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I farmaci del dolore neuropatico Filippo Drago Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica Università degli Studi di Catania.

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Presentazione sul tema: "I farmaci del dolore neuropatico Filippo Drago Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica Università degli Studi di Catania."— Transcript della presentazione:

1 I farmaci del dolore neuropatico Filippo Drago Dipartimento di Farmacologia Sperimentale e Clinica Università degli Studi di Catania

2 DOLORE NEUROPATICO Il dolore neuropatico può essere definito come un dolore associato a lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso (IASP). Il dolore neuropatico è una condizione di difficile inquadramento nosografico, con meccanismi patogenetici complessi e in parte ancora non chiari, la cui terapia è essenzialmente sintomatica.

3 FARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO FARMACI CON INDICAZIONE SPECIFICA EVIDENZE SCIENTIFICHE ?

4 ATCPRINCIPIO ATTIVO INDICAZIONI TERAPEUTICHE N03AX12GabapentinEpilessia parziale semplice, complessa, a secondaria generalizzazione in pazienti refrattari agli antiepilettici tradizionali o intolleranti ad essi. Gabapentin è indicato in adulti e bambini maggiori di 12 anni, in associazione ad altri antiepilettici in pazienti non adeguatamente controllati da tali farmaci impiegati da soli o in associazione. Gabapentin è anche indicato come terapia addizionale in bambini di età compresa fra 3 e 12 anni. Gabapentin è indicato nel trattamento del dolore neuropatico in adulti a partire dai 18 anni. N03AX16PregabalinDolore neuropatico Lyrica è indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico negli adulti. Epilessia Lyrica è indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo dansia generalizzata Lyrica è indicato per il trattamento del Disturbo dAnsia Generalizzata (GAD) negli adulti. N03AF01CarbamazepinaEpilessie (psicomotorie o temporali, crisi generalizzate tonico-cloniche, forme miste, crisi focali). Mania. Stati convulsivi dellinfanzia. Nevralgie essenziali del trigemino. N06AA01ClomipraminaStati depressivi endogeni, reattivi, neurotici, organici, mascherati, e forme involutive di depressione; depressione associata a schizofrenia e disturbi della personalità; sindromi depressive da presenilità o senilità, da stati dolorosi cronici e da disturbi somatici cronici. Sindromi ossessivo-compulsive, fobie, attacchi di panico e stati dolorosi cronici. N06AX21DuloxetinaTrattamento degli episodi di depressione maggiore. Trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico negli adulti. FARMACI CON INDICAZIONI REGISTRATE IN ITALIA PER IL TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO

5 Il gabapentin nel dolore neuropatico Blocco dei canali Ca ++ di tipo L Effetto neuroprotettivo nei confronti della tossicità indotta da NMDA Aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento della sintesi e del rilascio Inibizione del rilascio delle monoamine Meccanismo dazione Diabetic peripheral neuropathy FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIB Strength of Evidence: Adult, Category B MICROMEDEX

6 Il gabapentin nel dolore neuropatico - Lefficacia clinica del gabapentin nei confronti del placebo è stata dimostrata da studi randomizzati controllati in due sole forme specifiche di dolore neuropatico: la nevralgia post-erpetica e la polineuropatia diabetica, sebbene lindicazione registrata dolore neuropatico sia più ampia e comprenda forme di dolore neuropatico (come la nevralgia del trigemino o la sindrome del tunnel carpale) per le quali non esiste evidenza scientifica sulla possibile efficacia del gabapentin. - Gabapentin è efficace al dosaggio di mg/die (Clin. Ther. 2003; 25:81-104). - Le evidenze disponibili dimostrano che il gabapentin non è superiore alla carbamazepina (Wiffen et al. Cochrane 2005). - Allo stato attuale purtroppo sono pochi ed insufficienti gli studi di confronto tra i diversi farmaci utilizzati nel trattamento del dolore neuropatico.

