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Gragnano 16 – 18 dicembre 2010 Terapia antitrombotica nelle Sindromi Coronariche Acute dott. Nicola di Martino Responsabile UTIC P.O. S. Leonardo.

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1 Gragnano 16 – 18 dicembre 2010 Terapia antitrombotica nelle Sindromi Coronariche Acute dott. Nicola di Martino Responsabile UTIC P.O. S. Leonardo

2 Sindrome coronarica acuta con ST sopraslivellato Angina instabile IMA non Q Sindrome coronarica acuta senza ST sopraslivellato Complicanze dellaterosclerosi Trombosi di STENT La trombosi nella cardiopatia ischemica

3 Il rischio trombotico nella cardiopatia ischemica progressione dellaterosclerosi

4 Il rischio trombotico nella cardiopatia ischemica Complicanza di placca

5 Formazione del trombo Erosione dellendotelio Lacerazione di placca Infiammazione di placca Trombo murale/occlusivo Equilibrio tra fattori pro-trombotici e fibrinolitici Rischio elevato di occlusione completa per 6-12 settimane PLACCA CHE DIVENTA INSTABILE PER Sindromi coronariche acute Letiopatogenesi

6 Sindrome coronarica acuta Il substrato anatomo-patologico NSTEMI

7 Sindrome coronarica acuta Il substrato anatomo-patologico STEMI

8 Calma e sangue freddo!!! ANGINA INSTABILE NSTEMI

9 Angina instabile – NSTEMI Stratificazione del rischio ALTO RISCHIO Persistenza di dolore – troponina positiva – instabilità emodinamica – Diabete - ECG BASSO RISCHIO Assenza di dolore – stabilità emodinamica – troponina negativa - ECG Inibitori GP IIb/IIIa Troponina a 6 e 12 h Positiva2 volte negativa Test da sforzo - CoronarografiaCoronarografia

10 to < to < to < to < to <9.0>9.0 Antman N Engl J Med. 335:1342, 1996 Mortalità a 42 giorni (%di pazienti) Angina instabile - NSTEMI Livelli di troponina e mortalità Valori di troponina

11 Scompenso cardiaco/edema polmonare acuto Dissezione aortica, valvulopatie aortiche, cardiomiopatia ipertrofica Miocardite/Pericardite acuta Embolia polmonare/cuore polmonare cronico con ipertensione polmonare Ipotiroidismo Crisi ipertensiva/ipertrofia in cardiopatia ipertensiva Ipotensione specie se associata ad aritmie cardiache (tachi/bradiaritmie) IRC acuta o cronica Patologie ischemiche cerebrali Malattie infiltrative (amiloidosi, emocromatosi, sarcoidosi, sclerodermia) Ustioni > 30% della superficie corporea Rabdomiolisi Contusione miocardica, ablazione, cardioversione elettrica, pacing, chirurgia, biopsia miocardica Tossicità da chemioterapici Sepsi Rigetto in trapianto cardiaco Dosaggio Troponina Falsi positivi ESC Guidelines NSTEMI 2007

12 Angina instabile - NSTEMI Lelettrocardiogramma

13 Angina instabile – NSTEMI Lelettrocardiogramma

14 AT III Angina instabile – NSTEMI Trattamento farmacologico: anticoagulanti Eparine Fondaparinux Bivalirudina AT III

15 Angina instabile – NSTEMI Eparina non frazionata Peso molecolare 2000 – Da Si lega con AT III e inattiva il fattore Xa Inattiva il fattore IIa Infusione venosa continua PTT target 50 – 75 (1.5 – 2.5 il valore di riferimento) 5000 UI in bolo/80 Kg UI/h con aggiustamenti Possibile effetto rebound alla sospensione Problemi con paziente mobilizzato

