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Larte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto lumanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che:ipsa necessitas coegit.

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Presentazione sul tema: "Larte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto lumanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che:ipsa necessitas coegit."— Transcript della presentazione:

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2 Larte di servirsi dei medicamenti per guarire le malattie è antica quanto lumanità. Ippocrate nel De Veterum medicina scrive che:ipsa necessitas coegit medicinam inquirere ac invenire. In alcuni insediamenti preistorici, Parma, Varese, Moosseedorf, si sono rinvenuti i semi di Sambucus nigra e di Sambucus ebulus, che forse venivano utilizzati dalluomo primitivo come medicamenti. Così come sono stati rinvenuti semi del Papaver somniferum. Nelle palafitte di Casale, in quelle di Bourget, che risalgono allepoca del bronzo, si sono trovati i semi delle prugnole (Prunus spinosa) con i quali molto probabilmente venivano preparate quelle stesse pozioni e tisane medicamentose che nel medioevo Santa Ildergarda ricorda nel suo ricettario. Nelle palafitte di Lagozza ed in quelle di Robenhausen si sono rinvenuti i semi del Chenopodium, noto come purgante.

3 Con lavvento dellindustria farmaceutica i farmaci sono progressivamente diventati dei beni di consumo al pari di altri prodotti industriali. Una propaganda sempre più spinta, al limite del lecito, a portato ad un iperconsumo di farmaci, che vengono indicati come soluzione per qualsiasi problema (dalla mancanza di memoria, allaumento della performance). Il numero di farmaci in commercio è elevato e non sempre i dati sulla loro efficacia sono supportati da evidenze scientifiche. Laltra faccia del problema è rappresentata dalla diseguaglianza nella disponibilità dei farmaci a livello mondiale (differenza tra i Paesi ricchi e quelli poveri). Dalla necessità terapeutica al consumismo farmacologico

4 Andamento del mercato farmaceutico italiano

5 N. di Confezioni di Specialità Medicinali in Commercio in Italia nel 2003

6 Medicinali e Parafarmaceutici Confezioni in Commercio in Italia nel 2003

7 Farmaci con e senza ricetta (autoprescrizione) Italia –

8 Ricerca e Sviluppo ( ): farmaci commercializzati, 435 innovazioni terapeutiche (31,2%) Farmaci commercializzati che non sono innovazioni terapeutiche: 69% Innovazioni terapeutiche per Malattie Tropicali: 1% Innovazioni terapeutiche per altre patologie: 30%

9 Fatturato del mercato farmaceutico ed incidenza della spesa per attività di ricerca – anno 2001 PaesiFatturato complessivo% spesa per ricerca USA Giappone Germania Francia Italia Gran Bretagna Spagna Belgio

10 Farmaci commercializzati in Italia nel 2002

11 Giudizio della redazione di Dialogo sui Farmaci sui farmaci NET e conf. complementari del 2002

12 Giudizio della redazione di Dialogo sui Farmaci sui farmaci NET Numero di principi attivi anno

13 Lo sviluppo di un farmaco Scoperta e selezione delle molecole Studi su animali Richiesta autorizzazione alla sperimentazione FASE I (soggetti sani, ~20-80) FASE II (pazienti, ~ ) FASE III (pazienti, ~ ) Richiesta di commercializzazione Valutazione delle autorità sanitarie (EMEA) Studi pre-cliniciStudi cliniciFase registrativa

14 1 a FASE Caratteristiche farmacodinamiche – Effetto principale – Effetti collaterali – Durata delleffetto Tossicità acuta – Variazioni dei parametri vitali – Determinazione DL50 Stabilità chimica 2 a FASE Parametri farmacocinetici Assorbimento Distribuzione Metabolismo Eliminazione Tossicità subacuta e cronica Alterazioni funzionali Alterazioni anatomopatologiche Effetti teratogeni Effetti sulla fertilità Effetti sul periodo peri- e post- natale Prove di mutagenesi Prove di cancerogenesi Tecnica farmacuetica Formulazione Dosaggio Obiettivi degli studi pre-clinici DURATA: 2-3 anni

