Collegio Fraccaro L'AIDS: dalle origini ad oggi Lorenzo Minoli.

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2 Collegio Fraccaro L'AIDS: dalle origini ad oggi Lorenzo Minoli

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5 1.500 Persone Muoiono Ogni Ora a Causa di una Malattia Infettiva
Malattie Infettive, Vecchie e Nuove, Continuano ad Affliggere i Cittadini del Mondo 1.500 Persone Muoiono Ogni Ora a Causa di una Malattia Infettiva Cause di Morte Vecchie Malattie Nuove Malattie West Nile Ebola SARS Tubercolosi Malaria Morbillo HIV/AIDS

6 Si tratta di malattie persistenti
Epidemiologia Si tratta di malattie persistenti Rappuoli R. Nat Med 2004

7 Anni ’70 e fine delle malattie infettive
Nel 1977 viene dichiarata ufficialmente la sconfitta del vaiolo Nel 1977 William Beveridge pubblica “Influenza, the last big plague” Nel 1977 Susan Sontag licenzia “Illness as metaphor”, mostrando come ogni epoca storica tenda a essere culturalmente influenzata da una determinata malattia, e come il cancro abbia rimpiazzato la tubercolosi nelle metafore contemporanee alla pubblicazione del libro.

8 Epidemia da HIV Fiducia nell’onnipotenza della tecnologia
Alle soglie del III° millennio, un’epidemia/pandemia non era certo prevista tra i rischi per l’umanità Fiducia nell’onnipotenza della tecnologia “Homo tecnologicus” “Immunità tecnologica”

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10 “The ravaging epidemic of AIDS has
shocked the world We will face similar catastrophes again We have too many illusions that we can govern the remaining vital kingdom, the microbes, that remain our competitors of last resort for dominion of the planet.” Lederberg J. JAMA 1988;260:684-5

11 L’origine del virus HIV
l'HIV si sarebbe formato attraverso un processo di evoluzione naturale. Derivato da mutazioni genetiche di un virus che colpisce alcune specie di scimpanzé africani, il SIV (Scimmian Immunodeficiency Virus) (omologia genetica del 98% con HIV-1) l'HIV sarebbe migrato dal serbatoio dei primati a quello umano probabilmente con la cacciagione oppure tramite riti tribali che comportavano il contatto con il sangue di questi animali L'infezione da HIV sarebbe pertanto una zoonosi dove il SIV sarebbe mutato nell'HIV nel corso di molti anni (6a IAC Chicago 1999),

12 L’origine del virus HIV
Pan troglodytes troglodytes è stata riconosciuta quale più probabile sorgente dell'infezione per l'uomo. Scoperta di tracce del genoma dell'HIV in un campione di sangue appartenente ad un uomo vissuto a Kinshasa (Congo) e deceduto nel (David Ho -direttore del Aaron Diamond AIDS Research Center di New York, Nature) E’ stato quindi possibile stimare l'origine dell'HIV prima del 1940 quindi la trasmissione del virus dallo scimpanzé all'uomo sarebbe venuta circa 60 anni fa. Un altro recente lavoro, ha permesso di stimare che il ceppo originario dell'HIV potrebbe risalire fin dal (Science)

13 Le prime segnalazioni 5 Giugno 1981: descritti 5 casi di PCP omosessuali maschi (MMWR) 3 Luglio 1981: Segnalati ulteriori 26 casi 10 Dicembre 1981: descritti nuovi casi in 3 pubblicazioni sull’ NEJM Gottlieb MS. NEJM 2001

14 Polmonite da Pneumocistis carinii

15 Sarcoma di Kaposi

16 Transmission of AIDS EUROPE USA HAITI AFRICA Source: Med Int Sept

17 Intravenous drug abusers: 236 None of the other groups: 61
Hemophiliacs: 8 Intravenous drug abusers: 236 7 None of the other groups: 61 1 81 154 642 61 1 3 50 HAITIANS: 54 Homosexual or bisexual men : 727 Jaffe et al., 1983