16 AT III Angina instabile/NSTEMI Eparina a basso peso molecolare Peso molecolare 2000 – Da Si lega con AT III e inattiva il fattore Xa Minore inattivazione di IIa Somministrazione sottocutanea Minore legame alle proteine plasmatiche Maggiore inibizione della aggregazione piastrinica Minor rischio di trombocitopenia indotta da eparina per < interazione FP4 Non richiede controllo PTT Eliminazione renale 1 mg/Kg 2 volte al giorno (Enoxaparina)

17 AT III Angina instabile/NSTEMI Fondaparinux inibitore f. Xa Analogo sintetico della catena pentasaccaridica delleparina Si lega solo allAT III e inibisce il fattore Xa Previene in maniera dose dipendente la formazione di trombina senza inattivarla Iniezione sottocutanea Biodisponibilità del 100% Unica somministrazione giornaliera Eliminazione renale Non induce trombocitopenia Non influenza il PTT 2,5 mg/die miglior profilo efficacia/sicurezza

18 Angina instabile – NSTEMI Bivalirudina Bivalirudina si lega direttamente alla Trombina (Fattore IIa) e inibisce fibrinogeno fibrina indotta da trombina Non lega alle proteine plasmatiche Prolunga PTT Bivalirudina + GP IIb - IIIa non inferiorità rispetto a ENF + GP IIb - IIIa e minori complicanze emorragiche Bivalirudina raccomandata quale farmaco anticoagulante alternativo per la PCI durgenza ed elettiva Bivalirudina è stata utilizzata per il trattamento della HIT complicata da eventi trombotici

19 Angina instabile – NSTEMI Raccomandazioni terapia anticoagulante Raccomandata in tutti i pazienti in aggiunta a quella antipiastrinica (I-A) Il tipo di terapia deve essere stabilito in base al rischio di eventi ischemici ed emorragici (I-B) Luso di ENF, EBPM, Fondaparinux e Bivalirudina dipende da strategia invasiva di urgenza, invasiva precoce, o conservativa (I-B) ESC Guidelines NSTEMI 2007

20 Strategia invasiva di urgenza ENF (I C) Enoxaparina (IIa – B) Bivalirudina (I-B) Strategia di non urgenza in attesa di decisione Fondaparinux per miglior profilo efficacia/sicurezza (I-A) Enoxaparina solo in caso di rischio emorragico basso (IIa – B) Durante PCI deve essere proseguita terapia anticoagulante iniziale mentre nel caso del Fondaparinux deve essere aggiunta ENF (60 – 100 U.I /Kg (IIa-C) Angina instabile – NSTEMI Raccomandazioni terapia anticoagulante ESC Guidelines NSTEMI 2007

21 Angina instabile – NSTEMI Trattamento farmacologico – Gli antiaggreganti Aspirina Clopidogrel Prasuguel Ticlopidina Inibitori della Gp IIb/IIIa ADPCiclossigenasi GP IIb/IIIa (fibrinogeno)

22 Mesi di follow up ASA (75-325mg) (n=6.303) * Clopidogrel + ASA * (n=6.259) I benefici comparivano nel giro di ore e diventavano più manifesti nel giro dei 12 mesi The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345: % Riduzione del Rischio Relativo p=0, Tasso cumulato di rischio * * In aggiunta ad altre terapie standard Angina instabile – NSTEMI ASA + CLOPIDOGREL

23 ASA in assenza di controindicazioni è raccomandata in tutti I pazienti con SCA/NSTE ad una prima dose di carico di 160/325 mg (I-A), seguita da una dose di mantenimento di mg (I-A). Per tutti i pazienti è raccomandata immediatamente una dose di carico di 300mg di clopidogrel, seguita da 75 mg/die (I-A). Nei pazienti candidati a procedura invasiva (PTCA) può essere utilizzata una dose di carico di 600 mg di clopidogrel per ottenere una inibizione più rapida della funzione piastrinica (IIa-B). In pazienti a medio-alto rischio soprattutto se diabetici, gli anti GP IIb-IIIa (eptafibatide e tirofiban)sono raccomandati come trattamento precoce in aggiunta alla terapia orale con ASA e clopidogrel (IIa-A) Gli inibitori della GP IIb/IIIa devono essere associati ad un anticoagulante (IA) La Bivalirudina può essere impiegata in sostituzione dellassociazione inibitori GP IIb/IIIa + ENF/EBM (IIa-B) La scelta dellassociazione deve avvenire tenendo conto del rischio emorragico (I-B) Angina instabile – NSTEMI Raccomandazioni terapia antiaggregante ESC Guidelines NSTEMI 2007

