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METABOLISMO del COLESTEROLO. MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano.

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Presentazione sul tema: "METABOLISMO del COLESTEROLO. MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano."— Transcript della presentazione:

1 METABOLISMO del COLESTEROLO

2 MOLECOLA FONDAMENTALE PER IL NOSTRO ORGANISMO Colesterolo. unico sterolo sintetizzato dagli animali Le piante sintetizzano diversi steroli (fitosteroli)

3 Gruppo alcolico esterificato con acido grasso es. nelle lipoproteine ALCOL

4 Colesterolo deriva dalla DIETA presente soltanto in alimenti di origine animale nelle piante: fitosteroli dalla dieta: 50 mg/die vegetariani -> 400 mg/die INRAN, Linee guida USA mg/die (adulti) BIOSINTESI mg/die in tutti i tessuti (fegato, intestino, pelle TURNOVER GIORNALIERO 800 mg/die COLESTEROLO TOTALE 100 g 5 % ematico, 95 % cellulare

5 FUNZIONI strutturale Supporto strutturale e carattere idrofobico alle membrane precursore - acidi biliari (400 mg/die) VIA CATABOLICA - ormoni steroidei (cortisolo, aldosterone, ormoni sessuali) - vitamina D EFFETTI DANNOSI molecola apolare, assolutamente insolubile in acqua - se precipita, non più rimovibile con conseguente danno cellulare - se si accumula in modo errato nelle arterie non può più essere rimosso; i livelli ematici devono rimanere bassi Stretta correlazione fra livelli di colesterolo ematico e rischio di malattia coronarica

6 biosintesi enzima chiave HMGCoA reduttasi catabolismo enzima chiave colesterolo 7 idrossilasi captazione dal circolo recettori per le lipoproteine FEGATO: organo primario nella omeostasi del colesterolo Vie coordinate dai livelli di colesterolo omeostasi epatica studiata da oltre 30 anni ENTEROCITA studiata negli ultimi anni CAPTAZIONE ed EFFLUSSO DAL LUME INTESTINALE Biosintesi Formazione dei chilomicroni

7 In elegant and systematic studies you have discovered a physiological mechanism of great importance: the way in which mammalian cells strive to establish an equilibrium between their own synthesis of cholesterol and the cholesterol they obtain from the circulating blood influenced by diet. You have also demonstrated something else: how successful cooperation can be a principle that should perhaps be more widely applied, both in science and in other areas of human endeavour. Michael Brown e Joseph Goldstein Univ Dallas, Texas - Nobel Prize 1985 J. Biol Chem 1974 Binding and degradation of LDL by cultured human fibroblats: comparison of cells from normal subjects and from patients with homozygous Familial Hypercholesterolemia the decision letter from Associate Editor Eugene Kennedy: -It is my considered opinion that publication of this paper would not serve medical science neither would it earn credit in the long run to its authors

8 acetato terpene polimerizzazione 3 HC-C=CH-CH 3 CH 3 I isoprene

9 acetilCoA isoprene (5 atomi di carbonio) squalene (30 atomi di carbonio) Prodotto di ciclizzazione (30 atomi di carbonio) colesterolo (27 atomi di carbonio) lanosterolo polimerizzazione STRATEGIA della VIA BIOSINTETICA O2O2 RETICOLO ENDOPLASMATICO CH 2 O 2 NADPH ATP, NADPH C-C=C-C I C HO 3 HC CH 3 HO 3 HC CH 3

10 1. Condensazione di 3 unità di acetato a dare un intermedio a 6 atomi di C, il mevalonato Tappa regolatoria e limitante: riduzione della HMGCoA a mevalonato 2. Conversione del mevalonato in unità isopreniche attive 3. Polimerizzazione di 6 unità isopreniche a 5 atomi di C a formare un catena lineare a 30 atomi di C (squalene) 4. Ciclizzazione dello squalene per dare la struttura steroidea, seguita da una ulteriore serie di modificazioni che portano al colesterolo

11 LA BIOSINTESI RICHIEDE Acetil CoA mitocondriale - piruvato (da glucosio) - -ossidazione acidi grassi esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato citrato + ATP + CoASH + citrato liasi --> ossalacetato + acetil CoA + ADP + Pi ossalacetato + NADH malato + NAD + malato + NADP + + H 2 O + enzima malico piruvato + HCO NADPH + H + NADPH + H + - via dei pentosi fosfati (glucosio) - enzima malico ATP fosforilazione ossidativa IMPORTANZA DEL GLUCOSIO NELLA SINTESI DEL COLESTEROLO