18 I primi ‘nomi’ Gay pneumonia Gay cancer Gay plague
Gay-related immune deficiency Gay compromise syndrome

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20 Le prime scoperte 1982: Coniata la definizione di “AIDS”
Segnalato il primo caso nel sesso femminile Segnalato il primo caso di trasmissione verticale e post-trasfuzionale 1983: Isolato un retrovirus da un paziente con AIDS dal gruppo di Montagnier 1984: Identificazione di HTLV-III in pazienti AIDS o con patologie AIDS-definenti (Gallo) Sepkowitz K NEJM 2001

21 Il Virus HIV-1

22 Rappresentazione schematica della replicazione di HIV-1

23 Ruolo Centrale dei Linfociti CD4+

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27 Modello teorico di evoluzione dell’infezione da HIV

28 1998 – Dramatic reduction in AIDS morbidity and mortality
1995 – PIs and NNRTIs introduced 1996 – Concept of full HIV suppression Double Nucleoside Combinations 1993 – Concorde trial AZT shows survival benefit in AIDS patients AZT entered phase I-II trials HIV identified AIDS first described

29 NO EVIDENCE of TRANSMISSION
Sex Heterosexual / homosexual Genital ulcer diseases has been shown to enhance transmission Organ transplantation Vertical transmission Hospital personnel transmission (low risk) Blood and blood products Sharing needles and equipment with drug users NO EVIDENCE of TRANSMISSION

30 Mo-volontari

31 Infezioni batteriche cutanee Infezione erpetiche disseminate
Epoca di comparsa delle principali infezioni e neoplasie opportunistiche in relazione al declino dei linfociti CD4+ nel corso della malattia da HIV 100 200 300 400 500 600 700 800 7 8 9 10 Infezioni batteriche cutanee Candidosi orofaringea Leucoplachia villosa orale Herpes zoster Sarcoma di Kaposi Tubercolosi Linfoma non Hodgkin extracerebrale Pneumocistosi polmonare Toxoplasmosi cerebrale Meningite criptococcica Infezione erpetiche disseminate Infezioni da CMV e MAC Linfoma cerebrale primitivo

32 Toxoplasmosi cerebrale

33 Atrofia cerebrale in HIV
Mo-volontari

34 Neurite ottica da CMV Papillite superficiale da CMV

35 Sarcoma di Kaposi

36 Linfoma di Burkitt

37 Linfoma non Hodgkin del cavo orale

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39 Death rates* for leading causes of death among persons aged years, by year - United States * (MMWR 1997)

40 1998 – Dramatic reduction in AIDS morbidity and mortality
1995 – PIs and NNRTIs introduced 1996 – Concept of full HIV suppression Double Nucleoside Combinations 1993 – Concorde trial AZT shows survival benefit in AIDS patients AZT entered phase I-II trials HIV identified AIDS first described Mo-volontari

41 Le prime terapia antiretrovirali
: Approvati: ddI ddC Monoterapia sequenziale Nasce “Ryan White Care Act” 1993: Studio Concorde: nessuna differenza negli endpoints clinici tra trattamento “early vs deferred” a 3 anni di AZT

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43 Le prime terapia antiretrovirali
1994: ACTG 076: AZT riduce la trasmissione materno-fetale di HIV La ARV con due NRTI funziona meglio della monoterapia(Delta, ACTG 175, ZDV/3TC) 1994–95: L’Era della “dual combination therapy” Mo-volontari

44 Receipt of ZDV and Perinatal AIDS Cases
Perinatal AIDS cases (line) and proportion of HIV-infected women/infants receiving any ZDV (prenatal, intrapartum, neonatal) among those tested before/at delivery (bars) in 32 states. Mo-volontari

45 ’88 Monoterapia pre-AIDS
Nuovi farmaci ’93 Terapia combinata TPV ATV FPV ‘96 Triplice terapia T20 ’88 Monoterapia pre-AIDS TDF APV LPV/r SQV-SGC EFV ABC NVP NFV DLV d4T 3TC IDV RTV SQV-HGC ddI ddC ZDV '82 '84 '86 '88 '90 '92 '94 '96 '98 '00 '02 '04 '05 Mo-volontari