15 Sperimentazioni cliniche di fase I OBIETTIVI Tollerabilità nelluomo Dati di farmacocinetica Schema di dosaggio da impiegare nella fase II SOGGETTI Da 20 a 80 volontari sani (o pazienti in caso di farmaci ad alta tossicità) DURATA 1-2 anni

16 Sperimentazioni cliniche di fase II OBIETTIVI Definizione della efficacia e tollerabilità nei pazienti Individuazione del rapporto dose/effetto SOGGETTI pazienti DURATA 1-2 anni

17 Sperimentazioni cliniche di fase III OBIETTIVI Acquisizione di dati di efficacia e tollerabilità su un ampio campione Verifica del significato clinico delle interazioni farmacologiche prevedibili Definizione finale del rapporto dose/effetto SOGGETTI pazienti DURATA 3-4 anni

18 I PRIMI STUDI CLINICI CONTROLLATI Nel 1545 Ambrose Parè, chirurgo francese, testa la capacità delle cipolle di guarire le ferite e le scottature avvolgendo alcune ferite, lasciandone scoperte altre e altre ancora trattandole con rimedi più tradizionali. Nel 1753 James Lind, un chirurgo navale scozzese, sceglie 12 marinai con lo scorbuto, il più simili possibile fra di loro, e confronta 6 trattamenti diversi per la malattia. I due marinai che ricevettero aranci e limoni guarirono più velocemente degli altri. In un testo di medicina del XVI sec si legge una delle più antiche esperienze farmacologiche fatte sulluomo. Nellantico Egitto a due condannati a morte fu donato da una donna un cedro, lo mangiarono e le morsicature degli aspidi non furono mortali. Saputa la cosa il re il giorno dopo diede del cedro ad uno dei due e non allaltro e li fece accompagnare nello stesso luogo. quello che non aveva gustato cedro restò morto e quello che si haveva mangiato uscì vivo. Il dilemma della Farmacologia: la verifica dellefficacia dei farmaci

19 1948: spartiacque per gli studi clinici (da un editoriale del BMJ, 1998) Studio sulla streptomicina sulla tubercolosi polmonare su 107 pazienti di cui 55 trattati con streptomicina e riposo a letto (Gruppo S) e 52 solo con il riposo a letto (Gruppo C). Costituzione dello Streptomycin in Tuberculosis Trial Committee in Inghilterra Caratteristiche dello studio: Tubercolosi polmonare acuta progressiva bilaterale Età compresa fra 15 e 25 anni (in seguito 30) Randomizzazione nellassegnazione ai gruppi Analisi dei risultati dopo 6 mesi Risultati: Morirono 4 su 55 pazienti del gruppo S e 14 su 52 pazienti del gruppo C. Il risultato è statisticamente significativo e la probabilità che sia dovuto al caso è inferiore a 1 su 100.

20 Fino agli anni 30 Trials non controllati Anni Trials controllati non randomizzati Anni Trials controllati randomizzati Anni 80- Mega trials, Meta-analisi, Review sistematiche Evidence Based Medicine Levoluzione nel tempo delle sperimentazioni cliniche

21 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo)

22 Il controllo Gruppi paralleli: ciascuno dei quali assume un trattamento diverso Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) Trattamento Cross-over: ciascun gruppo riceve entrambi i trattamenti Gruppo A (farmaco X) Gruppo B (farmaco Y o placebo) I fase trattamentoII fase trattamento

23 Il vantaggio di un disegno cross-over è essenzialmente quello di consentire un campione più limitato, in quanto si sfruttano maggiormente i pazienti arruolati e si diminuisce la variabilità (si confrontano nello stesso gruppo gli effetti del secondo trattamento rispetto al primo) Gli svantaggi sono lapplicabilità solo a trattamenti cronici, la possibilità che il primo trattamento influenzi il secondo (effetto carry-over), la complessità nella gestione e nellanalisi. Per evitare leffetto carry-over sarebbe necessario un periodo di wash-out (no trattamento)

