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Collegio Fraccaro L'AIDS: dalle origini ad oggi Lorenzo Minoli.

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Presentazione sul tema: "Collegio Fraccaro L'AIDS: dalle origini ad oggi Lorenzo Minoli."— Transcript della presentazione:

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2 Collegio Fraccaro L'AIDS: dalle origini ad oggi Lorenzo Minoli

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5 Malattie Infettive, Vecchie e Nuove, Continuano ad Affliggere i Cittadini del Mondo Persone Muoiono Ogni Ora a Causa di una Malattia Infettiva Cause di Morte Vecchie MalattieNuove Malattie Tubercolosi Malaria Morbillo West Nile Ebola SARS HIV/AIDS

6 Epidemiologia Si tratta di malattie persistenti Rappuoli R. Nat Med 2004

7 Anni 70 e fine delle malattie infettive Nel 1977 viene dichiarata ufficialmente la sconfitta del vaiolo Nel 1977 William Beveridge pubblica Influenza, the last big plague Nel 1977 Susan Sontag licenzia Illness as metaphor, mostrando come ogni epoca storica tenda a essere culturalmente influenzata da una determinata malattia, e come il cancro abbia rimpiazzato la tubercolosi nelle metafore contemporanee alla pubblicazione del libro.

8 Epidemia da HIV Alle soglie del III° millennio, unepidemia/pandemia non era certo prevista tra i rischi per lumanità Fiducia nellonnipotenza della tecnologia Homo tecnologicus Immunità tecnologica Alle soglie del III° millennio, unepidemia/pandemia non era certo prevista tra i rischi per lumanità Fiducia nellonnipotenza della tecnologia Homo tecnologicus Immunità tecnologica

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10 The ravaging epidemic of AIDS has shocked the world... We will face similar catastrophes again... We have too many illusions that we can... govern the remaining vital kingdom, the microbes, that remain our competitors of last resort for dominion of the planet. Lederberg J. JAMA 1988;260:684-5

11 l'HIV si sarebbe formato attraverso un processo di evoluzione naturale. Derivato da mutazioni genetiche di un virus che colpisce alcune specie di scimpanzé africani, il SIV (Scimmian Immunodeficiency Virus) (omologia genetica del 98% con HIV-1) l'HIV sarebbe migrato dal serbatoio dei primati a quello umano probabilmente con la cacciagione oppure tramite riti tribali che comportavano il contatto con il sangue di questi animali L'infezione da HIV sarebbe pertanto una zoonosi dove il SIV sarebbe mutato nell'HIV nel corso di molti anni (6a IAC Chicago 1999), Lorigine del virus HIV

12 Scoperta di tracce del genoma dell'HIV in un campione di sangue appartenente ad un uomo vissuto a Kinshasa (Congo) e deceduto nel (David Ho -direttore del Aaron Diamond AIDS Research Center di New York, Nature) E stato quindi possibile stimare l'origine dell'HIV prima del 1940 quindi la trasmissione del virus dallo scimpanzé all'uomo sarebbe venuta circa 60 anni fa. Un altro recente lavoro, ha permesso di stimare che il ceppo originario dell'HIV potrebbe risalire fin dal (Science) Lorigine del virus HIV Pan troglodytes troglodytes è stata riconosciuta quale più probabile sorgente dell'infezione per l'uomo.

13 Le prime segnalazioni 5 Giugno 1981: descritti 5 casi di PCP omosessuali maschi (MMWR) 3 Luglio 1981: Segnalati ulteriori 26 casi 10 Dicembre 1981: descritti nuovi casi in 3 pubblicazioni sull NEJM Gottlieb MS. NEJM 2001

14 Polmonite da Pneumocistis carinii

15 Sarcoma di Kaposi

16 Transmission of AIDS HAITI USA EUROPE AFRICA Source: Med Int Sept

17 Hemophiliacs: 8 Intravenous drug abusers: 236 None of the other groups: 61 HAITIANS: 54 Homosexual or bisexual men : Jaffe et al., 1983