46 La nuova era terapeutica
: Il test HIV-VL diventa disponibile I clinici possono correlare direttamente l’efficacia terapeutica alla replicazionevirale (HIV RNA) Approvato dall’FDA il primo PI: IDV Mo-volontari

47 Inizio degli anni ‘90 La grande speranza
Raggiungere la soppressione durevole della viremia HIV Eclatante diminuzione dell’opportunismo e della mortalità HIV correlata Trattamento aggressivo nelle linee guida: “Hit hard, Hit early!” Modelli matematici suggerivano che tre anni di soppressione virale poteva condurre all’eradicazione di HIV

48 1998 – Dramatic reduction in AIDS morbidity and mortality
1995 – PIs and NNRTIs introduced 1996 – Concept of full HIV suppression Double Nucleoside Combinations 1993 – Concorde trial AZT shows survival benefit in AIDS patients AZT entered phase I-II trials HIV identified AIDS first described Mo-volontari

49 La HAART nel 1996 h.8 h.16 h.24 ZDV + 3TC + IDV
Only a decade ago, when cocktails of AIDS drugs were first used, patients often had to take two or three dozen pills a day, some with food, some without, some so frequentl patients had to get up in the middle of the night. Since then, the regimens have been whittled down to as few as two pills a day, and now, one. Only a decade ago, when cocktails of AIDS drugs were first used, patients often had to take two or three dozen pills a day, some with food, some without, some so frequently patients had to get up in the middle of the night. Since then, the regimens have been whittled down to as few as two pills a day, and now, one. Only a decade ago, when cocktails of AIDS drugs were first used, patientsoften had to taketwo or three dozen pills a day, some with food, some without, some so frequently patients had to get up in the middle of the night. A stomaco pieno (1 ora prima/2 ore dopo I pasti) Idratazione con 1.5 literi di acqua al giorno

50 ’88 Monoterapia pre-AIDS
Nuovi farmaci TPV ATV FPV '05 ZDV SQV-SGC ddI ddC DLV d4T 3TC IDV RTV SQV-HGC APV LPV/r T20 EFV ABC TDF 1000 2000 3000 4000 5000 6000 '82 '84 '86 '88 '90 '92 '94 '96 '98 '00 '02 '04 diagnosticati corretti NVP NFV ’93 Terapia combinata ’88 Monoterapia pre-AIDS ‘96 Triplice terapia

51 Death rates from leading causes of death in persons aged 25-44 years, United states, 1983-1998
40 35 Unintentional Injuries Heart Disease Cancer Suicide HIV Infection Homicide Liver Disease Stroke Diabets 30 25 20 Deaths per Population 15 10 5 year (CID 2001)

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53 Fine degli anni ‘90: La cruda realtà
L’eradicazione di HIV non era possibile con la terapia a disposizione “Reservoir” virali in linfociti resting T-memory La replicazione virale persiste nei linfonodi anche quando la viremia plasmatica è < 50 cp/mL Consapevolezza che l’HIV è un’infezione cronica Comparsa di tossicità ARV long-term: alterazioni morfologiche Anomalie metaboliche (insulino resistenza, diabete, alterazioni metabolismo lipidico) 2000: AIDS conference Durban– si parla per la prima volta di ART per i Paesi in via di sviluppo

54 Epidemia da HIV, anni ‘90 OMS, 2001
Paesi industrializzati Trasformazione da un infezione ineluttabilmente fatale in una condizione cronica che richiede farmaci quotidiani e controlli periodici Paesi in via di sviluppo Evento catastrofico che potrebbe fermarsi solo con una ‘rivoluzione’ culturale, economica e sociale OMS, 2001 Mo-volontari

