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CASO CLINICO Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di Malattie dellApparato Respiratorio e Chirurgia.

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1 CASO CLINICO Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di Malattie dellApparato Respiratorio e Chirurgia Toracica Anno accademico

2 ANAMNESI Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana.Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana. Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y.Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y. Pensionato; ex operatore ecologicoPensionato; ex operatore ecologico (rifiuti generici e delle ceramiche per 20 anni, rifiuti verdi per 10 anni). Possiede una stalla con due cavalli.Possiede una stalla con due cavalli.

3 ANAMNESI Anamnesi familiare:Anamnesi familiare: –Una sorella affetta da LES. Anamnesi patologica remota:Anamnesi patologica remota: –Diabete mellito tipo II da circa 3 anni, in terapia con ipoglicemizzanti orali. –Ipertensione arteriosa essenziale in terapia dal 1997.

4 Anamnesi patologica prossima Da circa tre mesi riferisce: Tosse secca e stizzosa, persistenteTosse secca e stizzosa, persistente Dispnea per sforzi moderatiDispnea per sforzi moderati Lieve astenia e modesto calore ponderale (circa 2 kg)Lieve astenia e modesto calore ponderale (circa 2 kg) ANAMNESI

5 ESAME OBIETTIVO Apiretico.Apiretico. E.O torace:E.O torace: –Emitoraci simmetrici, lievemente ipomobili. –Tachipnea (FR: 24 atti/min). –FVT normotrasmesso su tutto lambito. –Suono chiaro polmonare, lieve ipomobilità delle basi. –Crepitii secchi a velcro inspiratori bibasali (dx > sx). Non altri reperti semeiologici di rilievo.Non altri reperti semeiologici di rilievo.

6 Quali indagini eseguire?

7 RX TORACE

8 Deficit ventilatorio restrittivo di grado lieve PROVE DI FUNZIONALITA VENTILATORIA

9 Test di diffusione alveolo-capillare CO

10 EMOGASANALISI ARTERIOSA In aria ambiente pH: 7,45 pCO 2 : 38,5 mmHg pO 2 : 72 mmHg HCO 3 - : 27,6 mmol/l

11 ESAMI DI LABORATORIO Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria: nei limiti di norma.Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria: nei limiti di norma. Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: nei limiti di norma.Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: nei limiti di norma. Indici di flogosi:Indici di flogosi: –VES: 11 mm (v.n. 2-15) –Proteina C reattiva: 0,33 mg/dl(> 0,8) ACE: 21,7 U/l(v.n. 8-52)ACE: 21,7 U/l(v.n. 8-52) Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma.Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma. Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA): negativi.Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA): negativi.

12 ESAME MICROBIOLOGICO DELLESPETTORATO Negativa lesame diretto e la ricerca colturale di batteri, miceti e micobatteri. INTRADERMOREAZIONE DI MANTOUX (5 UI PPD) Negativa

13 Quali indagini eseguire?

14 HRCT TORACE

15 Pneumopatia interstiziale a distribuzione prevalentemente medio-basale e periferica, caratterizzata da ispessimenti settali, distorsione dellarchitettura polmonare, microcisti e bronchiectasie. Il reperto TC è suggestivo di fibrosi polmonare idiopatica.

16 Quali le ipotesi diagnostiche? Quali indagini eseguire?

17 FIBROBRONCOSCOPIA Normali le corde vocali, la trachea ed entrambi gli emisistemi bronchiali ricoperti da mucosa normale. Modesta secrezione mucosa in corrispondenza dei bronchi principali. Modesta secrezione mucosa in corrispondenza dei bronchi principali. B.A.L. del segmento mediale del lobo medio. B.A.L. del segmento mediale del lobo medio. Esami diretti e colturali negativi per batteri, miceti, micobatteri. Esami diretti e colturali negativi per batteri, miceti, micobatteri.

18 LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE MisuratiNon fumatori Fumatori Cellule/ml (x10 3 ) ± ± 160 Cellule/ml (x10 3 ) ± ± 160 Macrofagi (%) 77 92,6 ± 1,692,5 ± 2 Macrofagi (%) 77 92,6 ± 1,692,5 ± 2 Neutrofili (%) 3 0,5 ± 0,5 2,5 ± 3,1 Neutrofili (%) 3 0,5 ± 0,5 2,5 ± 3,1 Eosinofili (%) Eosinofili (%) Linfociti (%) 17 6,8 ± 1,3 4,8 ± 2,2 Linfociti (%) 17 6,8 ± 1,3 4,8 ± 2,2 –Linfociti B CD19+ (%) 0 2 – 5 –Linfociti T CD3+ (%) – 81 –Linfociti T CD4+ (%) – 53 –Linfociti T CD8+ (%) – 38 –Rapporto CD4/CD8 1,1 1,8 ± 0,2 Conclusioni: alveolite linfocitaria di media intensità a lieve prevalenza CD4+, con lieve incremento della quota neutrofila ed eosinofila.

19 OPEN LUNG BIOPSY (1)

20 OPEN LUNG BIOPSY (2)

21 OPEN LUNG BIOPSY Sezioni di parenchima polmonare caratterizzato da processo interstiziale eterogeneo sia in senso spaziale che temporale. Aree di parenchima polmonare sede di rimodellamento architetturale prevalentemente sottopleurico e settale si alternano ad aree di polmone morfologicamente indenni. Le zone patologiche presentano aspetto a favo dapecon numerosi foci fibroblastici che si alternano ad iperplasia muscolare liscia (cirrosi muscolare del polmone) ed a fibrosi densa. Modesto infiltrato linfocitario. Il pattern morfologico è chiaramente UIP simile (Usual Interstitial Pneumonia).