24 Tutti i pazienti elegibili ricevono il trattamento sperimentale Si utilizzano come controlli pazienti osservati in precedenza e trattati con terapia tradizionale I dati dei controlli sono retrospettivi, di solito ricavati dalle cartelle cliniche Sperimentazioni con controlli storici (HCTs)

25 Limiti di completezza e attendibilità delle cartelle cliniche Bias di risultati falsi positivi: i pazienti che ricevono il trattamento sperimentale si avvantaggiano di progressi diagnostici e terapeutici successivi al periodo di osservazione dei controlli Sperimentazioni con controlli storici (HCTs): limiti

26 BIAS Con questo termine si indica una forma di distorsione introdotta nei risultati I bias possono essere prevenuti attraverso un adeguato disegno sperimentale e una corretta esecuzione dello studio I bias non si possono evitare attraverso lampliamento della casistica

27 Malattia con decorso prevedibile ad esito fatale Efficacia del nuovo trattamento drammaticamente evidente in osservazioni iniziali Effetti sfavorevoli accettabili in confronto al beneficio Assenza di trattamenti alternativi di confronto Plausibilità biologica e farmacologica di efficacia Byar DP. NEJM 1990; 323: 1343 Sperimentazioni non controllate prospettabili solo se:

28 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale)

29 Randomizzazione (random = a caso) Rappresenta, assieme al controllo, la caratteristica fondamentale dei trial clinici I pazienti, reclutati sulla base dei criteri di inclusione ed esclusione stabiliti a priori, vengono assegnati al trattamento sperimentale o a quello di controllo mediante una forma più o meno sofisticata di sorteggio (ad esempio generazione da parte di un computer di sequenze numeriche casuali) La procedura di randomizzazione deve essere tale da rendere imprevedibile a quale trattamento verrà assegnato il paziente successivo Con la randomizzazione si riescono ad ottenere (almeno teoricamente) gruppi omogenei tra di loro per tutte le caratteristiche note ed ignote (es. età, sesso, gravità patologia, abitudini di vita, ecc.) Lomogeneità tra i gruppi sarà maggiore anche in relazione alla numerosità del campione

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31 La stratificazione: suddividere, prima di randomizzare, il campione in sottogruppi

32 Il paradosso della umpredictability: La randomizzazione nellassegnazione del trattamento introduce limprevedibilità con lo scopo di evitare limprevedibilità nel numero e tipo di errori nei trial clinici Kunz and Oxman, BMJ, 1998

33 Sperimentazioni controllate, non randomizzate: limiti Lassegnazione non random dei trattamenti è prevedibile e può essere modificata dalla preferenza del ricercatore a favore di uno dei due trattamenti: i gruppi a confronto non sono più comparabili

34 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità

35 La cecità: per vedere bene Singolo cieco: solo il soggetto sotto sperimentazione non sa quale trattamento sta ricevendo Doppio cieco: sia il soggetto sotto sperimentazione che gli sperimentatori non sanno quale trattamento si assume/somministra Doppio simulato: metodica utilizzata per mantenere la cecità quando si confrontano farmaci somministrati per vie diverse tra di loro In aperto: sperimentazione senza cecità. Accettabile quando si confrontano terapie diverse e/o complesse

36 La cecità: per vedere bene Non conoscere il trattamento che si riceve (paziente) o che si somministra (sperimentatore) impedisce di essere influenzati dalle aspettative che si hanno rispetto al trattamento Altrettanto importante è essere ciechi nella valutazione dei risultati della sperimentazione, soprattutto se gli end-points sono sfumati o di difficle interpretazione

37 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti

38 Criteri di inclusione ed esclusione I criteri di inclusione, es. donne di età tra 18 e 45 anni con tumore al seno di grado II senza metastasi con coinvolgimento linfonodale (3-6 linfonodi positivi), e i criteri di esclusione, es. precedenti patologie tumorali, diabete, ipertensione arteriosa, gravidanza o allattamento vanno definiti con chiarezza prima di iniziare la sperimentazione. Generalmente i criteri di esclusione tendono a salvaguardare determinati soggetti a rischio dai possibili danni del trattamento sperimentale

