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Annalisa Capuano La prescrizione off-label dei farmaci in pediatria e in medicina generale Napoli, 27 gennaio 2007 EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA Corso.

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1 Annalisa Capuano La prescrizione off-label dei farmaci in pediatria e in medicina generale Napoli, 27 gennaio 2007 EDUCAZIONE CONTINUA IN MEDICINA Corso di Formazione per Medici di Medicina Generale FARMACOVIGILANZA ED ERRORE TERAPEUTICO

2 Prodotti off -label Prodotti off -label Prescrizioni di farmaci al di fuori delle indicazioni, delle vie o modalità di somministrazione o dalle utilizzazioni autorizzate dal Ministero della Salute.

3 Nel 1997 in Italia solo 123 farmaci su circa in commercio (1,3 %) erano distribuiti sulla base di evidenze cliniche dimostrate nel bambino. (European Commission Better medicines for children 2002)

4 20% popolazione attuale EU è di età <16 anni: prematuri, neonati, nati a termine, infanti, bambini, adolescenti 50-90% dei farmaci pediatrici non è stato sperimentato e valutato in bambini La situazione attuale

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6 In Europa (EMEA ) 123 NCE* 70 potenzialmente duso pediatrico - 17 registrate per l uso pediatrico in tutte le età - 15 registrate per l uso pediatrico in alcune fasce detà * New Chemical Entities T Jong GW, et al. Acta Paediatr 2002;91:1233-8

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9 Uso di un farmaco al di fuori di quanto riportato nella sua licenza di uso, in particolare in riferimento a: Età Indicazione Dosaggio (dose/frequenza) Via di somministrazione Off-label

10 ESEMPI DI USO OFF-LABEL DIAZEPAM: in soluzione rettale nei bambini sotto lanno (off-label per età) AMILORIDE: a compresse nei bambini (off-label per formulazione) LORAZEPAM: per via rettale nei bambini con convulsioni (off-label per via di somministrazione)

11 EXAMPLES OF OFF LABEL DRUG USE DrugOff label use BeclometasoneUsed in infants under 12 months. Licensed for 2 years and over in Italy Fluticasone250 µg twice daily in 4 year old. Maximum dose 100 µg twice daily TrimeprazineUsed as sedative in child with pneumonia. Licensed for urticaria, pruritus, and pre-anaesthetic medication RifampicinUsed for enzyme induction in infant with biliary atresia SalbutamolUsed two hourly (12 times daily). Licensed for 4 times daily TobramycinUsed once daily in neonate. Licensed for twice daily Sharon Conroy, Survey of unlicensed and off label drug use in paediatric wards in European countries. BMJ 2000;320:79-82

12 Rischi delluso off-label Eventi avversi (overdosing) Inefficacia (underdosing) Formulazioni improprie Aumento dellerrore terapeutico (età pediatrica 12 volte adulto)

13 PRESCRIZIONE OFF-LABEL REAZIONI AVVERSE IN PEDIATRIA E IN MEDICINA GENERALE

14 Ufer M et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2004; 13:

15 PRESCRIZIONI OFF LABEL NEI REPARTI DI PEDIATRIA GENERALE IN ITALIA: GIFC 15,1,2001 Mario Negri e Farmacisti Ospedalieri SIFO BAMBINI RICOVERATI monitoraggio per 12 settimane consecutive in 9 H italiani di tutte le prescrizioni effettuate in B. di età compresa da 1 mese a 14 anni (56% maschi, 44% femmine) 467 SPECIALITA MEDICINALI 231 PRINCIPI ATTIVI

16 60% SONO RISULTATI OFF-LABEL E risultato che il 60% dei farmaci somministrati non aveva lindicazione pediatrica La percentuale variava dal 44%~71% a seconda dei reparti considerati Ai bambini sono somministrati farmaci senza adeguata conoscenza del profilo beneficio/rischio

17 41 /1619 bambini (2.5%) hanno sviluppato ADR. In 29 bambini (1.8%) durante la degenza, 11 conseguenti ad uso off-label (38%). 12 bambini ricoverati per ADR (10.3% dei ricoveri dal pronto soccorso), 5 conseguenti ad uso off-label (42%). GIFC 2001;15:11-14

18 Dati GIF – Focus; Novembre 2003 Distribuzione ADR pediatriche (n=1589) per farmaco N. segnalazioni amoxicillina claritromicina 3828 amoxi-clavulanico cefacloro 5624 ceftriaxone 3731 paracetamolo 34 Cum % niflumico/morniflumato 2836 azitromicina 2338 metoclopramide 2240