7 Meccanismo dazione Si lega alla subunità 2 - dei canali del calcio voltaggio-dipendenti con unaffinità 2-3 volte superiore a quella del gabapentin Modula lingresso di calcio a livello presinaptico Riduce il rilascio dei neurotrasmettitori eccitatori (Glu, SP, noradrenalina) S-(+) isobutilGABA 2005

8 Pregabalin: profilo farmacocinetico VariabilePregabalinRilevanza clinica Assorbimento T max 1 ora Rapido raggiungimento dei livelli plasmatici Biodisponibilit à 90% Somministrazione indipendente dall assunzione di cibo FarmacocineticaLineareChiara relazione dose-risposta Steady state24-48 oreAggiustamento posologico rapido Legame proteicoAssenteFacilitato passaggio della barriera emato-encefalica Metabolismo epaticoAssente (< 2%)Assenza di interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti Non induce n é inibisce gli enzimi epatici (es. CYP450) Escrezione renale98% immodificatoAggiustamento posologico in presenza di disfunzione renale

9 Pregabalin e neuropatia diabetica Tassone et al Clin Therapeutics

10 Pregabalin e nevralgia posterpetica Tassone et al Clin Therapeutics

11 Pregabalin nel dolore neuropatico Response rates of pregabalin in patients with diabetic peripheral neuropathy (DPN), postherpetic neuralgia (PHN), refractory partial- onset seizures (PSZ), and generalized and social anxiety disorders (GAD and SAD). Tassone et al Clin Therapeutics Diabetic peripheral neuropathy FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIB Strength of Evidence: Adult, Category B MICROMEDEX

12 Gli effetti collaterali più comuni in corso di terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenzaGli effetti collaterali più comuni in corso di terapia con gabapentin e pregabalin sono vertigini e sonnolenza Una percentuale non trascurabile presenta edema periferico (dose-dipendente)Una percentuale non trascurabile presenta edema periferico (dose-dipendente) –fino all11% con gabapentin –fino al 19% con pregabalin I dati di farmacovigilanza per il gabapentin riportano anche atassia, tremore, irritabilitàI dati di farmacovigilanza per il gabapentin riportano anche atassia, tremore, irritabilità Non sembrano esserci allo stato attuale delle sostanziali differenze di tollerabilità tra gabapentin e pregabalinNon sembrano esserci allo stato attuale delle sostanziali differenze di tollerabilità tra gabapentin e pregabalin Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico: tollerabilità

13 Gabapentin e pregabalin nel dolore neuropatico: differenze nel profilo farmacocinetico Il pregabalin sembra possedere unefficacia clinica pari a quella del gabapentin, ma un profilo farmacocinetico migliore (maneggevolezza) Gli RCT che hanno studiato il pregabalin avevano tra i criteri di esclusione la mancata risposta al gabapentin al dosaggio di 1200 mg/die

14 Efficacia di pregabalin dimostrata in studi in doppio cieco, controllati con placebo, condotti su più di pazienti Significativa riduzione del dolore già dopo la prima settimana Efficacia a lungo termine mantenuta negli studi in aperto 1 anno Semplicità posologica BID: mg/die Significativa riduzione delle interferenze con il sonno, associate al dolore, già dopo la settimana 1 Effetti indesiderati generalmente lievi o moderati che tendono a risolversi spontaneamente Efficacia del pregabalin nel dolore neuropatico periferico

15 EMEA: pregabalin nel dolore neuropatico centrale European Medicines Agency Evaluation of Medicines for Human Use

16 Meccanismo dazione: blocco dei canali del Na + voltaggio-dipendenti stabilita efficacia nella nevralgia trigeminale (indicazione registrata) alcune evidenze di efficacia nella neuropatia diabetica ( Wiffen et al Cochrane, Eisenberg et al. Drugs. 2007;67(9): ) La carbamazepina nel dolore neuropatico Trigeminal neuralgia FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class I Strength of Evidence: Adult, Category A Micromedex

17 Carbamazepina: tollerabilità

18 Carbamazepina: possibili interazioni

19 Gli antidepressivi triciclici (amitriptilina, imipramina, nortriptilina) hanno dimostrato una certa efficacia nella terapia del dolore neuropatico negli studi RCT Nessuno dei triciclici ha unindicazione specifica per il dolore neuropatico La clorimipramina è lunico tra i triciclici ad avere come indicazione: stati dolorosi cronici Lamitriptilina è il più utilizzato tra i triciclici per il trattamento del dolore neuropatico, sebbene non possieda unindicazione specifica per questa condizione clinica a fronte delle numerose evidenze scientifiche presenti in letteratura Saarto T, Wiffen PJ. Antidepressants for neuropathic pain. Cochrane Database Syst Rev 2005;(3):CD Gli antidepressivi nel dolore neuropatico