55 Adults and children estimated to be living with HIV
Western & Central Europe [ – ] Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.0 – 2.3 million] North America 1.3 million [ – 2.1 million] East Asia [ – 1.1 million] North Africa & Middle East [ – ] Caribbean [ – ] South & South-East Asia 7.6 million [5.1 – 11.7 million] Latin America 1.6 million [1.2 – 2.4 million] Sub-Saharan Africa 24.5 million [21.6 – 27.4 million] Oceania 78 000 [ – ]

56 2000-2006 Vivere è possibile La ART non è sempre necessaria
il livello di CD4 e la carica virale guidano l’inizio della terapia ARV ritardare la terapia permette anche di contenere le complicanze Vengono sviluppati farmaci che considerano anche il contenimento delle complicanze metaboliche Possibile Trattare le coinfezioni HIV/HCV/HBV Vengono effettuati i primi trapianti di organi (fegato,rene) La trasmissione materno-fetale contenuta. Il partner maschio può garantire un concepimento sicuro

57 Limiti della terapia ARV
Aderenza Effetti collaterali Coinfezioni HIV/HCV-HBV Farmaco-resistenza Interazioni farmacologiche Costi Circolazione di ceppi non-B di HIV-1

58 Aderenza alla terapia Il principale indicatore della durata della soppressione virale La scarsa aderenza è associata al fallimento virologico della terapia Una aderenza ottimale richiede una aderenza del 90-95% L’aderenza sub-ottimale è comunque comune

59 High levels of adherence required …but not always attained
Relationship of adherence (measured by MEMS) to virologic success1 100 81 Mean adherence rate 64 75 p = Patients reaching undetectable HIV RNA LOQ 400 (%) 50 50 25 25 6 >95% 90%–95% 80%–90% 70%–80% <70% Greatest danger zone for developing resistance Data from the “IDV era” demonstrates the impact of even minor variations in adherence 95% adherence is required for optimal virologic suppression 1. Paterson. Ann Intern Med 2000; 133: 21

60 Complicanze a lungo termine della terapia ARV
GLUCOSE INTOLERANCE METABOLIC SYNDROME BONE DISEASES DYSLIPIDEMIA BODY FAT ABNORMALITIES Una sindrome o più sindromi ? Eziologia mono o multifattoriale ?

61 Coronary Heart Diseases
High LDL cholesterol1 Metabolic syndrome1 Type 2 diabetes2 Coronary Heart Diseases 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA 2001 2. Grundy SM et al. Circulation 2004.

62 La sindrome lipodistrofica è il più frequente effetto indesiderato di una terapia antiretrovirale prolungata Essa ha rappresentato uno dei principali motivi di non aderenza alla terapia antiretrovirale

63 Il danno epatico nei pazienti HIV
HBV or HCV Chronic Hepatitis Immune Restoration “Cytotoxicity”? Drug-Related Hepatotoxicity Alcohol Illicit Drugs Medications HIV Direct Toxicity? HIV NASH HAART (HDV)

64 Prevalenza di mutazioni associate a resistenza in pazienti a sieroconversione recente
15,4 23 27 19 9,4 7 14,3 5 10 15 20 25 30 % pazienti USA (95-00) Canada (97-99) England (94-00) France (95-98) Spain (97-00) Switzerland (96-99) Portugal (99-00) Argentina Mo-volontari

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67 Farmaci ARV disponibili
NRTI Abacavir ABC Didanosine DDI Emtricitabine FTC Lamivudine 3TC Stavudine D4T Zidovudine ZDV Zalcitabine DDC Tenofovir TDF Truvada TDF+FTC Kivexa TC+ABC NNRTI Delavirdine DLV Efavirenz EFV Nevirapine NVP PI Amprenavir APV Atazanavir ATV Darunavir DRV Fosamprenavir FPV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV soft gel SGC hard gel HGC tablet INV Tipranavir TPV Fusion Inhibitor Enfuvirtide T-20

68 GENETICA e HIV Storia naturale Reazioni avverse a farmaci: Ipersensibilità Abacavir Suscettibilità all’ infezione

69 La HAART nel 2006 TDF/FTC + EFV Prima di coricarsi
Since then, the regimens have been wittled downto as few as two pills a day