19 Progetto ARNO. R&P 2004;120

20 Esempi di prescrizioni di farmaci off-label in Medicina Generale

21 Un esempio significativo di prescrizione off-label di farmaci psichiatrici riguarda gli antipsicotici atipici (risperidone, olanzapina, quetiapina, clozapina, aripiprazolo) in varie forme di demenza. I SOLI ANTIPSICOTICI (TIPICI E ATIPICI) CHE HANNO IN ITALIA LINDICAZIONE PER IL TRATTAMENTO DELLA DEMENZA SONO: Aloperidolo, Zuclopentixolo, Clozapina Allarmanti interrogativi sullimpiego di questi farmaci derivano dalluso diffuso che ne viene fatto al di fuori delle indicazioni autorizzate (schizofrenia), con particolare riferimento alla prescrizione off-label in pazienti con demenza, con rilevanti implicazioni sulla loro efficacia e sicurezza

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23 La Nota AIFA specifica che aripiprazolo (Abilify®), un antipsicotico atipico da poco introdotto in commercio, non è autorizzato per il trattamento della psicosi e/o dei disturbi comportamentali correlati a demenza e non è raccomandato per l'uso in questo gruppo particolare di pazienti La nota origina dai risultati di studi clinici che hanno evidenziato possibili rischi tossici riguardanti aripiprazolo e il suo uso nei pazienti anziani affetti da demenza relativamente allo sviluppo di eventi avversi cerebrovascolari

24 In Italia, negli ultimi anni, nonostante in letteratura siano stati documentati casi di aumento dei rischi cerebrovascolari nei pazienti con demenza trattati con antipsicotici, la prescrizione off-label di questi farmaci (in particolare quelli atipici) è sensibilmente cresciuta Ad esempio, nel 2000, la prescrizione off-label di farmaci antipsicotici di seconda generazione è incrementata del 52%. Barbui et al. Study Group. Prescribing second-generation antipsycotics and the evolving standard of care in Italy Pharmacopsychiatry 2002;35:239-43

25 Sono stati esaminati i dati di pazienti, presenti nelle liste di 320 medici di medicina generale La prescrizione off-label è risultata più frequente con gli atipici rispetto agli antipsicotici di prima generazione. In particolare, lindicazione off label più frequente per gli atipici è stata la demenza senile (29,8% delle prescrizioni off-label), mentre per gli antipsicotici tipici i disturbi dansia non associati a disturbi psicotici

26 …Da questi dati emerge chiaramente la necessità di una maggiore cautela nella prescrizione di questi farmaci e della opportunità di effettuare studi che valutino lefficacia e la sicurezza degli antipsicotici nei pazienti con demenza, tenuto conto, oltre che del loro profilo farmaco-tossicologico, dei vari tipi di demenza, di eventuali terapie di base effettuate in questi pazienti (es. inibitori dellacetilcolinesterasi e memantina nella malattia di Alzheimer) e di conseguenza delle possibili interazioni…

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28 Roma, 28/12/2006 Comunicato AIFA IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO DEI DISTURBI PSICOTICI NEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA – AGGIORNAMENTO. Il presente Comunicato, che deriva dalla discussione della CTS del 9-10 maggio 2006, fa seguito al precedente ed ha lo scopo di fornire ulteriori aggiornamenti ed integrazioni in merito allutilizzo dei farmaci antipsicotici (ATC N05A), nei pazienti affetti da demenza. Il medico prescrittore, quindi, dovrà acquisire il consenso informato dal paziente, secondo le norme vigenti, previa informazione, puntuale ed esaustiva, sui farmaci e il rischio di reazioni avverse. La prescrizione dei farmaci antipsicotici nella demenza dovrà essere effettuata attraverso i centri specialistici autorizzati, identificati dalle regioni, con la procedura di rimborsabilità, da parte del SSN, in regime di distribuzione diretta. Le aziende sanitarie dovranno adottare il modello unico di scheda (in allegato) per la prescrizione di inizio trattamento e una serie di schede di monitoraggio (in allegato) per ogni paziente con diagnosi di demenza e in trattamento con antipsicotici. Tale modulistica supera e sostituisce ogni altra in uso.

