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La fase avanzata: complicanze e terapie Massimo Cincotta U.O. di Neurologia – Azienda Sanitaria di Firenze Associazione Medici Scandicci Convegno Scientifico.

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1 La fase avanzata: complicanze e terapie Massimo Cincotta U.O. di Neurologia – Azienda Sanitaria di Firenze Associazione Medici Scandicci Convegno Scientifico MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI: DISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI COGNITIVI Nuovo Ospedale San Giovanni di Dio Aula Muntoni, 28 marzo 2009

2 Introduzione

3 Malattia di Parkinson: Malattia di Parkinson: denervazione dopaminergica striatale e disturbi motori cardinali denervazione dopaminergica striatale e disturbi motori cardinali impatto della terapia sintomatica con levodopa impatto della terapia sintomatica con levodopa Introduzione via nigro-striatale

4 Sono presenti in circa: il 50 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 5 anni (Poewe et al., 1988; Rascol et al, 2000) il 50 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 5 anni (Poewe et al., 1988; Rascol et al, 2000) il 70 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 9 anni (Ahlskog and Muenter, 2001) il 70 % dei pazienti trattati con levodopa per almeno 9 anni (Ahlskog and Muenter, 2001) la totalità dei pazienti con malattia ad esordio giovanile (Golbe, 1991) la totalità dei pazienti con malattia ad esordio giovanile (Golbe, 1991) Sono correlate alla dose di levodopa e, in pazienti con malattia ad esordio recente, dopo soli 9 mesi di terapia alla posologia di 200 mg x 3/die sono state riscontrate nel % dei casi (ELLDOPA study, 2004) Fluttuazioni motorie e discinesie

5 Fluttuazioni motorie: wearing off wearing off fenomeno on-off fenomeno on-off risposte delayed on e no on risposte delayed on e no onDiscinesie: di picco-dose (della fase on) di picco-dose (della fase on) difasiche difasiche distonia della fase off distonia della fase off Complicanze motorie associate alla terapia con levodopa (da Obeso et al, Trends Neurosci 2000)

6 Tempo Discinesie Blocchi motori Blocchi motori Concentrazione levodopa Restringimento progressivo della finestra terapeutica per la somministrazione orale di levodopa

7 Disturbi motori che non rispondono alla terapia dopaminergica Freezing della marcia e disturbi assiali in genere

8 Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

9 Disturbi che precedono le manifestazioni motorie della malattia di Parkinson (livello di evidenza elevato): stipsi stipsi deficit olfattivo deficit olfattivo disturbi comportamentali nel sonno REM disturbi comportamentali nel sonno REM depressione depressione

10 Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

11 nCaratteristiche inusuali nel decorso clinico precoce: instabilità posturale entro 3 anni dallesordioinstabilità posturale entro 3 anni dallesordio fenomeni di freezing entro 3 anni dallesordiofenomeni di freezing entro 3 anni dallesordio allucinazioni non correlabili alla terapia entro 3 anni dallesordioallucinazioni non correlabili alla terapia entro 3 anni dallesordio decadimento cognitivo entro un anno dallesordiodecadimento cognitivo entro un anno dallesordio nParalisi sopranucleare dello sguardo nGrave disautonomia non correlabile alla terapia nPresenza di possibili cause di parkinsonismo (quali lesioni cerebrali focali in sede congrua con il quadro clinico, uso di neurolettici) Manifestazioni cliniche suggestive di una diagnosi alternativa a quella di MP idiopatica (sintomi atipici) Gelb et al., Arch Neurol 1999 Evoluzione clinica della malattia di Parkinson

12 Fluttuazioni motorie: wearing off wearing off fenomeno on-off fenomeno on-off risposte delayed on e no on risposte delayed on e no onDiscinesie: di picco-dose (della fase on) di picco-dose (della fase on) difasiche difasiche distonia della fase off distonia della fase off Complicanze motorie associate alla terapia con levodopa (da Obeso et al, Trends Neurosci 2000)

13 Costi delle terapie

14 … there remain two areas of controversy: (1) whether levodopa is toxic, and (2) whether levodopa directly causes motor complications. Levodopa is toxic to cultured dopamine neurons, and this may be a problem in PD where there is evidence of oxidative stress in the nigra. However, there is little firm evidence to suggest that levodopa is toxic in vivo or in PD. Clinical trials have not clarified this situation. Levodopa is also associated with motor complications. Increasing evidence suggests that they are related, at least in part, to the short half-life of the drug (and its potential to induce pulsatile stimulation of dopamine receptors) rather than to specific properties of the molecule. Treatment strategies that provide more continuous stimulation of dopamine receptors provide reduced motor complications in MPTP monkeys and PD patients. These studies raise the possibility that more continuous and physiological delivery of levodopa might reduce the risk of motor complications.

