I farmaci del dolore neuropatico

Presentazione sul tema: "I farmaci del dolore neuropatico"— Transcript della presentazione:

1 I farmaci del dolore neuropatico
Filippo Drago Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica Università degli Studi di Catania

2 DOLORE NEUROPATICO Il dolore neuropatico può essere definito come un dolore associato a lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso (IASP). Il dolore neuropatico è una condizione di difficile inquadramento nosografico, con meccanismi patogenetici complessi e in parte ancora non chiari, la cui terapia è essenzialmente sintomatica.

3 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO
? FARMACI CON INDICAZIONE SPECIFICA EVIDENZE SCIENTIFICHE

4 FARMACI CON INDICAZIONI REGISTRATE IN ITALIA PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO
ATC PRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONI TERAPEUTICHE N03AX12 Gabapentin Epilessia parziale semplice, complessa, a secondaria generalizzazione in pazienti refrattari agli antiepilettici tradizionali o intolleranti ad essi. Gabapentin è indicato in adulti e bambini maggiori di 12 anni, in associazione ad altri antiepilettici in pazienti non adeguatamente controllati da tali farmaci impiegati da soli o in associazione. Gabapentin è anche indicato come terapia addizionale in bambini di età compresa fra 3 e 12 anni. Gabapentin è indicato nel trattamento del dolore neuropatico in adulti a partire dai 18 anni. N03AX16 Pregabalin Dolore neuropatico Lyrica è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti. Epilessia Lyrica è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo d’ansia generalizzata Lyrica è indicato per il trattamento del Disturbo d’Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti. N03AF01 Carbamazepina Epilessie (psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali). Mania. Stati convulsivi dell’infanzia. Nevralgie essenziali del trigemino. N06AA01 Clomipramina Stati depressivi endogeni, reattivi, neurotici, organici, mascherati, e forme involutive di depressione; depressione associata a schizofrenia e disturbi della personalità; sindromi depressive da presenilità o senilità, da stati dolorosi cronici e da disturbi somatici cronici. Sindromi ossessivo-compulsive, fobie, attacchi di panico e stati dolorosi cronici. N06AX21 Duloxetina Trattamento degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti.

5 Il gabapentin nel dolore neuropatico
Diabetic peripheral neuropathy FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIB Strength of Evidence: Adult, Category B Meccanismo d’azione Blocco dei canali Ca++ di tipo L Effetto neuroprotettivo nei confronti della tossicità indotta da NMDA Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi e del rilascio Inibizione del rilascio delle monoamine MICROMEDEX

6 Il gabapentin nel dolore neuropatico
- L’efficacia clinica del gabapentin nei confronti del placebo è stata dimostrata da studi randomizzati controllati in due sole forme specifiche di dolore neuropatico: la nevralgia post-erpetica e la polineuropatia diabetica, sebbene l’indicazione registrata “dolore neuropatico” sia più ampia e comprenda forme di dolore neuropatico (come la nevralgia del trigemino o la sindrome del tunnel carpale) per le quali non esiste evidenza scientifica sulla possibile efficacia del gabapentin. - Gabapentin è efficace al dosaggio di mg/die (Clin. Ther. 2003; 25:81-104). - Le evidenze disponibili dimostrano che il gabapentin non è superiore alla carbamazepina (Wiffen et al. Cochrane 2005). - Allo stato attuale purtroppo sono pochi ed insufficienti gli studi di confronto tra i diversi farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico.

7 Modula l’ingresso di calcio a livello presinaptico
2005 S-(+) isobutilGABA Meccanismo d’azione Si lega alla subunità 2- dei canali del calcio voltaggio-dipendenti con un’affinità 2-3 volte superiore a quella del gabapentin Modula l’ingresso di calcio a livello presinaptico Riduce il rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori (Glu, SP, noradrenalina)

8 Pregabalin: profilo farmacocinetico
Variabile Pregabalin Rilevanza clinica Assorbimento Tmax  1 ora Rapido raggiungimento dei livelli plasmatici Biodisponibilità  90% Somministrazione indipendente dall’assunzione di cibo Farmacocinetica Lineare Chiara relazione dose-risposta Steady state 24-48 ore Aggiustamento posologico rapido Legame proteico Assente Facilitato passaggio della barriera emato-encefalica Metabolismo epatico Assente (< 2%) Assenza di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti Non induce né inibisce gli enzimi epatici (es. CYP450) Escrezione renale 98% immodificato Aggiustamento posologico in presenza di disfunzione renale