12 1. Conversione di 3 composti C2 (acetil CoA) in un composto C6 (mevalonato) HMG~CoA reduttasi PUNTO DI CONTROLLO DEL PROCESSO BIOSINTETICO CO-S-CoA + CH 3 CH 3 C=O CH 2 CO -S-CoA COO - CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CO -S-CoA CoA-SH HMG~CoA sintasi CoA-SH HMG ~CoA reduttasi 2NADPH + H + 2NADP + CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CH 2 O H COO - acetil CoAacetoacetil CoA mevalonato idrossimetil glutaril ~ CoA (HMG~CoA) * *

13 2. Conversione del composto C6 a C5 (isoprene attivato) Tre tappe di fosforilazione con il consumo di 3 ATP mevalonato 5 fosfomevalonato 5 pirofosfomevalonato CH 2 HO-C-CH 3 CH 2 CH 2 O H COO - mevalonato chinasi ATP ADP CH 2 HO- C-CH 3 CH 2 CH 2 -O-PO 3 H – COO - CH 2 HO- C-CH 3 CH 2 -O-P~P CH 2 fosfomevalonato chinasi ATP ADP CH 2 II C - CH 3 CH 2 -O-P ~P CH 2 ATP ADP + Pi CO 2 pirofosfomevalonato decarbossilasi CH 3 I C - CH 3 CH 2 -O-P ~P CH isopentenilpirofosfato isomerasi 3 isopentenilpirofosfato dimetilallilpirofosfato isoprene attivato

14 3. Polimerizzazione della molecola isoprenica dimetilallilpirofosfato Isopentenil pirofosfato + prenil transferasi PPi geranilpirofosfato PPi farnesilpirofosfato prenil transferasi squalene sintasi NADPH + H + NADP + + 2PPi squalene C5 C10 C15 C30 2 X testa -coda testa-testa

15 4. Ciclizzazione dello squalene a lanosterolo e conversione a colesterolo rimozione 3 metili (due in C4 ed uno in C14) come CO 2 saturazione doppio legame (catena laterale) spostamento doppio legame (8,9 5,6) O2O2 NADPH + H + NADP + Squalene epossidasi H2OH2O H+H+ squalene squalene epossido lanosterolo 19 reazioni (NADPH e O 2 ) Squalene epossido ciclasi

16 selenoproteine Dolicolo-P unità Proteine N- glicosilate (immunoglobuline) Colesterolo CoQ 10 o ubichinone Proteine isoprenilate (Ras) ormoni vitamina D acidi biliari membrane Antiossidante lipofilo Trasporto elettroni mitocondriale trasduzione del segnale farmaci antitumorali isopenteniladenosina tRNA Sec + Tyr Eme a citocromo c ossidasi Altre biosintesi che utilizzano la molecola isoprenica

17 Il colesterolo importato blocca la sintesi del colesterolo e del recettore per le LDL

18 REGOLAZIONE DELLA ATTIVITA DELLA HMG~CoA REDUTTASI

19 I. modulazione attività catalitica tramite inibizione da prodotto mevalonato farmaci (statine) II. modificazione covalente tramite fosforilazione/defosforilazione che dipende dallo STATO ENERGETICO DELLA CELLULA forma non fosforilata più attiva forma fosforilata meno attiva - chinasi AMP dipendente (AMPK) ATP/AMP 50 piccole variazioni [ATP] portano grandi variazioni [AMP] calo in [ATP] calo nella sintesi di colesterolo e ac. grassi III. modulazione dei livelli proteici tramite degradazione e biosintesi sotto il controllo dei livelli cellulari di colesterolo via principale VARIAZIONI dATTIVITA dellHMGCoAR FINO A 200 VOLTE

20 R HO CH 3 COO - OH O O CH 3 X HO COO - OH H3CH3C R = CH 3 X= H lovastatina R = CH 3 X= CH 3 simvastatina STATINE Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi sono i composti più efficaci per livelli di LDL (~ 50%) sintesi colesterolo sintesi del recettore per le LDL (effetti modesti HDL) anti-infiammatori anti-aggreganti miopatia (coenzima Q? canali ionici? proossidante e perossidazione lipidica? apoptosi?) neuropatia, disturbi intestinali effetti positivi o negativi a prescindere dal colesterolo