18 I primi nomi Gay pneumonia Gay cancer Gay plague Gay-related immune deficiency Gay compromise syndrome Gay pneumonia Gay cancer Gay plague Gay-related immune deficiency Gay compromise syndrome

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20 Le prime scoperte 1982: –Coniata la definizione di AIDS –Segnalato il primo caso nel sesso femminile –Segnalato il primo caso di trasmissione verticale e post- trasfuzionale 1983: –Isolato un retrovirus da un paziente con AIDS dal gruppo di Montagnier 1984: –Identificazione di HTLV-III in pazienti AIDS o con patologie AIDS-definenti (Gallo) Sepkowitz K NEJM 2001

21 Il Virus HIV-1

22 Rappresentazione schematica della replicazione di HIV-1

23 Ruolo Centrale dei Linfociti CD4+

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27 Modello teorico di evoluzione dellinfezione da HIV

28 AIDS first described AZT entered phase I-II trials 1995 – 1996 PIs and NNRTIs introduced HIV identified AZT shows survival benefit in AIDS patients 1998 – Dramatic reduction in AIDS morbidity and mortality 1996 – Concept of full HIV suppression Double Nucleoside Combinations 1993 – Concorde trial

29 Sex Heterosexual / homosexual Genital ulcer diseases has been shown to enhance transmission Sex Heterosexual / homosexual Genital ulcer diseases has been shown to enhance transmission Organ transplantation Vertical transmission Hospital personnel transmission (low risk) Blood and blood products Sharing needles and equipment with drug users NO EVIDENCE of TRANSMISSION

30 Mo-volontari

31 Epoca di comparsa delle principali infezioni e neoplasie opportunistiche in relazione al declino dei linfociti CD4+ nel corso della malattia da HIV Pneumocistosi polmonare Linfoma non Hodgkin extracerebrale Toxoplasmosi cerebrale Meningite criptococcica Herpes zoster Infezioni batteriche cutanee Tubercolosi Candidosi orofaringea Leucoplachia villosa orale Sarcoma di Kaposi Infezione erpetiche disseminate Infezioni da CMV e MAC Linfoma cerebrale primitivo

32 Toxoplasmosi cerebrale

33 Mo-volontari Atrofia cerebrale in HIV Atrofia cerebrale in HIV

34 Neurite ottica da CMV Papillite superficiale da CMV

35 Sarcoma di Kaposi

36 Linfoma di Burkitt

37 Linfoma non Hodgkin del cavo orale

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39 Death rates* for leading causes of death among persons aged years, by year - United States * (MMWR 1997)

40 Mo-volontari AIDS first described AZT entered phase I-II trials 1995 – 1996 PIs and NNRTIs introduced HIV identified AZT shows survival benefit in AIDS patients 1998 – Dramatic reduction in AIDS morbidity and mortality 1996 – Concept of full HIV suppression Double Nucleoside Combinations 1993 – Concorde trial

41 Le prime terapia antiretrovirali : –Approvati: ddI ddC –Monoterapia sequenziale –Nasce Ryan White Care Act 1993: –Studio Concorde: nessuna differenza negli endpoints clinici tra trattamento early vs deferred a 3 anni di AZT

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43 Mo-volontari : –ACTG 076: AZT riduce la trasmissione materno- fetale di HIV –La ARV con due NRTI funziona meglio della monoterapia(Delta, ACTG 175, ZDV/3TC) 1994–95: –LEra della dual combination therapy Le prime terapia antiretrovirali

44 Mo-volontari Receipt of ZDV and Perinatal AIDS Cases Perinatal AIDS cases (line) and proportion of HIV-infected women/infants receiving any ZDV (prenatal, intrapartum, neonatal) among those tested before/at delivery (bars) in 32 states.