39 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Presenza di un gruppo di controllo (miglior farmaco già esistente o in sua mancanza il placebo) Randomizzazione dei pazienti (assegnazione casuale) Cecità Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei pazienti Rappresentatività del campione rispetto alla popolazione che assumerà il farmaco e sua adeguata dimensione

40 Popolazione studiata Sottogruppo della popolazione generale determinato dai criteri di inclusione/esclusione Popolazione Generale Popolazione studiata Campione studiato Criteri di elegibilità Arruolamento

41 Dimensione del campione Ricordarsi che lo studio è un esperimento che coinvolge persone La numerosità del campione deve essere tale da rispondere agli obiettivi dello studio Non dovrebbero mai essere arruolate più persone di quelle necessarie La dimensione del campione è una stima basata su criteri statistici

42 INFERENZA STATISTICA La popolazione è la collettività di soggetti oggetto di studio Il campione è il gruppo di soggetti estratti dalla popolazione La casualità del campione consente di utilizzare le procedure dellinferenza statistica trasferendo i risultati alla popolazione Il problema dei trial clinici è la definizione della popolazione (criteri di inclusione ed esclusione) e lestrapolazione dei risultati ad una popolazione più generale rispetto a quella oggetto dello studio POPOLAZIONECAMPIONE

43 Numero illimitato di pazienti Durata variabile Pazienti non selezionati Patologie multiple Politerapia Pratica medica quotidiana MONDO REALE Numero limitato di pazienti Durata limitata e stabilita Pazienti selezionati Sperimentazioni cliniche premarketing MONDO IRREALE

44 Rappresentatività del campione I risultati di uno studio sono estrapolabili solo a pazienti simili a quelli reclutati Criteri di inclusione troppo rigidi non permettono di sapere se lintervento in sperimentazione avrebbe gli stessi risultati nella popolazione Problema donne in gravidanza, ultra anziani, bambini, spesso esclusi dalle sperimentazioni ma poi trattati quando i farmaci entrano in commercio

45 Efficacy = il grado di miglioramento e la proporzione di responsivi in una ben definita e selezionata popolazione (clinical trial) Effectiveness = la performance del farmaco in un determinato paziente o nella popolazione reale Una medicina efficace più, per diversi motivi, essere inefficace in un paziente

46 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio

47 Diretti efficacy (mortalità totale, mortalità causa-specifica, eventi non fatali) Indiretti o surrogati variazioni parametri di laboratorio Hard di sicura determinazione, per la verifica dei quali lerrore è minimo (mortalità) Soft possono essere influenzati da imprecisioni o soggettività (es. miglioramento di un quadro sintomatologico) End points

48 TrattamentoEnd point surrogato End point clinico Encainide, Flecainide, Moricizina: Extrasistolia ventricolare post-IMA (1) Soppressione extrasistoli mortalità Milrinone: insufficienza Cardiaca (2) portata circolatoria mortalità Na fluoruro: Osteoporosi (2) densità minerale ossea incidenza fratture Esempi di end points surrogati (1)Epstein AE & al. JAMA 1993; 270:2451 (2) Da: Fleming TR & al Ann Intern Med 1996;125:605

49 La qualità della vita come obiettivo dei trial

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51 La qualità della vita viene indagata attraverso questionari complessi che tengono conto dei diversi domini che compongono la sfera della salute I questionari devono essere somministrati prima, durante e dopo il trattamento che si vuole valutare Uno dei campi dove maggiormente viene studiata la qualità della vita correlata ad una terapia è quello oncologico Qualità della vita

52 Eventi che possono interferire nelle misurazioni della Qualità della Vita (in ordine crescente dinfluenza) Studio americano su 824 maschi ipertesi Infrazioni della Legge Importanti modificazioni nelle abitudini del sonno Importanti modificazioni nelle condizioni lavorative Problemi con il capoufficio (o equivalente) Morte di un amico Difficoltà sessuali Licenziamento Importanti malattie personali Morte di un familiare Divorzio Morte della moglie

53 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Analisi dei risultati in base a intention to treat o by treatment