24 PPI inibiscono lisoenzima 2C19 del CYP 450 e non dovrebbero essere usati in associazione a Clopidogrel. In alternativa a PPI come gastroprotettore può essere somministrata Ranitidina. I FANS e gli inibitori selettivi della COX-2 non devono essere somministrati in associazione ad ASA e Clopidogrel (III C) Clopidogrel può essere associato a qualsiasi statina Angina instabile – NSTEMI Raccomandazioni per Clopidogrel *2009 Focused update: ACC/AHA Guidelines STEMI

25 INFARTO MIOCARDICO CON SOVRASLIVELLAMENTO DI ST (STEMI) E questione di tempo: fare presto le cose giuste!!!

26 Infarto miocardico acuto (STEMI) Il substrato anatomo-patologico Rottura – fissurazione – erosione della placca Infiammazione – infezione Trombosi Aggregazione piastrinica Emostasi secondaria Vasocostrizione coronarica Trombo occludente: piastrine, fibrina, eritrociti, leucociti.

27 Infarto miocardico STE Obiettivi e strategia operativa Aumentare il numero di pazienti con IMA che arrivano vivi in ospedale Arrivare il più precocemente possibile ad una adeguata terapia di riperfusione, tenendo conto che sia la mortalità che la quantità di tessuto miocardico che può venire salvato sono direttamente proporzionali ai tempi di intervento Documento di Consenso ANMCO-SIC, 2002 La terapia riperfusiva è indicata in tutti i pazienti con dolore toracico 12 ore ma con ischemia persistente in evoluzione ESC Guidelines 2008

28 LEvento acuto Il substrato anatomo-patologico STEMI

29 Infarto miocardico acuto (STEMI) Lelettrocardiogramma

30

31 STEMI Strategie di riperfusione H - PCI experAmbulanzaNo H PCI exper Tempo PCI PrimariaPCI < 2h possibile Trombolisi pre-ospedaliera PCI < 2 h non possibile InsuccessoSuccesso 12 ore 2 ore PCI Rescue Coronarografia 24 ore PCM ESC Guidelines STEMI 2008

32 STEMI Terapia riperfusiva: Obiettivo primario Riperfusione in tutti i pazienti con sintomi da < 12 ore e ST sopra persistente o BBS di nuova insorgenza IA Riperfusione se persiste ischemia e ST sopraslivellato anche se paziente riferisce inizio sintomi > 12 ore IIa C ESC Guidelines STEMI 2008

33 La PCI primaria è il trattamento elettivo se effettuato da un team esperto appena possibile dal P.C.M. (IA) STEMI Terapia riperfusiva – PCI PRIMARIA La definizione di team esperto non è chiaramente espressa ma il riferimento bibliografico rimanda ad un lavoro che ha usato 33 PTCA primarie/anno come limite accettabile per un Centro per essere definito ad alto volume Il tempo dal P.C.M. al gonfiaggio del pallone dovrebbe essere < 2 ore e < 90 nei pazienti che si presentano precocemente con infarto di grandi dimensioni (IB) Nei pazienti con shock e in quelli con controindicazioni alla terapia fibrinolitica indipendentemente dal tempo trascorso (IB) ESC Guidelines STEMI 2008