45 Mo-volontari Nuovi farmaci TPV ATV FPV TPV ATV FPV '05 ZDV SQV-SGC ddI ddC ddI ddC DLV d4T 3TC IDV RTV SQV-HGC d4T 3TC IDV RTV SQV-HGC APV LPV/r APV LPV/r T20 EFV ABC TDF '82'84'86'88'90'92'94'96'98'00'02'04 NVP NFV NVP NFV 93 Terapia combinata 88 Monoterapia pre-AIDS 96 Triplice terapia

46 Mo-volontari La nuova era terapeutica : –Il test HIV-VL diventa disponibile I clinici possono correlare direttamente lefficacia terapeutica alla replicazionevirale (HIV RNA) –Approvato dallFDA il primo PI: IDV

47 Inizio degli anni 90 La grande speranza Raggiungere la soppressione durevole della viremia HIV Eclatante diminuzione dellopportunismo e della mortalità HIV correlata Trattamento aggressivo nelle linee guida: Hit hard, Hit early! Modelli matematici suggerivano che tre anni di soppressione virale poteva condurre alleradicazione di HIV

48 Mo-volontari AIDS first described AZT entered phase I-II trials 1995 – 1996 PIs and NNRTIs introduced HIV identified AZT shows survival benefit in AIDS patients 1998 – Dramatic reduction in AIDS morbidity and mortality 1996 – Concept of full HIV suppression Double Nucleoside Combinations 1993 – Concorde trial

49 La HAART nel 1996 h.8h.16h.24 A stomaco pieno (1 ora prima/2 ore dopo I pasti) Idratazione con 1.5 literi di acqua al giorno 3TC + + IDV ZDV

50 Nuovi farmaci

51 Death rates from leading causes of death in persons aged years, United states, (CID 2001) year Deaths per Population Unintentional Injuries Heart Disease Cancer Suicide HIV Infection Homicide Liver Disease Stroke Diabets

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53 Leradicazione di HIV non era possibile con la terapia a disposizione –Reservoir virali in linfociti resting T-memory –La replicazione virale persiste nei linfonodi anche quando la viremia plasmatica è < 50 cp/mL Consapevolezza che lHIV è uninfezione cronica Comparsa di tossicità ARV long-term: –alterazioni morfologiche –Anomalie metaboliche (insulino resistenza, diabete, alterazioni metabolismo lipidico) 2000: AIDS conference Durban– si parla per la prima volta di ART per i Paesi in via di sviluppo Fine degli anni 90: La cruda realtà

54 Mo-volontari Epidemia da HIV, anni 90 Paesi industrializzati Trasformazione da un infezione ineluttabilmente fatale in una condizione cronica che richiede farmaci quotidiani e controlli periodici Paesi in via di sviluppo Evento catastrofico che potrebbe fermarsi solo con una rivoluzione culturale, economica e sociale OMS, 2001 Paesi industrializzati Trasformazione da un infezione ineluttabilmente fatale in una condizione cronica che richiede farmaci quotidiani e controlli periodici Paesi in via di sviluppo Evento catastrofico che potrebbe fermarsi solo con una rivoluzione culturale, economica e sociale OMS, 2001

55 Adults and children estimated to be living with HIV Western & Central Europe [ – ] North Africa & Middle East [ – ] Sub-Saharan Africa 24.5 million [21.6 – 27.4 million] Eastern Europe & Central Asia 1.5 million [1.0 – 2.3 million] South & South-East Asia 7.6 million [5.1 – 11.7 million] Oceania [ – ] North America 1.3 million [ – 2.1 million] Caribbean [ – ] Latin America 1.6 million [1.2 – 2.4 million] East Asia [ – 1.1 million]

56 La ART non è sempre necessaria il livello di CD4 e la carica virale guidano linizio della terapia ARV ritardare la terapia permette anche di contenere le complicanze Vengono sviluppati farmaci che considerano anche il contenimento delle complicanze metaboliche Possibile Trattare le coinfezioni HIV/HCV/HBV Vengono effettuati i primi trapianti di organi (fegato,rene) La trasmissione materno-fetale contenuta. Il partner maschio può garantire un concepimento sicuro Vivere è possibile