54 Intention to treat: i risultati vengono analizzati tenendo conto anche dei soggetti che si intendevano trattare e che per qualche motivo non sono stati trattati In questo modo la randomizzazione è lunico elemento che determina la formazione dei gruppi Fornisce una stima pragmatica del beneficio di un intervento piuttosto che dei potenziali benefici nei pazienti che lo ricevono effettivamente Si può applicare solo quando sono disponibili i dati di esito per tutti i soggetti randomizzati Molti trials mancano dei dati sugli esiti e lanalisi dei risultati spesso non è descritta né applicata adeguatamente (vedi esempio diapositiva successiva) Analisi dei risultati

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56 Randomised controlled trials identified for assessment JournalNo of trialsNo (%) reporting intention to treat BMJ4218 (43) JAMA3515 (43) Lancet8445 (54) N Engl J Med8841 (47) Total (48) Molti trial clinici, ancora oggi, non sono analizzati in base allintention to treat

57 Criteri fondamentali per una corretta sperimentazione clinica sui farmaci Definizione chiara degli obiettivi (end-points) dello studio Analisi dei risultati in base a intention to treat o by treatment Eticità della sperimentazione Consenso informato dei partecipanti

58 Albert Neisser ( ) Sperimentazione clinica ed etica: un dibattito che nasce nel 800 Gli sperimenti di Neisser su prostitute non consenzienti 29 dicembre del 1900: circolare del Ministero degli affari sociali, educazione e medicina della Prussia che vieta la sperimentazione senza consenso Ai primi del 900 il medico russo Smidovich pubblica The confessions of a physician dove ricostruisce le pratiche cliniche in tutto il mondo e in vari settori della ricerca, mettendo in luce i notevoli problemi etici esistenti In Italia nel 1871 il Monitore dei Tribunali si interroga, in un editoriale, sugli aspetti etici e giuridici delle sperimentazioni farmacologiche

59 Le tragedie della sperimentazione non etica La sperimentazione umana nei lager nazisti e giapponesi Nel 1972 il New York Times dà notizia di uno studio, iniziato nel 1932, condotto a Tuskegee (Alabama) su ignari uomini neri ammalati di sifilide che non vengono trattati per seguire levoluzione naturale della malattia Nel 1953 sempre negli USA viene autorizzata la sperimentazione degli effetti di armi chimiche, biologiche e atomiche su volontari (progionieri comuni o militari Secondo una recente inchiesta negli USA dal 25 al 50% dei soggetti coinvolti negli studi clinici non sanno a cosa hanno dato il consenso, ne sanno citare un possibile rischio o complicazione del trattamento cui hanno aderito Dr. Joseph Mengele (1911-?)

60 Requisiti etici per una corretta sperimentazione clinica Validità scientifica e valore scientifico Bad science = bad ethics La validità scientifica non comporta inevitabilmente leticità di una sperimentazione, è necessaria anche una eticità del metodo Good science non sempre = good ethics

61 Sperimentazione non sulluomo ma nelluomo e possibilmente con luomo Autonomia: gli individui devono essere trattati come persone autonome, le persone con autonomia diminuita devono essere protette. Necessità del consenso informato Beneficialità-non maleficienza: non arrecare danno, agire in modo da aumentare i benefici e ridurre i rischi Giustizia: equità nella distribuzione (sia dei benefici che dei rischi della ricerca)

62 CONSENSO INFORMATO NECESSITA DI ANDARE OLTRE UN TACITO ASSENSO. QUALITA DEL CONSENSO, QUALITA DELLA COMUNICAZIONE: COMPRENSIONE DELLA INFORMAZIONE LIBERTA DECISIONALE CAPACITA DECISIONALE

63 CONSENSO INFORMATO LIMITI ATTO BUROCRATICO PRETESTO PER ESCLUDERE UNA COMUNICAZIONE IDEALE PREVARICAZIONE DELLA VOLONTA DEL PAZIENTE

64 I trial clinici randomizzati condotti secondo i criteri esposti rappresentano lo strumento migliore a disposizione per ottenere delle evidenze scientifiche Altri tipi di studio sono tuttavia possibili e possono dare dei risultati importanti