20 Farmaco Condizione clinica studi N°pts. % pts pain relief drop out per AE Considerazioni: a)organismi regolatori, b)società scientifiche; c)opinion leaders Amitriptyline75 mg Polineuropatia1 RCT favorevole33663/36 TCA Trattamenti di prima linea nel dolore neuropatico: diversi studi controllati e randomizzati ( Dworkin RH, Arch Neurol 2003), di scelta in polineuropatia (Review: Sindrup 2000) Amitriptyline media 90 mg neuropatia diabetica 1 RCT favorevole29513/32 Amitriptyline media mg Nevralgia postehrpetica 2 RCT favorevoli /59 Amitriptyline 75 mg dolore centrale post-stroke 1 RCT favorevole15660/15 Amitriptyline mg neuropatia HIV 2 RCT non favorevoli /46 +nr Amitriptyline media 50 mg spinal cord injury pain 1 RCT non favorevole 84187/44 Amitriptyline mg phantom limb pain 1 RCT non favorevole 39nr2/20 Imipramine mg Neuropatia diabetica 3 RCT favorevoli /64 Imipramine 150 mg polineuropatia1 RCT favorevole29480/37 Nortriptyline 30 mg Neuropatia diabetica 1 RCT favorevole18880/18 Nortriptyline media 89 m Nevralgia postherpetica 1 RCT favorevole56327/59 Clomipramine 75 mg Neuropatia diabetica 1 RCT favorevole19523/24 Desipramine media 167 mg Nevralgia posterhpetica 1 RCT favorevole19635/23 Desipramine 200 mg Neuropatia diabetica 2RCT favorevoli /47 Maprotiline 75 mg Polineuropatia1 RCT favorevole33421/34 The best evidence available is for amitriptyline Cochrane 2005 Assenza di indicazioni per il DNP

21 ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI: il problema della tollerabilità Effetti complessi: tremore, riduzione soglia convulsiva, (mioclono, epilessia) viraggio maniacale Vertigine Ipotensione ortostatica Problemi eiaculatori Secchezza delle fauci, stipsi ritenzione urinaria visione offuscata, tachicardia, disturbi cognitivi Stabilizzazione della membrana Disturbi del ritmo cardiaco PROPRIETA ANALGESICHE Aumento ponderale Sonnolenza Vertigini Sedazione TCA Blocco Canali Na H1 M1

22 Recentemente è entrato in commercio un SNRI, la duloxetina, con indicazione registrata per il trattamento del dolore neuropatico diabetico periferico e le evidenze disponibili supportano luso di tale farmaco in questa forma di dolore neuropatico Lazione inibitoria sul dolore è il risultato del potenziamento delle vie discendenti inibitorie del dolore presenti nel sistema nervoso Il dosaggio raccomandato è di 60 mg/die Diabetic neuropathy - Pain FDA Labeled Indication FDA Approval: Adult, yes; Pediatric, no Efficacy: Adult, Evidence favors efficacy Recommendation: Adult, Class IIa Strength of Evidence: Adult, Category A La duloxetina nel dolore neuropatico Micromedex

23 Patients with DPNP receiving duloxetine 60 mg QD or 60 mg BID had significantly higher rates of treatment response, when compared with patients receiving placebo, regardless of the chosen response criterion (30% reduction, 50% reduction, or 2-point reduction in weekly mean of 24-hour average pain severity) Response to duloxetine treatment tended to occur early in therapy. The proportion of patients achieving pain relief in the duloxetine treatment groups was significantly greater than that in the placebo group at Week 1

24 TRATTAMENTO DEL DOLORE NEUROPATICO RUOLO DELLA DULOXETINA Pritchett et al. 2007

25 NNT Number Needed to Treat NNT Number Needed to Treat Finnerup et al., 2005

26 NNH Number Needed to Harm Finnerup et al., 2005

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