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Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci antiglaucoma nella pratica clinica Marco Centofanti Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di.

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1 Impatto di nuovi studi clinici controllati con farmaci antiglaucoma nella pratica clinica Marco Centofanti Cattedra di Clinica Oculistica Universita` di Roma Tor Vergata Congresso Nazionale di farmacologia Oculare Catania 3-5 Ottobre 06

2 I trials clinici controllati dovrebbero essere la base per sviluppare delle Linee Guida e orientare le decisioni sul trattamento dei pazienti. Inoltre dovrebbero indirizzare le scelte di politica sanitaria INTRODUZIONE M100

3 INTRODUZIONE Quanto i partecipanti allo studio riflettono la popolazione generale affetta da quella determinata patologia M100

4 La popolazione dei pazienti è rappresentativa del target? Esaminare i criteri dinclusione/esclusione dello studio. Sono particolarmente importanti negli studi farmacologici perché i pazienti con comorbidità sono spesso esclusi Criteri dinclusione/esclusione M100

5 Criteri dinclusione/esclusione Escludendo questi pazienti si può creare una popolazione che rappresenta soltanto una sottosezione della più ampia popolazione affetta dalla patologia M100

6 Significant Baseline Predictive Factors from Multivariate Proportional Hazard Models Age (decade) Diabetes Mellitus IOP (per mmHg) CCT (per 40 µM decrease) PSD (per 0.2 dB increase) Horizontal C/D Ratio (per 0.1 increase) Vertical C/D Ratio (per 0.1 increase) 1.22 (1.01, 1.49) 0.37 (0.15, 0.90) 1.10 (1.04, 1.17) 1.71 (1.40, 2.09) 1.27 (1.06, 1.52) 1.27 (1.14, 1.40) 1.32 (1.19, 1.47) Hazard Ratio (95% CI) M100

7 Dati demografici Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio. Variabili demografiche, range detà, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione Baseline data dovrebbero descrivere con precisione la popolazione che partecipa allo studio. Variabili demografiche, range detà, i dati clinici (CV,DO,IOP) lo stadio della malattia ed eventuali comorbidità per decidere se la popolazione rappresenta i/il paziente per il quale è necessario prendere una decisione M100

8 Analisi dei Sottogruppi Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi pazienti. Gli adolescenti e le donne in gravidanza sono normalmente esclusi dagli studi, perciò la maggior parte degli studi clinici è di rilevanza limitata per questi pazienti. M100

9 Analisi dei Sottogruppi Se ci sono a priori delle ragioni per aspettarci delle differenze tra i sottogruppi (pseudoesf, pigmentario NTG), la popolazione del trial deve essere stratificata. I risultati del trial saranno più generalizzabili se i benefici sono evidenti in tutti i sottogruppi. M100

10 Sintesi dei trials clinici sponsorizzati dal NEI Studio nMalattiaRandomizzazioneFollow-up OHTS (NEI) 1636 pazienti OHT Trattamento Medico vs Osservazione 5 anni CIGTS (NEI) 607 pazienti OAG Trattamento Medico vs Chirurgia 5 anni EMGT (NEI) 255 pazienti OAG Trattamento (ALT + betaxololo) vs Osservazione Da 4 a 9 anni CNTGS (GRF)140 occhiNTG Trattamento (med e/o chirurgia) vs Osservazione 7 anni AGIS (NEI) 789 occhi OAGALT vs Chirurgia8 anni

11 1636 soggetti ipertesi oculari IOP mmHg Eta anni 22 centri 50% trattati / IOP 22.5% 50% osservati 1636 soggetti ipertesi oculari IOP mmHg Eta anni 22 centri 50% trattati / IOP 22.5% 50% osservati OHTS 9.5% 4.1% The Ocular Hypertension Treatment Study. Arch 2002: M100