70 Nature 449/27 September 2007

71 Nuovi antiretrovirali in via di sviluppo
NRTI/NtRTI Amdoxovir (DAPD) AVX754 (DOTC) Composto X Dexelvucitabina (D-d4FC) Racivir (± FTC) SN1212 INIBITORI PROTEASI Brecanavir (GW640385) Darunavir (TMC114) P-1946 NNRTI BILR 355 BS CSIC DAPY/DATA Etravirina (TMC125) GW678248 TMC120 (microbicida) TMC278 UC781 INIBITORI “ENTRY” BMS Maraviroc NB-2, NB-64 PRO140 T-649 TNX-355 Vicriviroc INIBITORI INTEGRASI GS-9137 MK-0518 INIBITORI MATURAZIONE – PA-457

72 HAART nel 2008 (ATRIPLA®) TDF/FTC + EFV Prima di coricarsi
And now, one

73 Distribuzione annuale dei tassi di letalità per AIDS in Italia
1982: % 1983: 87.5% 1984: 100.0% 1985: % 1986: % 1987: % 1993: 84.2% 1994: 79.9% 1995: 67.3% 1996: 48.3% 1997: 35.0% 1998: 29.4% 2000: 22.0% 2001: 19.3% 2002: 17.0% 2003: 16.9% 2004: 13.2% 2005: 9.0% ISS- COA XII/2005 Mo-volontari

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75 Casi di AIDS nel 2006 in Europa per milione di abitanti
Casi per milione 50 + 5 - 19 < 5 Non disponibile EuroHIV Update at 31 December 2006

76 Nuove diagnosi di infezione da HIV notificate nel 2006 per milione di abitanti
Casi HIV per milione 200 + < 20 Non disponibile Update 31 December 2006

77 AIDS in Europa: gruppi a rischio
Omo/bisessuali IDU Eterosessuali Rischio non riportato Eterosessuali zono endemiche Update at 31 December 2006 Casi di AIDS, Europa occidentale Omo/bisessuali IDU Eterosessuali Rischio non riportato Casi di AIDS, Europa orientale

78 Diagnosi di AIDS, decessi e persone viventi con AIDS
N. persone Persone viventi con AIDS ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07 78

79 ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07
Distribuzione dei casi di AIDS per regione di residenza e anno di diagnosi ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

80 Tasso di incidenza di AIDS per regione di residenza
Casi notificati x nel 2007 ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

81 Distribuzione percentuale dei casi di AIDS per modalità di trasmissione
ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

82 Età mediana alla diagnosi di infezione da HIV
82

83 Tasso di incidenza delle nuove diagnosi di infezione da HIV
? Casi segnalati x nel 2006 ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

84 Andamento generale dei test HIVRNA
2090 3318 2472 2295 2171 2006 = 1.983 2007 = 2.343 Il n. di nuovi soggetti sottoposti al test oscilla tra e 3.318 Questo dato evidenzia una rilevante diffusione dell’infezione

85 Incidenza delle nuove diagnosi di AIDS e HIV
Incidenza per Dati relativi a Piemonte, Liguria, Bolzano, Trento, Friuli Venezia-Giulia, Veneto, Modena, Lazio, Rimini, Sassari 85

86 Persone con infezione da HIV
Persone con AIDS Circa Persone con infezione da HIV Circa 86

87 Riduzione della percezione del rischio: scarso ricorso al test (dati ISS-COA)
Il 25 % dei soggetti HIV positivi stimati in Italia ignora il proprio stato Il 60% degli ultimi 3500 nuovi casi di AIDS ha scoperto lo stato di HIV positività al conclamarsi della malattia

88 Stima soggetti inconsapevoli
Stima della proporzione di soggetti inconsapevoli dell’infezione da HIV Paese Stima soggetti inconsapevoli Repubblica Ceca 20-25% Danimarca 15-20% Francia 30% Germania 25-30% Italia 25% Lettonia 50% Olanda 40% Polonia > 50% Slovacchia 20-30% Svezia 12-20% Regno Unito MEDIA UE ≈ 30% F. Hamers, HIV in Europe, 2007