57 Limiti della terapia ARV Aderenza Effetti collaterali Coinfezioni HIV/HCV-HBV Farmaco-resistenza Interazioni farmacologiche Costi Circolazione di ceppi non-B di HIV-1

58 Aderenza alla terapia Il principale indicatore della durata della soppressione virale La scarsa aderenza è associata al fallimento virologico della terapia Una aderenza ottimale richiede una aderenza del 90-95% Laderenza sub-ottimale è comunque comune

59 Relationship of adherence (measured by MEMS) to virologic success >95% 64 90%–95% 50 80%–90% 25 70%–80% 6 <70% Mean adherence rate Patients reaching undetectable HIV RNA LOQ 400 (%) p = Greatest danger zone for developing resistance Data from the IDV era demonstrates the impact of even minor variations in adherence 95% adherence is required for optimal virologic suppression High levels of adherence required …but not always attained 1. Paterson. Ann Intern Med 2000; 133: 21

60 DYSLIPIDEMIADYSLIPIDEMIA BONE DISEASES GLUCOSEINTOLERANCEGLUCOSEINTOLERANCE BODY FAT ABNORMALITIES ABNORMALITIES Complicanze a lungo termine della terapia ARV Una sindrome o più sindromi ? Eziologia mono o multifattoriale ? METABOLICSYNDROMEMETABOLICSYNDROME

61 1. Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. JAMA Grundy SM et al. Circulation Coronary Heart Diseases Type 2 diabetes 2 High LDL cholesterol 1 Metabolic syndrome 1

62 La sindrome lipodistrofica è il più frequente effetto indesiderato di una terapia antiretrovirale prolungata Essa ha rappresentato uno dei principali motivi di non aderenza alla terapia antiretrovirale La sindrome lipodistrofica è il più frequente effetto indesiderato di una terapia antiretrovirale prolungata Essa ha rappresentato uno dei principali motivi di non aderenza alla terapia antiretrovirale

63 Il danno epatico nei pazienti HIV HBV or HCV Chronic Hepatitis ImmuneRestorationCytotoxicity? Drug-RelatedHepatotoxicity Alcohol Illicit Drugs Medications HIV Direct Toxicity? HIV NASH HAARTHAART (HDV)

64 Mo-volontari Prevalenza di mutazioni associate a resistenza in pazienti a sieroconversione recente 15, ,4 9, , % pazienti USA (95-00) USA (95-00) Canada (97-99) Canada (97-99) England (94-00) England (94-00) France (95-98) France (95-98) Spain (97-00) Spain (97-00) Switzerland (96-99) Switzerland (96-99) Portugal (99-00) Portugal (99-00) Argentina (97-99) Argentina (97-99)

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67 Farmaci ARV disponibili NRTI AbacavirABC Didanosine DDI EmtricitabineFTC Lamivudine3TC StavudineD4T ZidovudineZDV ZalcitabineDDC TenofovirTDF Truvada TDF+FTC Kivexa 3TC+ABC NNRTI DelavirdineDLV EfavirenzEFV Nevirapine NVP PI AmprenavirAPV Atazanavir ATV DarunavirDRV FosamprenavirFPV IndinavirIDV LopinavirLPV NelfinavirNFV RitonavirRTV Saquinavir SQV –soft gelSGC –hard gelHGC –tabletINV TipranavirTPV Fusion Inhibitor EnfuvirtideT-20

68 GENETICA e HIV Storia naturale Reazioni avverse a farmaci: Ipersensibilità Abacavir Suscettibilità all infezione

69 Prima di coricarsi TDF/FTC + EFV La HAART nel 2006

70 Nature 449/27 September 2007

71 NRTI/NtRTI –Amdoxovir (DAPD) –AVX754 (DOTC) –Composto X –Dexelvucitabina (D-d4FC) –Racivir (± FTC) –SN1212 INIBITORI PROTEASI –Brecanavir (GW640385) –Darunavir (TMC114) –P-1946 INIBITORI ENTRY –BMS –Maraviroc –NB-2, NB-64 –PRO140 –T-649 –TNX-355 –Vicriviroc INIBITORI INTEGRASI –GS-9137 –MK-0518 INIBITORI MATURAZIONE – PA-457 NNRTI –BILR 355 BS –CSIC –DAPY/DATA –Etravirina (TMC125) –GW –TMC120 (microbicida) –TMC278 –UC781 – Nuovi antiretrovirali in via di sviluppo