9 Pregabalin e neuropatia diabetica
Tassone et al Clin Therapeutics

10 Pregabalin e nevralgia posterpetica
Tassone et al Clin Therapeutics

11 Pregabalin nel dolore neuropatico
Diabetic peripheral neuropathy FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIB Strength of Evidence: Adult, Category B Response rates of pregabalin in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN), postherpetic neuralgia (PHN), refractory partial-onset seizures (PSZ), and generalized and social anxiety disorders (GAD and SAD). MICROMEDEX Tassone et al Clin Therapeutics

12 Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico: tollerabilità
Gli effetti collaterali più comuni in corso di terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenza Una percentuale non trascurabile presenta edema periferico (dose-dipendente) fino all’11% con gabapentin fino al 19% con pregabalin I dati di farmacovigilanza per il gabapentin riportano anche atassia, tremore, irritabilità Non sembrano esserci allo stato attuale delle sostanziali differenze di tollerabilità tra gabapentin e pregabalin

13 Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico: differenze nel profilo farmacocinetico
Il pregabalin sembra possedere un’efficacia clinica pari a quella del gabapentin, ma un profilo farmacocinetico migliore (maneggevolezza) Gli RCT che hanno studiato il pregabalin avevano tra i criteri di esclusione la mancata risposta al gabapentin al dosaggio di 1200 mg/die

14 Efficacia del pregabalin nel dolore neuropatico periferico
Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su più di pazienti Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto ≥1 anno Semplicità posologica BID: mg/die Significativa riduzione delle interferenze con il sonno, associate al dolore, già dopo la settimana 1 Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che tendono a risolversi spontaneamente L’efficacia e la sicurezza di LYRICA (pregabalin) nel trattamento del dolore neuropatico sono state valutate in un programma di sviluppo clinico senza precedenti. I dati di efficacia provengono da 10 studi completati, randomizzati, controllati in doppio cieco, che hanno incluso 2750 pazienti con PHN e DPN. In questi studi, LYRICA mg/die ha fornito un rapido e prolungato sollievo dal dolore neuropatico periferico, significative riduzioni delle interferenze con il sonno associate al dolore e miglioramenti complessivi dell’Impressione globale di variazione da parte del paziente (PGIC). I punti chiave da discutere in questa diapositiva sono i seguenti: LYRICA è risultato statisticamente superiore al placebo (basato sull’end-point primario per il dolore) in 8 dei 10 studi completati. Il range posologico terapeutico di LYRICA è mg/die. Nel trattamento della PHN e della DPN, LYRICA ha prodotto significative riduzioni del dolore già alla settimana 1. Nel tempo sono stati osservati continui miglioramenti. La riduzione del dolore si è protratta per tutta la durata degli studi in doppio cieco (fino a 13 settimane) e per almeno 1 anno negli studi prolungati in aperto. In precedenza è stato dimostrato che una riduzione  2 punti o ≥ 30% del Pain Score rappresenta un miglioramento clinicamente importante (Farrar et al. 2001). Un miglioramento clinicamente importante del dolore è stato osservato entro 1-2 settimane dall’inizio del trattamento LYRICA. Una riduzione ≥50% viene considerata clinicamente significativa ed è spesso utilizzata negli studi clinici per confrontare le risposte al trattamento di farmaci differenti. Nei 10 studi sul dolore neuropatico, approssimativamente il 50% dei pazienti che ha ricevuto LYRICA ha ottenuto una riduzione 50% del Pain Score. Le riduzioni del dolore con il trattamento LYRICA sono accompagnate dal miglioramento delle interferenze con il sonno associate al dolore. Fino all’80% dei pazienti trattati con LYRICA hanno valutato il proprio stato complessivo (PGIC) come migliorato rispetto a <10% dei pazienti trattati con placebo. I risultati di tutti gli studi indicano che LYRICA mg/die è efficace nel range posologico per il trattamento del dolore neuropatico periferico. Data on file, Pfizer Inc, New York, NY, USA. Farrar et al. Pain 2001;94:

15 EMEA: pregabalin nel dolore neuropatico centrale
European Medicines Agency Evaluation of Medicines for Human Use

16 La carbamazepina nel dolore neuropatico
Meccanismo d’azione: blocco dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti stabilita efficacia nella nevralgia trigeminale (indicazione registrata) alcune evidenze di efficacia nella neuropatia diabetica (Wiffen et al Cochrane, Eisenberg et al. Drugs. 2007;67(9): ) Trigeminal neuralgia FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class I Strength of Evidence: Adult, Category A Micromedex

17 Carbamazepina: tollerabilità

18 Carbamazepina: possibili interazioni

19 Gli antidepressivi nel dolore neuropatico
Gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina, nortriptilina) hanno dimostrato una certa efficacia nella terapia del dolore neuropatico negli studi RCT Nessuno dei triciclici ha un’indicazione specifica per il dolore neuropatico La clorimipramina è l’unico tra i triciclici ad avere come indicazione: stati dolorosi cronici L’amitriptilina è il più utilizzato tra i triciclici per il trattamento del dolore neuropatico, sebbene non possieda un’indicazione specifica per questa condizione clinica a fronte delle numerose evidenze scientifiche presenti in letteratura Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD

20 “The best evidence available is for amitriptyline”
Farmaco Condizione clinica studi N°pts. % pts pain relief drop out per AE Considerazioni: organismi regolatori, società scientifiche; opinion leaders Amitriptyline75 mg Polineuropatia 1 RCT favorevole 33 66 3/36 TCA Trattamenti di prima linea nel dolore neuropatico: diversi studi controllati e randomizzati ( Dworkin RH, Arch Neurol 2003), di scelta in polineuropatia (Review: Sindrup 2000) Amitriptyline media 90 mg neuropatia diabetica 29 51 3/32 Amitriptyline media mg Nevralgia postehrpetica 2 RCT favorevoli 58 44-66 6/59 Amitriptyline 75 mg dolore centrale post-stroke 15 0/15 Amitriptyline mg neuropatia HIV 2 RCT non favorevoli 208 46-50 3/46 +nr Amitriptyline media 50 mg spinal cord injury pain 1 RCT non favorevole 84 18 7/44 Amitriptyline mg phantom limb pain 1 RCT non favorevole 39 nr 2/20 Imipramine mg Neuropatia diabetica 3 RCT favorevoli 50 44-89 9/64 Imipramine 150 mg polineuropatia 48 0/37 Nortriptyline 30 mg 88 0/18 Nortriptyline media 89 m Nevralgia postherpetica 56 32 7/59 Clomipramine 75 mg 19 52 3/24 Desipramine media 167 mg Nevralgia posterhpetica 63 5/23 Desipramine 200 mg 2RCT favorevoli 36-55 5/47 Maprotiline 75 mg 42 1/34 Assenza di indicazioni per il DNP “The best evidence available is for amitriptyline” Cochrane 2005

21 ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: il problema della tollerabilità
Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione TCA Blocco Canali Na H1 M1 -1 Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale PROPRIETA’ ANALGESICHE

22 La duloxetina nel dolore neuropatico
Recentemente è entrato in commercio un SNRI, la duloxetina, con indicazione registrata per il trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico e le evidenze disponibili supportano l’uso di tale farmaco in questa forma di dolore neuropatico L’azione inibitoria sul dolore è il risultato del potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso Il dosaggio raccomandato è di 60 mg/die Diabetic neuropathy - Pain FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIa Strength of Evidence: Adult, Category A Micromedex

23 Patients with DPNP receiving duloxetine 60 mg QD or 60 mg BID had significantly higher rates of treatment response, when compared with patients receiving placebo, regardless of the chosen response criterion (30% reduction, 50% reduction, or 2-point reduction in weekly mean of 24-hour average pain severity) Response to duloxetine treatment tended to occur early in therapy. The proportion of patients achieving pain relief in the duloxetine treatment groups was significantly greater than that in the placebo group at Week 1

24 TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO RUOLO DELLA DULOXETINA
Pritchett et al. 2007

25 NNT Number Needed to Treat Finnerup et al., 2005

26 NNH Number Needed to Harm
Finnerup et al., 2005

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