12 Pro: –Campione ampio –Accurato follow-up –Valutazione progressione mascherata –Inclusione di tutti i farmaci disponibili Contro –Range di IOP –Campione da volontari sani e non da screening di popolazione –Soglie elevate per conferma conversione –Criteri di conversione modificati durante lo studio –Spessore corneale al reclutamento? Pro: –Campione ampio –Accurato follow-up –Valutazione progressione mascherata –Inclusione di tutti i farmaci disponibili Contro –Range di IOP –Campione da volontari sani e non da screening di popolazione –Soglie elevate per conferma conversione –Criteri di conversione modificati durante lo studio –Spessore corneale al reclutamento? OHTS M100

13 Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito Il trattamento è efficace La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio) Il 90% dei soggetti dopo 5 aa non ha convertito Il trattamento è efficace La maggior parte delle conversioni è basata su modificazioni del NO: essenziale per il follow-up Molte persone con OH non sono ipertese perché hanno una cornea spessa. Prima di prendere una decisione terapeutica è fondamentale misurare lo CCT Non tutti i soggetti con OH devono essere trattati (Fattori di rischio) Impatto Pratica Clinica M100

14 Scopo: –Valutare lefficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati –Verificare lesistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma –Verificare la storia naturale della malattia Disegno: –Prospettico, randomizzato, controllato Scopo: –Valutare lefficacia della terapia ipotonizzante nel POAG in pazienti mai trattati –Verificare lesistenza di fattori secondari collegati alla progressione del glaucoma –Verificare la storia naturale della malattia Disegno: –Prospettico, randomizzato, controllato EMGT M100

15 255 pz con recente diagnosi di glaucoma TrattatiALT+BetaxololoN=129TrattatiALT+BetaxololoN=129 Non Trattati N=126 N=126 Seguiti per 6 anni CV + Foto Seguiti per 6 anni CV + Foto EMGT M100

16 EMGT 45%45% 62%62% M100

17 Pro: –Protocollo standardizzato –Arruolamento in seguito a screening di popolazione –Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti –Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali –Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi –Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio) Pro: –Protocollo standardizzato –Arruolamento in seguito a screening di popolazione –Precisi criteri di esame, osservatori indipendenti –Ben chiarita la definizione di progressione dei difetti funzionali –Potere statistico calcolato sulla differenza ipotizzata di progressione tra i 2 gruppi –Valutazione di sottogruppi (pseudoesfoliatio) EMGT Contro: –Range di IOP limitato (<30 mmHg) –Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB) –Opzioni terapeutiche limitate –Lalta sensibilita per determinare la progressione puo aver ridotto la specificita Contro: –Range di IOP limitato (<30 mmHg) –Esclusione dei pazienti con glaucoma avanzato (MD<-16 dB) –Opzioni terapeutiche limitate –Lalta sensibilita per determinare la progressione puo aver ridotto la specificita M100

18 Il primo studio che ha valutato lefficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento Il primo studio che ha valutato lefficacia del trattamento vs no trattamento nel glaucoma La riduzione limitata della IOP del 25% ha ridotto moderatamente la progressione del glaucoma Aumento delle opacizzazione della lente nei soggetti trattati Quasi tutti i peggioramenti sono stati evidenziati al CV Diversi pazienti non hanno mostrato alcun peggioramento anche dopo alcuni anni senza trattamento Impatto Pratica Clinica

19 CIGTS 607 pz con recente diagnosi di POAG IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papillaIOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papilla IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CVIOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospettaIOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta 607 pz con recente diagnosi di POAG IOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papillaIOP > 20 mmHG + almeno 3 pt sul CV + danno papilla IOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CVIOP tra 20 e 26 mmH + 2 pt contigui al CV IOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospettaIOP >27 mmHg senza danno CV + papilla sospetta Trattati Tp medica Trattati Trattati Tp chirurgica Trattati Obiettivo pressorio individualizzato Seguiti per 4 anni (VF e QoL) Obiettivo pressorio individualizzato Seguiti per 4 anni (VF e QoL) M100

20 CIGTS Terapia IOPProgressione Medica 35%Progressione media vicina a zero Chirurgica 48%Progressione media vicina a zero