65 Evidence Based Medicine La forza dellevidenza in relazione al tipo di studi effettuati LivelloTipo di studi 1Megatrial 2Meta-analisi 3Trial Clinici Randomizzati 4Studi di coorte controllati 5Studi caso-controllo 6Serie di casi 7Opinioni di esperti senza riferimenti ad un tipo di studio sopracitato

66 Rassegne tradizionali Mix inestricabile tra studi originali e opinione dellautore, perché non sono basate su una ricerca sistematica delle evidenze disponibili, ma su una selezione Obiettivi molto ampi (epidemiologia, eziologia, anatomia patologica, presentazione clinica, diagnosi, prognosi, prevenzione e trattamento) Il processo di selezione, interpretazione e sintesi delle evidenze non è reso esplicito e risulta poco riproducibile e non verificabile Strumento utile per una conoscenza generica, ma poco utile per fornire risposte quantitative a specifici quesiti clinici.

67 Esposizione al farmaco STUDI DI COORTE Reazione avversa Esposizione al farmaco Reazione avversa STUDI CASO-CONTROLLO Studi di coorte e studi caso-controllo Gli studi di coorte sono tipicamente prospettici mentre gli studi caso-controllo sono retrospettivi (anche se il reclutamento può essere prospettco)

68 I risultati di uno studio di coorte sono presentati attraverso il valore del Rischio Relativo (RR) mentre quelli di uno studio caso-controllo attraverso il valore dell Odds Ratio (OR). In entrambi i casi vengono riportati i valori dellintervallo di confidenza (IC 95%). Il RR e lOR sono molto simili, differiscono per la formula matematica ma quando la numerosità è elevata coincidono anche numericamente. ab cd Tumore polmonare Fumo RR= a/(a+b) c/(c+d) OR= a/c b/d ad bc =

69 Studio A, intervallo di confidenza (IC) non contiene 1 Studio B, IC contiene 1 Studio A, SIGNIFICATIVO Studio B, NON SIGNIFICATIVO

70 Revisioni sistematiche e meta-analisi Una revisione sistematica è una overview degli studi primari che usa espliciti e riproducibili metodi Una meta-analisi o revisione sistematica quantitativa, è una sintesi matematica dei risultati di due o più studi che affrontano una stessa ipotesi con la stessa metodologia Sebbene le meta-analisi possano aumentare la precisione di un risultato, è importante assicurarsi che la metodologia sia applicata correttamente

71 Meta-analisi Sequenza di operazioni Definizione dellobiettivo Definizione dei criteri di inclusione ed esclusione dei trial Ricerca dei trial di interesse Analisi critica dei trial inclusi (valutarne la qualità) Combinare i risultati dei trial (pooling) simili tra loro Interpretazione che tenga conto delle eventuale eterogeneità inter-trial

72 Meta-analisi Meta-analisi di pochi trial e con un piccolo numero totale di soggetti sono inaffidabili e poco riproducibili E difficile combinare insieme trial troppo eterogenei per le caratteristiche dei soggetti, per modalità di trattamento, per end-point, per risultati

73 Megatrials Sempre più frequenti Dimensione del campione > > Multicentrici (>100 - > 1.000) Criteri di inclusione larghi Disegno semplice, registrati solo dati essenziali End points non equivocabili (es: mortalità) Grande potenza statistica: possono evidenziare differenze di efficacia minime fra i trattamenti a confronto. Topol EJ & Califf RM. Br Heart J 1992; 68: 348

74 Dai trials clinici ai mega-trials (un esempio) Magnesio nellinfarto miocardico Razionale: variazione nellandamento di patologie cardiache in funzione della quantità di magnesio nellacqua Studi su animali hanno mostrato lattività antiaritmica, antiaggregante e coronarodilatatrice del magnesio Piccoli trials positivi sulluso del magnesio nellinfarto Una review informale dei risultati ha mostrato una riduzione della mortalità da IMA (infarto acuto del miocardio) Una meta-analisi formale su 1300 pazienti con un totale di 78 decessi ha mostrato una riduzione del 55% nel rischio di morte (p=0.001) Studio LIMIT-1 su 100 paz. aritmie (1986) Studio LIMIT-2 su 2300 paz. incidenza di insuff. ventricolare sinistra (1994)