72 HAART nel 2008 (ATRIPLA®) TDF/FTC + EFV Prima di coricarsi

73 Mo-volontari Distribuzione annuale dei tassi di letalità per AIDS in Italia 1982: 0.0% 1983: 87.5% 1984:100.0% 1985: 93.9% 1986: 95.2% 1987: 94.4% 1982: 0.0% 1983: 87.5% 1984:100.0% 1985: 93.9% 1986: 95.2% 1987: 94.4% 1993:84.2% 1994:79.9% 1995:67.3% 1996:48.3% 1997:35.0% 1998:29.4% 1993:84.2% 1994:79.9% 1995:67.3% 1996:48.3% 1997:35.0% 1998:29.4% 2000:22.0% 2001:19.3% 2002:17.0% 2003:16.9% 2004: 13.2% 2005: 9.0% 2000:22.0% 2001:19.3% 2002:17.0% 2003:16.9% 2004: 13.2% 2005: 9.0% ISS- COA XII/2005

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76 Nuove diagnosi di infezione da HIV notificate nel 2006 per milione di abitanti Casi HIV per milione < 20 Non disponibile Update 31 December 2006

77 Omo/bisessuali IDU Eterosessuali Rischio non riportato Eterosessuali zono endemiche Update at 31 December 2006 Casi di AIDS, Europa occidentale Omo/bisessuali IDU Eterosessuali Rischio non riportato Casi di AIDS, Europa orientale AIDS in Europa: gruppi a rischio

78 Diagnosi di AIDS, decessi e persone viventi con AIDS N. persone Persone viventi con AIDS ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

79 Distribuzione dei casi di AIDS per regione di residenza e anno di diagnosi ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

80 Tasso di incidenza di AIDS per regione di residenza Casi notificati x nel 2007 ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

81 Distribuzione percentuale dei casi di AIDS per modalità di trasmissione ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

82 Età mediana alla diagnosi di infezione da HIV Età

83 Tasso di incidenza delle nuove diagnosi di infezione da HIV Casi segnalati x nel 2006 ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07 ?

84 Il n. di nuovi soggetti sottoposti al test oscilla tra e Questo dato evidenzia una rilevante diffusione dellinfezione Andamento generale dei test HIVRNA = = N

85 Incidenza delle nuove diagnosi di AIDS e HIV Incidenza per Dati relativi a Piemonte, Liguria, Bolzano, Trento, Friuli Venezia-Giulia, Veneto, Modena, Lazio, Rimini, Sassari

86 Persone con AIDS Persone con infezione da HIV Circa Circa

87 Riduzione della percezione del rischio: scarso ricorso al test (dati ISS-COA) Il 25 % dei soggetti HIV positivi stimati in Italia ignora il proprio stato Il 60% degli ultimi 3500 nuovi casi di AIDS ha scoperto lo stato di HIV positività al conclamarsi della malattia Il 25 % dei soggetti HIV positivi stimati in Italia ignora il proprio stato Il 60% degli ultimi 3500 nuovi casi di AIDS ha scoperto lo stato di HIV positività al conclamarsi della malattia

88 Stima della proporzione di soggetti inconsapevoli dellinfezione da HIV F. Hamers, HIV in Europe, 2007 Paese Stima soggetti inconsapevoli Repubblica Ceca20-25% Danimarca15-20% Francia30% Germania25-30% Italia25% Lettonia50% Olanda40% Polonia> 50% Slovacchia20-30% Svezia12-20% Regno Unito30% MEDIA UE 30%

