adverse events, n (%)17 (5.6)19 (6.4) Deaths, n (%)02 (0.7) Adverse events reported by 5% of patients in either treatment group, n (%) Headache18 (6.0)11 (3.7) Nasopharyngitis18 (6.0)15 (5.0) Dizziness15 (5.0)10 (3.4) Hyperkalemia15 (5.0)17 (5.7) Peripheral edema13 (4.3)23 (7.7) Data are shown for the double-blind period

40 Effetto dei trattamenti su parametri di laboratorio rilevanti *p = based on Chi-squared test Data are presented as number (%) of patients with pre-specified abnormal laboratory values at any time during the double-blind period BUN, blood urea nitrogen Aliskiren (n = 299) Placebo (n = 297) Serum potassium, n (%) < 3.5 mEq/L 15 (5.0)11 (3.7) > 5.5 mEq/L 41 (13.7)32 (10.8) 6.0 mEq/L 14 ( 4.7) 5 (1.7) Creatinine > 2.0 mg/dL, n (%) 37 (12.4)*54 (18.2) BUN > 40.0 mg/dL, n (%) 65 (21.7)66 (22.2) La proporzione di pazienti con livelli di creatinina serica > 2.0 mg/dL è stata significativamente superiore con placebo vs aliskiren (p = 0.049). Lincidenza di potassio sierico > 6.0 mEq/L è stata maggiore con aliskiren rispetto a placebo, ma non in modo statisticamente significativo (p = 0.059).

41 Lo studio Aloft Mc Murray, Latini, Maggioni et al, May 20, 2008

42 Aliskiren in pazienti ipertesi con insufficienza cardiaca 12 settimane di trattamento in doppio cieco run-in di 2 sett. Placebo Aliskiren 150 mg Terapia standard per lo scompenso per tutta la durata dello studio + Endpoint primario : sicurezza e tollerabilità di aliskiren aggiunto alla terapia standard per lo scompenso cardiaco Valutazioni aggiuntive: NT-proBNP, BNP, aldosterone, NE, hsCRP, hsIL-6, TNFα, MMP-9, PIIINP, renina, PRA, dosaggio di aldosterone e proteine nelle urine delle 24 ore, ecocardiografia, Holter delle 24 ore per la variabilità della frequenza cardiaca, valutazione del metabolismo glucidico (glicemia a digiuno, insulina, Hb A1c e HOMA IR) e QoL (KCCQ) n = 280 pazienti con scompenso stabile, ipertensione, BNP >100 pg/ml Stratificazione in base alla presenza o meno di disfunzione sistolica McMurray et al, 2007 (Studio 2313)

43 Aliskiren: tollerabilità simile a placebo in add on alla terapia standard per SCC McMurray JJV. ESC 2007 (ALOFT) Proportion of patients (%) Renal dysfunction Symptomatic hypotension Hyperkalaemia n=156 n=146 n=156 n= n= n= Standard HF therapy + aliskiren 150 mg Standard HF therapy + placebo

44 ALOFT Baseline characteristics and concomitant HF therapy Aliskiren n=156 Placebo n=146 Clinical characteristics at baseline LVEF, n (%)40%125 (80)113 (77) >40%31 (20)33 (23) NYHA Class II, n (%)98 (63)87 (60) NHYA Class III, n (%)56 (36)58 (40) Concomitant therapy for stable HF ARB, %1614 ACEI, %8384 β-blocker, %9495 Aldosterone antagonist, %3334 McMurray JJV. ESC 2007 (ALOFT)

45 Aliskiren riduce significativamente il BNP e il NT-proBNP rispetto a placebo in pazienti con scompenso Variazione media dal basale del NT-proBNP plasmatico alla settimana 12 pg/mL) Variazione media dal basale del BNP plasmatico alla settimana 12 (pg/mL) * Valori basali di BNP – aliskiren 301 pg/mL, placebo 273 pg/mL Valori basali di NT-proBNP – aliskiren 2158 pg/mL, placebo 2123 pg/mL *p<0.05 vs placebo McMurray et al (ALOFT) n= n= Terapia standard per HF + aliskiren 150 mg + placebo n=127 n= *


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