34 ASA (I B)ASA (I B) Clopidogrel carico 300/600 mg (I C) / Prasuguel 60 mg (I B)*Clopidogrel carico 300/600 mg (I C) / Prasuguel 60 mg (I B)* Abciximab (IIa A)Abciximab (IIa A) Tirofiban (IIb B)Tirofiban (IIb B) Eptafibatide (IIb C)Eptafibatide (IIb C) FANS e anticox2 inibitori (III B)FANS e anticox2 inibitori (III B) STEMI PCI PRIMARIA – Terapia antipiastrinica *2009 Focused update: ACC/AHA Guidelines STEMI ESC Guidelines STEMI 2008

35 Eparina sodica (I C)Eparina sodica (I C) Bivalirudina (IIa B) (I B)*Bivalirudina (IIa B) (I B)* Fondaparinux (III B)Fondaparinux (III B) STEMI PCI PRIMARIA - Terapia anticoagulante ESC Guidelines STEMI 2008 *2009 Focused update: ACC/AHA Guidelines STEMI

36 STEMI Terapia riperfusiva - TROMBOLISI In assenza di controindicazioni e quando la PCI primaria non può essere eseguita entro i limiti di tempo raccomandati (I A) La trombolisi dovrebbe essere pre-ospedaliera iniziata in ambulanza (IIa A) ESC Guidelines STEMI 2008

37 STEMI TROMBOLISI - Terapia antipiastrinica Aspirina carico +mantenimento (I B)Aspirina carico +mantenimento (I B) Clopidogrel nei pz < 75 a. carico + mantenimento (I B)Clopidogrel nei pz < 75 a. carico + mantenimento (I B) Clopidogrel nei pz > 75 a. solo mantenimento (IIa B)Clopidogrel nei pz > 75 a. solo mantenimento (IIa B) ESC Guidelines STEMI 2008

38 STEMI TROMBOLISI - Terapia anticoagulante Enoxaparina bolo i.v seguito dopo 15 da somministrazione s.c. (I A) – Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotteEnoxaparina bolo i.v seguito dopo 15 da somministrazione s.c. (I A) – Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotte Eparina sodica se non disponibile Enoxaparina (I A)Eparina sodica se non disponibile Enoxaparina (I A) Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione s.c. (I B)Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione s.c. (I B) ESC Guidelines STEMI 2008

39 STEMI Nessun trattamento riperfusivo Aspirina (I A)Aspirina (I A) Clopidogrel (I B)Clopidogrel (I B) ESC Guidelines STEMI 2008 Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione s.c. (I B)Fondaparinux bolo i.v. seguito dopo 24 ore da somministrazione s.c. (I B) Se Fondaparinux non disponibile: Enoxaparina bolo i.v seguito dopo 15 da somministrazione s.c.– Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotte (I B)Se Fondaparinux non disponibile: Enoxaparina bolo i.v seguito dopo 15 da somministrazione s.c.– Nei pz > 75 a. non somministrare bolo e usare dosi ridotte (I B) Eparina sodica (I B)Eparina sodica (I B)

40 Infarto miocardico acuto (STEMI) Quale strategia nella nostra realtà? Per chi intraprende cose belle è bello soffrire, qualsiasi cosa gli tocchi. (Fedro)

41 Le Linee Guida ESC Il mondo ideale dei Trials PTCA primaria nei pazienti con STEMI purché eseguita entro 90 minuti dal primo contatto medico, da un team esperto

42 Le Linee Guida dellESC Nel nostro mondo reale Che la PTCA non può essere erogata in modo omogeneo su tutto il territorio nazionale ma che solo Centri con un programma consolidato di PTCA primaria possono trasformare questa indicazione in trattamento di routine. Ciò significa La maggior parte dei pazienti con STEMI è candidata a trombolisi

43 Il nostro mondo reale Una strategia praticabile Trombolisi a tutti in assenza di controindicazioni Documento di Consenso FIC IMA ST elevato Trombolisi presto entro 1 – 2 ore dallinizio dei sintomi