21 CIGTS Pro: –Target IOP individualizzata –Valutazione prospettica della QoL Contro –Possibile reclutamento di ipertesi oculari –La trab e stata a volte associata a 5-FU –Follow-up forse non abbastanza lungo per rilevare differenze Pro: –Target IOP individualizzata –Valutazione prospettica della QoL Contro –Possibile reclutamento di ipertesi oculari –La trab e stata a volte associata a 5-FU –Follow-up forse non abbastanza lungo per rilevare differenze M100

22 La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%) Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48% Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%) Alla fine dello studio non cè stata nessuna differenza nellacuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo lestrazione della cataratta) Allinizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25% La terapia medica riesce a ridurre la IOP in maniera considerevole (37%) Il trattamento chirurgico riduce in media la IOP del 48% Malgrado questa differenza di IOP la progressione del CV era sovrapponibile La cataratta è stata più frequente nel gruppo trattato chirurgicamente (17% vs 6%) Alla fine dello studio non cè stata nessuna differenza nellacuità visiva tra i 2 gruppi (includendo i risultati dopo lestrazione della cataratta) Allinizio dello studio oltre il 50% dei pazienti era spaventato dalla cecità, alla fine circa il 25% Impatto Pratica Clinica M100

23 AGIS 789 occhi glaucomatosi non controllati con terapia medica massimale Seguiti ogni 6 mesi per 4-7 anni TrabeculoplasticaTrabeculectomiaTrabeculectomiaTrabeculoplasticaTrabeculectomiaTrabeculectomia TrabeculectomiaTrabeculoplasticaTrabeculectomiaTrabeculectomiaTrabeculoplasticaTrabeculectomia M100

24 AGIS 100% of visits 0-49% of visits 75-99% of visits 50-74% of visits IOP<18mmHgIOP<18mmHg M100

25 Pro –Lungo follow-up –Ampio campione Contro –Analisi predittive e associative post-hoc –Allarruolamento considerato un solo CV –Esclusi i pz con danno avanzato –Nonostante il titolo sono stati inclusi anche glaucomi iniziali Pro –Lungo follow-up –Ampio campione Contro –Analisi predittive e associative post-hoc –Allarruolamento considerato un solo CV –Esclusi i pz con danno avanzato –Nonostante il titolo sono stati inclusi anche glaucomi iniziali AGIS M100

26 La riduzione della IOP riduce la progressione del CV Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante delleffetto dannoso della IOP La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma E un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta La riduzione della IOP riduce la progressione del CV Le fluttuazioni possono essere un aspetto importante delleffetto dannoso della IOP La cataratta è un effetto secondario della chirurgia del glaucoma E un analisi post hoc con tutti i limiti che questo comporta Impatto Pratica Clinica M100

27 La riduzione della IOP è vantaggiosa nellOH e nei vari stadi dellOAG La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dellOH Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV Cè una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione La riduzione della IOP è vantaggiosa nellOH e nei vari stadi dellOAG La IOP più bassa sembra essere una protezione migliore contro la perdita della funzione visiva La grande maggioranza di OH non converte in glaucoma La misurazione dello CCT è indispensabile nella gestione dellOH Lo CCT sembra avere un valore limitato per la gestione dei OAG che è basata sul NO e CV Cè una larga variazione interindividuale nella relazione tra riduzione della IOP e progressione CONCLUSIONI M100

28 Unimportante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta lincidenza di cataratta soprattutto il chirurgico La progressione della malattia aumenta con il tempo Una diminuzione importante della IOP dallinizio ha uninfluenza positiva sulla progressione della malattia Unimportante riduzione della IOP (40-50%) è necessaria nel glaucoma franco e nel glaucoma avanzato Qualsiasi trattamento ipotensivo aumenta lincidenza di cataratta soprattutto il chirurgico La progressione della malattia aumenta con il tempo Una diminuzione importante della IOP dallinizio ha uninfluenza positiva sulla progressione della malattia CONCLUSIONI M100

29 Basare le nostre decisioni cliniche sullanalisi delle evidenze dei trial clinici e degli studi osservazionali di livello elevato è la via migliore per prendere decisioni informate nel contesto delle necessità specifiche dei nostri pazienti CONCLUSIONI M100

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