75 Il Mega-trial ISIS-4 (1995) pazienti entro 24 ore dallinfarto captopril per 1 mese/placebo nitoderivati per un mese/placebo magnesio solfato IV 24 h/controllo Risultati Il captopril previene 5 morti su 1000, i nitroderivati e il magnesio sono inefficaci

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77 Analizzare i numeri -1- Interpretare i dati numerici degli studi clinici richiede unattenta valutazione del loro significato in relazione a diversi fattori, quali il numero dei soggetti studiati, limportanza e la gravità delle patologie considerate e degli eventi misurati Alcune definizioni e formule: Experimental Event Rate (EER)= frequenza di eventi nel gruppo sperimentale Control Event Rate (CER)= frequenza di venti nel gruppo di controllo Number Needed to Treat (NNT)= numero di pazienti da trattare

78 Analizzare i numeri -2- Riduzione relativa del rischio (RRR)= CER-EER CER Riduzione assoluta del rischio (ARR)= CER-EER 1 ARR NTT per prevenire un evento = EER= N. eventi nel gruppo sperimentale N. soggetti nel gruppo sperimentale CER= N. eventi nel gruppo di controllo N. soggetti nel gruppo di controllo

79 HELSINKI HEART STUDY 2051 pz. gemfibrozil; 2030 pz. placebo a fine studio (5 aa): gemfibrozil:eventi cardiaci56 (2,73%) morti45 (2,19%) placebo:eventi cardiaci84 (4,14%) morti42 (2,07%) Tali risultati possono essere espressi in modi diversi quali: riduzione rischio assoluto: 4,14 – 2,73 = 1,41% riduzione rischio relativo: 4,14 – 2,73 x 100 = 34% 4,14 percentuale di pazienti liberi da eventi:97,3% G 95,9% P numero di pazienti da trattare per prevenire 1 evento: 1/(4,14 – 2,73) x 100 = 71 mortalità totale: 2,19 – 2,07 x 100 = aumento del 6% nel gruppo trattato 2,07

80 Analizzare i numeri -3- Spesso i risultati degli studi clinici sono presentati in termini di riduzione relativa del rischio (RRR) espressa come percentuale. RRR è un indicatore che, se non completato da ulteriori elementi, può enfatizzare lefficacia di un trattamento, in particolare può far credere che il risultato sia più rilevante del reale nella pratica medica. Studio B: pazienti per gruppo; EER= 0,01 (1%); CER=0,02 (2%); RRR= 0,5 (50%) Studio A: pazienti per gruppo; EER= 0,1 (10%); CER=0,2 (20%); RRR= 0,5 (50%) Studio C: pazienti per gruppo; EER= 0,001 (0,1%); CER=0,002 (0,2%); RRR= 0,5 (50%) ARR Studio A: 0,1 (10%); Studio B: 0,01 (1%); Studio C: 0,001 (0,1%) NNT Studio A: 10 soggetti; Studio B: 100 soggetti; Studio C: 1000 soggetti

81 Il problema dei dati non pubblicati Publication bias Problema dei risultati (negativi) non pubblicati Uno studio randomizzato sulla lorcainide (antiaritmico di classe I), dove si osservava un aumento di morti fra i pazienti trattati, non venne pubblicato per 13 anni. Negli anni 80 questi farmaci causarono fra 20 e morti premature negli USA Registri dei clinical trials governativi (es. in Inghilterra: software.com/nrronline/Default:htm software.com/nrronline/Default:htm con 1500 RCT) compagnie publishing ( ) industrie farmaceutiche: al momento solo Glaxo Wellcome e Schering UK Tonks, BMJ dicembre 1999

82 Lefficacia dei farmaci è un piatto della bilancia. Laltro piatto è rappresentato dalle reazioni avverse


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