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Slide 1 FOSAMAX Once Weekly ACTONEL Once Weekly Comparison Trial FOSAMAX (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station,

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1 Slide 1 FOSAMAX Once Weekly ACTONEL Once Weekly Comparison Trial FOSAMAX (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals.

2 Slide 2 Introduzione Sia alendronato che risedronato sono i bisfosfonati comunemente utilizzati per il trattamento dellosteoporosi postmenopausale Sono necessari dati provenienti da studi clinici di confronto diretto per aiutare i medici a prendere decisioni su queste opzioni terapeutiche per le donne in post- menopausa con osteoporosi. Tratto da National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077–2082; Black DM et al J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(11):4118–4124; Reginster J et al Osteoporos Int 2000;11(1):83–91; Harris ST et al JAMA 1999; 282(14):1344–1352; McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377.

3 Slide 3 Come Agiscono I Bisfosfonati nellOsteoporosi Tratto da Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97:2692–2696; Chesnut CH III et al Am J Med 1995;99:144–152; Garnero P et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236; Chavassieux PM et al J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480; Adami S Bone 1995;17(4):383–390. Microarchitettura e mineralizzazione mantenuta/migliorata Turnover Osseo Densità Minerale Ossea Rischio di Frattura Forza Dellosso

4 Slide 4 FOSAMAX ACTONEL Comparison Trial (FACT) Disegno dello Studio FOSAMAX una volta a settimana vs. ACTONEL una volta a settimana Studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, con comparatore attivo 1053 donne in post-menopausa da 78 centri negli US randomizzate (1:1) a: –alendronato 70 mg (n = 520) e risedronato placebo o –risedronato 35 mg (n = 533) e alendronato placebo Calcio1000 mg e vitamina D 400 UI una volta al giorno Per tutte la valutazioni DXA e di laboratorio (DXA a 0, 6 e 12 mesi) sono stati impiegati laboratori centralizzati e centri di Quality Assurance DXA=dual-energy x-ray absorptiometry FOSAMAX (alendronate) is a trademark of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL® (risedronate) is a registered trademark of Procter & Gamble Pharmaceuticals.

5 Slide 5 Criteri per la partecipazione allo studio Pazienti ambulatoriali non istituzionalizzate 40 anni di età ( 25 se in menopausa chirurgica) e 6 mesi in post-menopausa Osteoporosi (T-score –2.0) a livello del trocantere, del collo del femore, del femore in toto o della colonna lombare Nessun bisfosfonato entro lanno precedente o per più di due anni entro gli ultimi cinque anni Nessun estrogeno o analoghi degli estrogeni (SERM) entro i precedenti 6 mesi, o PTH entro lanno precedente Nessuna alterazione a carico dellesofago che potrebbe causare un ritardo nello svuotamento (es.: stenosi, acalsia) SERMs=modulatori selettivi del recettore per lestrogeno; PTH=ormone paratiroideo

6 Slide 6 Endpoint dello Studio Endpoint dello Studio Primario –DMO a livello del trocantere femorale a 12 mesi Secondari –DMO a livello del femore in toto,del collo femorale e della colonna lombare a 12 mesi –Marker biochimici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx, e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi –Percentuale di pazienti con aumeni della DMO 0% e 3% –Modificazione della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi –Profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa la percentuale di pazienti con qualsiasi evento avverso a carico del tratto GI superiore a 12 mesi DMO=densità minerale ossea; BSAP=fosfatasi alcalina ossea sierica; P1NP=Propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1; CTx=C-telopeptide sierico; NTx=N-telopeptide corretto per la cretinina; GI=gastrointestinale

7 Slide 7 Metodi statistici Analisi primaria per la DMO –Intention-to-treat modificata (mITT) Analisi primaria per markers biochimici –Per protocollo (PP) Potenza del 90% per rilevare una differenza dell1,2% tra alendronato e risedronato al un livello di alfa statisticamente significativo di 0.05

8 Slide a termine (85.2%)438 a termine (84.2%) Pazienti coinvolti 1759 pazienti a screening 706 esclusi Alendronato 520 randomizzati 515 trattati Risedronato 533 randomizzati 527 trattati 82 sospensioni (15.8%) Eventi avversi clinici=33 (6.3%) Persi al follow-up=14 Trasferiti=4 Consenso ritirato=29 Deviazione dal protocollo=2 Eventi avversi di laboratorio=0 79 sospensioni (14.8%) Eventi avversi clinici=33 (6.2%) Persi al follow-up=9 Trasferiti=3 Consenso ritirato=28 Deviazione dal protocollo=5 Eventi avversi di laboratorio= pazienti randomizzati

9 Slide 9 Caratteristiche demografiche al basale Alendronato 70 mg OW (n=520) Risedronato 35 mg OW (n=533) Totale (n=1053) Età (anni) Anni dalla menopausa Razza (% Caucasica) Disordini tratto GI superiore (%) Frattura dopo i 45 anni* (%) 125 (24) 60 (11.5) 139 (26.1) 66 (12.4) 264 (25.1) 126 (12.0) *Femore, colonna o polso OW = una volta a settimana (Once Weekly)

10 Slide 10 T-score della DMO al basale* Sito Alendronato (n=520) Risedronato (n=533) Totale (n=1053) Trocantere–1.58 Femore in toto–1.76–1.78–1.77 Collo femorale–2.12–2.16–2.14 Colonna lombare–2.26–2.23–2.24 *punteggi medi