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16 … there remain two areas of controversy: (1) whether levodopa is toxic, and (2) whether levodopa directly causes motor complications. Levodopa is toxic to cultured dopamine neurons, and this may be a problem in PD where there is evidence of oxidative stress in the nigra. However, there is little firm evidence to suggest that levodopa is toxic in vivo or in PD. Clinical trials have not clarified this situation. Levodopa is also associated with motor complications. Increasing evidence suggests that they are related, at least in part, to the short half-life of the drug (and its potential to induce pulsatile stimulation of dopamine receptors) rather than to specific properties of the molecule. Treatment strategies that provide more continuous stimulation of dopamine receptors provide reduced motor complications in MPTP monkeys and PD patients. These studies raise the possibility that more continuous and physiological delivery of levodopa might reduce the risk of motor complications.

17 Modello dei circuiti neuronali dei gangli della base (da Obeso et al, Trends Neurosci 2000)

18 Firing-rate Firing-rate dei neuroni dopaminergici

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20 Dopaminoagonisti per os

21 Inibitori COMT

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27 Risultati riduzione dei periodi off senza incremento delle discinesie riduzione dellUPDRS miglioramento della QoL

28 Costi delle terapie

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30 Tolleranza Tolleranza Risposta di lunga durata Risposta di lunga durata Ruolo di specifici sottotipi recettoriali nella patogenesi delle complicanze motorie Ruolo di specifici sottotipi recettoriali nella patogenesi delle complicanze motorie Ruolo di sistemi non dopaminergici nella patogenesi delle complicanze motorie Ruolo di sistemi non dopaminergici nella patogenesi delle complicanze motorie Limiti della stimolazione dopaminergica continua nel trattamento farmacologico della malattia di Parkinson

31 Stimolazione cerebrale profonda (DBS)

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39 Complessivamente correlati alla durata ed alla gravità della malattia (Hely et et al, 2005) Complessivamente correlati alla durata ed alla gravità della malattia (Hely et et al, 2005) Impatto sulla qualità della vita dei pazienti (Schrag et al., 2000; Global Parkinsons Disease Survey Steering Committee, 2002) Impatto sulla qualità della vita dei pazienti (Schrag et al., 2000; Global Parkinsons Disease Survey Steering Committee, 2002) Impatto sui costi assistenziali (Aarsland et al., 2000; Findley et al. 2003) Impatto sui costi assistenziali (Aarsland et al., 2000; Findley et al. 2003) Possono precedere linsorgenza dei disturbi motori Possono precedere linsorgenza dei disturbi motori I disturbi non motori nella malattia di Parkinson

40 Chaudhuri et al., Lancet Neurol 2006

41 Il sintomo più frequente è costituito dalle allucinazioni, prevalentemente visive (Cummings, 1991) Il sintomo più frequente è costituito dalle allucinazioni, prevalentemente visive (Cummings, 1991) Più rari i deliri, prevalentemente persecutori (Factor et al, 1995) Più rari i deliri, prevalentemente persecutori (Factor et al, 1995) Gli stati confusionali (delirium) sono associati a patologie concomitanti, alletà avanzata o al trattamento con farmaci anticolinergici (Cummings, 1991) Gli stati confusionali (delirium) sono associati a patologie concomitanti, alletà avanzata o al trattamento con farmaci anticolinergici (Cummings, 1991) Sintomi psicotici e malattia di Parkinson

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43 Depressione vs gravità della malattia di Parkinson

44 Sintomi e segni comuni alle due condizioni : rallentamento motorio rallentamento motorio bradifrenia bradifrenia disturbi dellappetito e del sonno disturbi dellappetito e del sonno perdita di peso perdita di peso riduzione della libido riduzione della libido Difficoltà nella diagnosi di depressione in pazienti affetti da malattia di Parkinson Rickard, J Neurol Neurosurg Psychiatry 2005

45 1.umore depresso per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno 2.marcata diminuzione di interesse o piacere per tutte, o quasi tutte, le attività per la maggior parte del giorno, quasi ogni giorno (PREPONDERANTE) 3.significativa variazione del peso o dellappetito 4.insonnia o ipersonnia quasi ogni giorno 5.agitazione o rallentamento psicomotorio quasi ogni giorno (osservabile dagli altri) 6.faticabilità o mancanza di energia quasi ogni giorno 7.sentimenti di autosvalutazione o di colpa eccessivi o inappropriati (che possono essere deliranti) 8.ridotta capacità di pensare o di concentrarsi, o indecisione, quasi ogni giorno (come impressione soggettiva o osservata dagli altri) 9.pensieri ricorrenti di morte, ricorrente ideazione suicidaria o un tentativo di suicidio (questultimo RARO) Peculiarità dei sintomi depressivi nella malattia di Parkinson rispetto a quelli che caratterizzano lepisodio depressivo maggiore (secondo il DSM-IV-TR)

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47 Stimolazione dopaminergica continua (per i disturbi motori levodopa-responsivi) Stimolazione dopaminergica continua (per i disturbi motori levodopa-responsivi) Adeguata attenzione ai disturbi motori non levodopa-responsivi Adeguata attenzione ai disturbi motori non levodopa-responsivi Adeguata attenzione ai disturbi non motori Adeguata attenzione ai disturbi non motori Approccio multidisciplinare integrato e possibilmente pro-attivo Approccio multidisciplinare integrato e possibilmente pro-attivo Conclusioni

48 Graziedellattenzione!

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