29 IMPIEGO CLINICO DEI FARMACI OFF-LABEL IN PEDIATRIA

30 Negli USA, la Food and Drug Administration, ha approvato luso della Fluoxetina Cloridrato in pazienti di età compresa tra i 7 e i 17 anni vittime di episodi ossessivi-compulsivi associati a depressione, avendo riscontrato risultati significativi in terapia e pur non conoscendo ancora gli effetti a lungo termine del farmaco (nonostante sia noto come luso prolungato istigherebbe al suicidio) in pazienti così giovani. FARMACI E BAMBINI Alcuni genitori, che hanno assistito al suicidio dei propri figli, lamentano di aver notato che dopo lassunzione del farmaco, i piccoli pazienti diventavano estremamente agitati ed ansiosi, manifestando sintomi quali acathisia, impulsi improvvisi che si trasformavano in istinto suicida. La FDA ha invitato pertanto i medici a prestare attenzione ai genitori che segnalano sintomi di acathisia e informare con campagne di formazione sui relativi sintomi, in modo che i giovani pazienti possano essere meglio controllati IL CASO PROZAC

31 FARMACI E BAMBINI PAROXETINA La Commissione Unica del Farmaco (CUF) denuncia i risultati di trials clinici condotti su bambini e adolescenti in trattamento per depressione, che non hanno dimostrato lefficacia della paroxetina rispetto al placebo e hanno altresì evidenziato un maggior rischio di comportamenti autolesivi e suicidari nel gruppo trattato con paroxetina rispetto al placebo. Le specialità contenenti paroxetina sono pertanto autorizzate negli adulti per il trattamento della depressione e del disturbo ossessivo-compulsivo ma le indicazioni attualmente autorizzate non prevedono luso del farmaco in età pediatrica. Sulla base di questi dati la CUF considera il rapporto rischio/beneficio della paroxetina nel trattamento dei disturbi depressivi nei bambini non favorevole e raccomanda che i farmaci contenenti paroxetina non siano utilizzati per il trattamento della depressione nei bambini e adolescenti di età al di sotto di 18 anni.

32 Le segnalazioni di gravi reazioni avverse provengono da studi clinici condotti su pazienti di età compresa tra i 16 ed i 17 anni con depressione maggiore o disturbo d'ansia generalizzato. L'impiego della Venlafaxina nei pazienti in età pediatrica (al di sotto di 18 anni) non è autorizzato. Le più comuni reazioni avverse che hanno portato all'interruzione dello studio in almeno l'1% dei casi dopo trattamento con la Venlafaxina sono stati i seguenti: a) pazienti con disturbo depressivo maggiore: ostilità, ideazione suicidaria; b) pazienti con disturbo d'ansia generalizzato: alterazioni del comportamento. FARMACI E BAMBINI VENLAFAXINA Il 22 Agosto 2003 Wyeth ha inviato una "Dear Health Care Professional" ai medici Usa informandoli del crescente numero di segnalazioni di idee suicidarie e di autolesionismo con l'impiego della Venlafaxina (in Usa Effexor, in Italia Efexor) nei bambini e negli adolescenti.

33 14 Settembre 2004 A black box warning on the risk of suicidality in pediatric patients should be added to antidepressant drug labeling, a joint FDA advisory committee concluded. Antidepressant Black Box Warning On Suicidality Risk Recommended By Joint Committee.

34 Farmaci e Finanziaria 2007

35 Legge 27 dicembre 2006, n. 296 Disposizioni per la formazione del bilancio annuale e pluriennale dello Stato (Legge Finanziaria 2007) Contenimento della spesa farmaceutica Art. 1, Comma 796

36 Lettera z) Limitazione delluso delle terapie off label (modalità/indicazioni diverse da quelle registrate) alle sole sperimentazioni cliniche

37 Obiettivi da raggiungere per un uso più appropriato dei farmaci in pediatria 1.Incrementare le sperimentazioni cliniche in pediatria 2.Incrementare la disponibilità di farmaci autorizzati per il loro impiego specifico in soggetti in età pediatrica 3.Assicurare limplementazione di meccanismi di farmacovigilanza 4.Evitare lo svolgimento di studi clinici non necessari ottimizzando i flussi informativi relativi alle sperimentazioni in corso di svolgimento 5.Stabilire una lista di priorità per la ricerca pediatrica 6.Sviluppare centri di eccellenza europei per la R&S e la sperimentazione clinica in pediatria 7.Assicurare il rispetto di elevati principi etici conformemente a quanto già previsto dalla direttiva 2001/20/EU sulla Buona Pratica Clinica La direttiva definisce come assolutamente indispensabile la sperimentazione sui minori in quanto non sostituibile dalla sperimentazione su soggetti adulti, data peculiarità della farmacodinamica e della farmacocinetica nel bambino, nonché lunicità di molte patologie pediatriche.


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