89 ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07
Frazione di soggetti che scoprono di essere HIV+ al momento della diagnosi di AIDS su casi ( ) ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

90 Nuove diagnosi di infezione da HIV per nazionalità
Dati relativi a Piemonte, Liguria, Bolzano, Trento, Friuli Venezia-Giulia, Veneto, Modena, Lazio, Rimini, Sassari 90

91 Impatto sulla Sanità Pubblica dei soggetti inconsapevoli del proprio sierostato HIV
Non assumono la terapia (viremia persistente e maggior contagiosità) Non adottano misure per non trasmettere l’infezione L’efficienza di trasmissione è 3.5 volte maggiore tra i non consapevoli (tasso annuo stimato di trasmissione 6.9% versus 2.0%) La trasmissione sessuale potrebbe essere ridotta del 31% se tutti i soggetti fossero consapevoli del loro sierostato G. Marks et al., AIDS, 2006

92 PREVENTION HIV in BODY FLUIDS
Blood 18,000 Semen 11,000 Vaginal Fluid 7,000 Amniotic Fluid 4,000 Saliva 1 Average number of HIV particles in 1 ml of these body fluids

93 Durex Global sex survey
Indagine effettuata nel 2005 su adulti (16-55 anni) in 41 nazioni diverse In Italia: Il 46% ha rapporti sessuali non protetti pur non conoscendo nulla della storia sessuale del partner Il 16% dichiara di aver avuto una MST

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95 The Acute HIV Syndrome:
Occurs in 40-90% of acute HIV infections, within weeks of exposure. 2) Symptoms: Fever (96%), Fatigue (80%), Lymphadenopathy (50%), Pharyngitis (70%), Headache (50%) Rash (70%), Myalgia or Arthralgia (60%) – “Mono-like syndrome.”

96 Rash of Acute HIV Infection

97 Favorire la diagnosi di infezione
Screening in popolazioni target: Costi ottimizzati Efficacia ? Screening generalizzato: Efficacia ottimale Costi non giustificati ?

98 HIV/AIDS: cosa ci aspetta nei prossimi tre anni(2007-2010)
iniziare prima la terapia; complicanze non AIDS definenti: cardiovascolari, tumori; impiego screening genetici: HLA-B5701, altre tossicità/attività farmacologiche; eliminazione degli analoghi timidinici; nuovi antiretrovirali:Maraviroc, raltegravir, rilpivirina, etravirina; funzianano: PMF, ciconcisione, controllo MST, HAART,chiamare fuori il test, condoms, l’infezione acuta da HIV: trasmissione, trattamento nei Paesi poveri. Trattamento, test, prevenzione…. costi

99 Guadagno in termini di sopravvivenza in varie malattie (in mesi)
Condizione Trattamento Guadagno in sopravvivenza (mesi) Neoplasia polmone chemioterapia 7 Tumore mammella Chemioterapia adiuvante 29 Malattia coronarica Chirurgia coronarica (by-pass) 50 Recidiva linfoma NH Trapianto di midollo osseo 92 Profilassi in persone con HIV/AIDS Profilassi IO con Cotrimoxazolo (PCP, Toxo), azitromicina (MAC) 3 HIV/AIDS Terapia antiretrovirale HAART 160

100 Era pre-HAART HAART ≃ 18.000 nuove inf/a Soggetti a rischio HIV asint
Letalità % Esordio epidemia Soggetti a rischio HIV asint ARC AIDS Soggetti a rischio HIV asint ARC AIDS Esordio pandemia ≃ nuove inf/a Letalità 67-92% HAART INF AVANZATA TRATTATI CON SUCCESSO HIV+naïve nuove inf/a Letalità 21-48% PLURI FALLITI I-II FALLIM TRATTATI CON SUCCESSO HIV+naïve nuove inf/a Letalità 11-18%