22 TERAPIA Inizia terapia con PREDNISONE.Inizia terapia con PREDNISONE. In seguito si associa AZATIOPRINA.In seguito si associa AZATIOPRINA. FOLLOW-UP Progressivo peggioramento del quadro clinico, funzionale ed emogasanalitico nei 5 mesi successivi.Progressivo peggioramento del quadro clinico, funzionale ed emogasanalitico nei 5 mesi successivi. Opzioni terapeutiche future?Opzioni terapeutiche future?

23 Corticosteroidi per os (Prednisone o eq.) 0,5 mg/Kg/die per 4 settimane, 0,25 mg/Kg/die per 8 settimane fino a raggiungere la dose di: 0,125 mg/kg/die o 0,25 mg/Kg a die alterniCorticosteroidi per os (Prednisone o eq.) 0,5 mg/Kg/die per 4 settimane, 0,25 mg/Kg/die per 8 settimane fino a raggiungere la dose di: 0,125 mg/kg/die o 0,25 mg/Kg a die alterni + Azatioprina per os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die)Azatioprina per os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die) iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta o Ciclofosfamide per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di 150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi ( mg/die) fino alla dose massima richiestaCiclofosfamide per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di 150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi ( mg/die) fino alla dose massima richiesta ATS/ERS International Consensus Statement Am J Respir Crit Care 2000 TERAPIA DELLA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA

24 Optimal therapy for IPF is still contentious. (ATS/ERS 2000) What is the available evidence for:What is the available evidence for: Steroids ? Steroids ? Immunosuppressive agents ? Immunosuppressive agents ? Other agents ? Other agents ?

25 Luppi et al Resp Med. 2004; 98: no high-quality studies on oral corticosteroids [..] have been identified....at present, no evidence for an effect of corticosteroids in IPF is available...only few small studies have used non-steroids immunosuppressive agents, and the results have been disappointing. REVISIONE SISTEMICA STEROIDI E IMMUNOSOPPRESSORI

26 Proprietà biologiche:Proprietà biologiche: Effetti antifibrotici Effetti antifibrotici Effetti antiproliferativi Effetti antiproliferativi Effetti antiinfettivi Effetti antiinfettivi Effetti immunomodulatori Effetti immunomodulatori Profilo di sicurezza notoProfilo di sicurezza noto Utilizzato in diverse malattie:Utilizzato in diverse malattie: (malattie immunitarie, malattie granulomatose.) (malattie immunitarie, malattie granulomatose.) IFN -1b

27 G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264 Ziesche, 1999 Ziesche, pazienti 18 pazienti prednisone (n=9) ± IFN- (n=9); prednisone (n=9) ± IFN- (n=9); Aumento significativo di TLC, PaO2 a riposo e dopo esercizio con IFN- 1b Aumento significativo di TLC, PaO2 a riposo e dopo esercizio con IFN- 1b Raghu, 2004 Raghu, pazienti 330 pazienti placebo (n=168) o IFN- 1b (n=162); placebo (n=168) o IFN- 1b (n=162); End point: sopravvivenza = differenza non significativa End point: sopravvivenza = differenza non significativa Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341: Capacità Polmonare Totale (% Predetto) Giorno 01 Anno Solo Prednisolone Giorno 01 Anno INF- 1b + Prednisolone CPT PRIMA E DOPO TRATTAMENTO G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: IFN -1b

28 (n = 71) Placebo (n = 68) Riduzione relativaP Decessi0 (0%)8 (11.8%)100%0.003 Sopravvivenza percentuale FVC 55% and DL co 35% P = IFN -1b Placebo N = 139 IFN -1b - Analisi dei sottogruppi IFN -1b - Analisi dei sottogruppi G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350:

29 INSPIRE International Study of Survival Outcomes in IPF With Interferon Gamma-1b TRIAL Studio randomizzato controllato, in doppio cieco, Randomizzazione 2:1 - IFN -1b:placebo Endpoint primario: tempo di sopravvivenza Criteri dinclusione: - 55% FVC 90%, 35% DLco 90% - progressione di malattia

30 PIRFENIDONE 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone.5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone. Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro.Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro. Inibisce la sintesi di collagene indotta da TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di pazienti con IPF.Inibisce la sintesi di collagene indotta da TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di pazienti con IPF. Inibisce gli effetti mitogeni delle citochine profibrotiche sui fibroblasti polmonari.Inibisce gli effetti mitogeni delle citochine profibrotiche sui fibroblasti polmonari.

31 PIRFENIDONE TRIALS CLINICI FASE 2/3 Trial Disegno dello studio EndpointsRisultati Raghu (N = 54) Open-label Funzionalità polmonare Stabilità/miglioramento dopo 6 mesi Shionogi (N = 107) Randomizzato, controllato verso placebo, doppio cieco FVC, SpO 2 Significativo miglioramento della FVC a 9 mesi PIPF-001 (N = 53) Randomizzato, doppio cieco, vs prednisone 6MWT, funzionalità polmonare Evidenza di efficacia del trattamento

32 Studio randomizzato controllato, in doppio cieco, Randomizzazione 2:1 - Pirfenidone:placebo Endpoint primario: variazione del FVC (% pred.) a 60 settimane. Criteri dinclusione: - 50% FVC 90%, 35% DLco 90% - mancato miglioramento nellanno precedente


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