21 REGOLAZIONE dei LIVELLI di HMG~COA REDUTTASI controllo feedback da parte del colesterolo DEGRADAZIONE e BIOSINTESI REGOLATE dai LIVELLI CELLULARI DI COLESTEROLO (tramite sensori dei livelli di colesterolo del R.E.) tramite PROTEOLISI CONTROLLATA

22 dominio idrofilico citosolico C-terminale -catalitico HMG~CoA reduttasi 2 DOMINI DEGRADAZIONE accelerata in presenza di alti livelli colesterolo tramite sistema ubiquitina-proteasoma (emivita HMGCoAR ~3,5 h) dominio idrofobico N-terminale ancorato al R.E. che contiene un dominio sensibile agli steroli - importante per la stabilità

23 tramite i fattori di trascrizione Sterol Regulatory Element - Binding Protein SRE-BP Legano sequenze SRE Sterol Regulatory Element presenti nel promotore di geni coinvolti nella biosintesi di acidi grassi e colesterolo 2 isoforme sintetizzate da due distinti geni SRE-BP1c biosintesi di trigliceridi SRE-BP2 biosintesi di colesterolo e recettori LDL BIOSINTESI: regolazione trascrizionale

24 SCAP - SREBP- Cleavage Activating Protein contienesterol-sensing domain (omologo a dominio della HMGCoA-R) SENSORE DEL COLESTEROLO Alti livelli colesterolo - Interazione Insig - SCAP e blcco di SREBP - nel RE N-terminale - forma solubile attiva nucleare S1P = proteasi del sito 1 S2P = proteasi del sito 2 cytosol ER cytosol GOLGI Bassi livelli di colesterolo Complesso SCAP-SREBP

25 SCAP proteina tetramerica che risponde in maniera cooperativa ai livelli di colesterolo: coefficiente di Hill 3,5 (alta cooperatività) e quindi piccole variazioni in colesterolo sufficienti a indurre una risposta aattativa Arun Radhakrishnan1 et al. Cell metabolism 2008

26 REGOLAZIONE GLOBALE ALTI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Aumento della degradazione di HMG-CoA reduttasi 2. Diminuzione della attivazione di SRE-BP SI ABBASSANO I LIVELLI BASSI LIVELLI DI COLESTEROLO DEL R.E. PORTANO A 1. Più lunga emivita di HMG-CoA reduttasi 2. Aumento della attivazione di SRE-BP SI INNALZANO I LIVELLI

27 Regolazione epatica intermediate-density lipoprotein IDL SATURAZIONE RECETTORE CALORIE TOTALI TRIGLICERIDI COLESTEROLO DIETA IPOCALORICA DIGIUNO

28 CATABOLISMO

29 SALI BILIARI. Prodotti del CATABOLISMO acido taurocolico Funzione nellassorbimento dei lipidi Idrossilato in C3, C7, C12 7 -idrossilasi

30 Regolazione del catabolismo : CYP7A1 - indotta da colesterolo alimentare - inibita da sali biliari HMG-CoA reduttasi – Acido ascorbico acido deidroascorbico O2O2 H2OH2O 7 -idrossilasi (CYP7A1) R.E. Colesterolo 7 -idrossicolesterolo

31 Colesterolo nel tratto intestinale: da dieta e bile CIRCOLO ENTEROEPATICO Sali biliari: sintetizzati 400 mg/die riciclati g/die BILE -82% H 2 O 5% colesterolo. 15% fosfatidilcolina 80% sali biliari Vegetariani stretti assunzione con la dieta <55 mg dalla bile 750 mg Dieta occidentale assunzione con la dieta mg dalla bile mg ASSORBIMENTO INTESTINALE del COLESTEROLO

32 A PARITA DI INTROITO CALORICO Acidi grassi saturi (e trans insaturi <5% nella carne e latte ruminanti) Saccarosio, fruttosio(generano trigliceridi) Colesterolo(effetto minore di grassi saturi) = Acidi grassi monoinsaturi effetto neutro o positivo (altri componenti) Acidi grassi polinsaturi n-6 ed n-3 Dieta ipocalorica e calo ponderale Attività fisica aerobica ( HDL) Fibra alimentare; Fitosteroli Controllo non farmacologico della colesterolemia Nutrition, Metab & Cardiovascular Disease, vol. 18, 2008: consensus document Calo 5-10% di LDL e/o aumento HDL


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