44 TROMBOLISI PRESTO!!! Mortalità a 35 giorni in relazione al tempo di somministrazione della trombolisi Vite salvate per pazienti trattati ore dallesordio dei sintomi FTT Collaborative Group (Lancet 1994; 343: ) Metanalisi di 22 studi clinici (Boersma et al. Lancet 1996; 348: ) 35/ / / / / /

45 Trombolisi presto!! CAPTIM Study - mortalità 2,2 5,7% Esordio < 2 h Steg PG. Circulation 2003; 108

46 Trombolisi presto!!! CAPTIM Study - shock 1.3 Esordio < 2 h 5.3

47 n= n=264 Trombolisi preospedaliera (86) Trombolisi ospedaliera (123) Pazienti (%) Lamfers EJ et al. Heart 2003; 89: Esperienza di Nijmegen-Arnhem, Olanda p<0.05 Mortalità a 1 anno 2.2% 11.6% 17.1% 4.5% Trombolisi presto Infarto abortito

48 In caso di fallimento della trombolisi nei pazienti con infarti estesi entro 12 ore dallinizio (IIa A) STEMI PCI RESCUE ESC Guidelines STEMI 2008

49 Mondo reale: TBL a tutti (in assenza di controindicazioni) nel più breve tempo possibile Trombolisi e stabilizzazione del paziente PTCA di salvataggio Trombolisi pre-trasferimento

50 I pazienti più anziani, in assenza di controindicazioni, devono ricevere la trombolisi quando la riperfusione meccanica non sia eseguibile in tempi utili Trombolisi Pazienti anziani ESC Guidelines STEMI 2008

51 (Thiemann, Circ 2000) gg sopravvivenza si TRx no TRx anni Trombolisi Pazienti anziani

52 Conclusioni (mondo reale) Garantire a tutti TBL a PZ con STEMI in cui non vi siano controindicazioni possibilmente entro 1-2 ore dallinizio dei sintomi. TBL pre-trasferimento. P PTCA presenza di shock cardiogeno o controindicazioni alla TBL PTCA di salvataggio per pazienti con trombolisi inefficace da garantire ovunque

53 Sindrome coronarica acuta con ST sopraslivellato Angina instabile IMA non Q Sindrome coronarica acuta senza ST sopraslivellato Complicanze dellaterosclerosi PTCA + STENT Il rischio trombotico nella cardiologia invasiva

54 PTCA e prevenzione della trombosi

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56 Polimero Endotelizzazione con disfunzione endoteliale prolungata? Farmaco (Sirolimus – Paclitaxel) 2 – 4 mesi Lesione di parete Mitosi CML

57 Dopo STENT ASA + Clopidogrel per quanto tempo?

58 Nei pazienti trattati con BMS or DES, clopidogrel 75 mg (I B) o prasuguel 10 mg (I B), dovrebbero essere somministrati per almeno 12 mesi a meno che non vi sia rischio di sanguinamento. Può essere preso in considerazione un ulteriore prolungamento della terapia fino a 15 mesi (IIb C) Nei pazienti con anamnesi positiva per ictus o TIA il prasuguel non è raccomandato nei pazienti sottoposti a PCI primaria (III C) Nei pazienti candidati alla PTCA in cui è probabile un intervento chirurgico che richiede linterruzione della doppia antiaggregazione nei successivi 12 mesi, dovrebbe essere preso in considerazione luso di uno stent metallico o di una PTCA senza stent. *2009 Focused update: ACC/AHA Guidelines STEMI Dopo STENT ASA + Clopidogrel per quanto tempo?

59 STENT THROMBOSIS

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61 CONCLUSIONI Nella SCA NSTEMI utilizzare anticoagulanti e antiaggreganti associati alla terapia convenzionale, cercare di stabilizzare il paziente e stratificare il rischio Nella SCA STEMI trombolisi o PTCA primaria presto + terapia anticoagulante e convenzionale Nella prevenzione della trombosi intrastent utilizzare la doppia antiaggregazione il più a lungo possibile.


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