89 Frazione di soggetti che scoprono di essere HIV+ al momento della diagnosi di AIDS su casi ( ) ISS/COA, Aggiornamento al 31/12/07

90 Nuove diagnosi di infezione da HIV per nazionalità Dati relativi a Piemonte, Liguria, Bolzano, Trento, Friuli Venezia- Giulia, Veneto, Modena, Lazio, Rimini, Sassari

91 Impatto sulla Sanità Pubblica dei soggetti inconsapevoli del proprio sierostato HIV G. Marks et al., AIDS, 2006 Non assumono la terapia (viremia persistente e maggior contagiosità) Non adottano misure per non trasmettere linfezione Lefficienza di trasmissione è 3.5 volte maggiore tra i non consapevoli (tasso annuo stimato di trasmissione 6.9% versus 2.0%) La trasmissione sessuale potrebbe essere ridotta del 31% se tutti i soggetti fossero consapevoli del loro sierostato

92 Semen 11,000 Vaginal Fluid 7,000 Blood 18,000 Amniotic Fluid 4,000 Saliva 1 Average number of HIV particles in 1 ml of these body fluids PREVENTION HIV in BODY FLUIDS

93 Durex Global sex survey Indagine effettuata nel 2005 su adulti ( anni) in 41 nazioni diverse In Italia: Il 46% ha rapporti sessuali non protetti pur non conoscendo nulla della storia sessuale del partner Il 16% dichiara di aver avuto una MST

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95 The Acute HIV Syndrome: 1)Occurs in 40-90% of acute HIV infections, within weeks of exposure. 2)Symptoms: Fever (96%), Fatigue (80%), Lymphadenopathy (50%), Pharyngitis (70%), Headache (50%) Rash (70%), Myalgia or Arthralgia (60%) – Mono-like syndrome.

96 Rash of Acute HIV Infection

97 Favorire la diagnosi di infezione Screening generalizzato: Efficacia ottimale Costi non giustificati ? Screening in popolazioni target: Costi ottimizzati Efficacia ?

98 HIV/AIDS: cosa ci aspetta nei prossimi tre anni( ) iniziare prima la terapia; complicanze non AIDS definenti: cardiovascolari, tumori; impiego screening genetici: HLA-B5701, altre tossicità/attività farmacologiche; eliminazione degli analoghi timidinici; nuovi antiretrovirali:Maraviroc, raltegravir, rilpivirina, etravirina; funzianano: PMF, ciconcisione, controllo MST, HAART,chiamare fuori il test, condoms, linfezione acuta da HIV: trasmissione, trattamento nei Paesi poveri. Trattamento, test, prevenzione…. costi

99 Guadagno in termini di sopravvivenza in varie malattie (in mesi) CondizioneTrattamentoGuadagno in sopravvivenza (mesi) Neoplasia polmonechemioterapia7 Tumore mammellaChemioterapia adiuvante29 Malattia coronaricaChirurgia coronarica (by- pass) 50 Recidiva linfoma NHTrapianto di midollo osseo92 Profilassi in persone con HIV/AIDS Profilassi IO con Cotrimoxazolo (PCP, Toxo), azitromicina (MAC) 3 HIV/AIDSTerapia antiretrovirale HAART 160

100 Era pre-HAART Soggetti a rischio HIV asint ARC AIDS Esordio pandemia nuove inf/a Letalità 67-92% nuove inf/a Letalità % Esordio epidemia Soggetti a rischio HIV asint ARC AIDS HAART INF AVANZATA TRATTATI CON SUCCESSO HIV+naïve INF AVANZATA TRATTATI CON SUCCESSO HIV+naïve nuove inf/a Letalità 21-48% nuove inf/a Letalità 21-48% PLURI FALLITI I-II FALLIM TRATTATI CON SUCCESSO HIV+naïve PLURI FALLITI I-II FALLIM TRATTATI CON SUCCESSO HIV+naïve nuove inf/a Letalità 11-18% nuove inf/a Letalità 11-18%


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