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EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi AnnalisaTutore: dott. Tommasini.

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1 EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi AnnalisaTutore: dott. Tommasini Alberto XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dellEducazione, Perinatologia Relazione II anno

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3 Che cosa causa linfiammazione nella HIDS/MA? MVK deficienza ??? Infiammazione

4 … dal I anno di dottorato Modello in vivo e in vitro che riproduce il fenotipo della MKD: (2 stimoli) ALD (alendronato) diminuita soglia infiammatoria LPS/MDP stimolo per la fase acuta Valutazione dellefficacia degli isoprenoidi nei modelli : GOH (geraniolo) FOH (farnesolo) GGOH (geranilgeraniolo)

5 Isoprenoidi esogeni…possibile terapia? Ipotesi: la carenza di isoprenoidi può essere causa del fenotipo infiammatorio nel difetto di MVK Valutazione del ruolo di isoprenoidi esogeni come: farnesolo (FOH) geraniolo (GOH) geranilgeraniolo

6 SCOPO DEL LAVORO ( II anno di dottorato) Approfondire il ruolo degli isoprenoidi nel fenotipo infiammatorio. 2 obiettivi: 1)Prenilazione/Infiammazione della MKD 2)Verificare che i risultati non dipendono dal punto di blocco della via metabolica

7 Isoprenoidi e prenilazione Gli isoprenoidi possono subire 3 destini: farnesilazione geranil-geranilazione squalene - colesterolo Quale il ruolo degli isoprenoidi nel fenotipo infiammatorio? Quale di questi processi è alterato nella patogenesi di MKD?

8 Per identificare il principale processo molecolare coinvolto sono stati bloccati gli isoprenoidi in una o più uscite Inibitori enzimatici FPP HMG-CoA mevalonate phosphomevalonate mevalonate diphosphate IPP squalene Farnesylation GGPP GeranylgeranylationCholesterol ALD ManAGGTI-298 ZAA manumicina A: inibitore …della farnesil-transferasi GGTI-298: inibitore della …geranylgeranyl-transferasi Acido zaragozico (ZAA):... inibitore della squalene …sintasi

9 Conclusione (I° obiettivo) I risultati ottenuti suggeriscono che una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di proteine geranil-geranilate probabilmente coinvolte nella down-regolazione dei processi infiammatori. La geranil-geranilazione ha funzione anti-infiammatoria Conclusione (I° obiettivo)

10 Prospettive future (I° obiettivo) Utilizzare gli inibitori enzimatici (ManA, GGTI-298, ZAA) nel modello in vivo. Testare lazione degli isoprenoidi esogeni sui monociti dei pazienti.

11 II° obiettivo Modello in vitro (linea cellulare RAW 264.7) con 2 stimoli : - Blocco via metabolica: Statina (lovastatina/simvastatina ); - Stimolo pro-flogogeno: LPS

12 Entrambe le statine sono pro-infiammatorie Gli isoprenoidi diminuiscono in modo molto significativo lo stato infiammatorio Conclusioni (II° obiettivo)

13 Testare in vivo leffetto degli isoprenoidi sul modello murino statina+LPS; Valutare sul modello stesso la tossicità e la distribuzione degli isoprenoidi nei vari organi (Bracco/CBM). Prospettive future (II° obiettivo)

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