11 Slide 11 DMO del trocantere BasaleMese 6Mese 12 p< % 2.1% Variazione media % p<0.001 Differenza tra trattamento=1.4 %, p< Alendronato (n=464) Risedronato (n=481)

12 Slide 12 DMO del femore in toto DMO del femore in toto BasaleMese 6Mese 12 p< % 1.2% Variazione media % p<0.001 Differenza tra trattamento=1.1%, p< Alendronato (n=464) Risedronato (n=481)

13 Slide 13 DMO del collo femorale DMO del collo femorale BasaleMese 6Mese 12 p= % 0.9% Variazione media % p=0.005 Differenza tra trattamento=0.7%, p= Alendronato (n=464) Risedronato (n=481)

14 Slide 14 DMO della colonna lombare BasaleMese 6Mese 12 p= % 2.6% Variazione media % p<0.001 Differenza tra trattamento=1.2 %, p< Alendronato (n=466) Risedronato(n=481)

15 Slide 15 Risposta della DMO a livello della colonna lombare Variazione % della DMO % di pazienti –3% 4% 1% p= % 87% 76% p< % 60% 41% p< % 35% 23% p<0.001 Alendronato (n=466) Risedronato (n=481)

16 Slide 16 % di pazienti Variazione % della DMO % 68% 51% 41% 31% 20% 5% 11% p=0.002 p<0.001 –3% 0% 3% 5% Risposta della DMO a livello del trocantere femorale Alendronato (n=464) Risedronato (n=481)

17 Slide 17 Marker di Riassorbimento Osseo –100 –80 –60 –40 –20 0 BasaleMese 6Mese 12 Variazione media % NTx urinario CTx sierico p<0.001 –40% –53% –55% –74% p<0.001 Mese 3 p<0.001 Differenza tra trattamento 13% p<0.001 Differenza tra trattamento 19% Alendronato n = Risedronato n = Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW –100 –80 –60 –40 –20 0 BasaleMese 6Mese 12Mese 3

18 Slide 18 Marker di Formazione Ossea BSAP P1NP sierico p<0.001 –28% –41% –48% –64 % p<0.001 Differenza tra trattamento 13% p<0.001 Differenza tra trattamento 16% Alendronato n = Risedronato n = –100 –80 –60 –40 –20 0 BasaleMese 6Mese 12 Variazione media % Mese 3 –100 –80 –60 –40 –20 0 BasaleMese 6Mese 12Mese 3 Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW

19 Slide 19 Esperienze Avverse Esperienze Avverse Numero (%) di pazienti Alendronato 70 mg OW (n=515) Risedronato 35 mg OW (n=527) 1 esperienza avversa clinica 394 (76.5)399 (76.1) Esperienze avverse serie45 (8.7)41 (7.8) Sospensioni a causa di esperienze avverse33 (6.4)33 (6.3) Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento

20 Slide 20 Esperienze avverse a carico del tratto GI superiore Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento Numero (%) di pazienti Alendronato 70 mg OW (n=515) Risedronato 35 mg OW (n=527) 1 Esperienza avversa a carico del tratto GI superiore116 (22.5)106 (20.1) Sospensioni per esperienza avversa a carico del tratto GI superiore13 (2.5)16 (3.0)

21 Slide 21 Riassunto Riassunto A 6 e 12 mesi, lalendronato ha determinato aumenti della DMO significativamente maggiori al trocantere femorale*, al femore in toto*,al collo femorale** ed alla colonna lombare*** rispetto al risedronato Riduzioni maggiori degli indici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx e NTx urinario) sono state osservate con alendronato rispetto a risedronato a 3, 6 e 12 mesi. Un numero significativamente maggiore di pazienti ha mostrato aumenti della DMO 3% a livello del trocantere (p=0.002) e della colonna lombare (p<0,001) con alendronato rispetto al risedronato Globalmente (compreso il tratto GI superiore), il profilo di sicurezza e tollerabilità di alendronato e risedronato sono risultati simili *p<0.001 ai mesi 6 e12; **p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12; ***p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12

22 Slide 22 Conclusioni In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni maggiori dei marker di turnover osseo rispetto al risedronato 35 mg OW. Il superiore effetto antiriassorbitivo dellalendronato è stato osservato già al terzo mese. Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti studi clinici e sono importanti per i medici per fare delle considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento per le donne in menopausa con osteoporosi. Tratto da McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377; Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19:383–394; Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

23 Slide 23 Bibliografia 1.National Osteoporosis Foundation. Osteoporosis: Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; Cummings SR, Black DM, Thompson DE et al, for the Fracture Intervention Trial Research Group. Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone density but without vertebral fractures: Results from the Fracture Intervention Trial. JAMA 1998;280(24):2077– Black DM, Thompson DE, Bauer DC et al, for the FIT Research Group. Fracture risk reduction with alendronate in women with osteoporosis: The Fracture Intervention Trial. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(11):4118– Reginster J, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effects of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. Osteoporos Int 2000;11(1):83–91. 5.Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized controlled trial. Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy (VERT) Study Group. JAMA 1999;282(14):1344– Schnitzer T, Bone, H, Crepaldi G et al. Therapeutic equivalence of alendronate 70 mg once weekly and alendronate 10 mg daily in the treatment of osteoporosis. Aging (Milano) 2000;12(1):1–12. 7.Brown JP, Kendler DL, McClung MR et al. The efficacy and tolerability of risedronate once a week for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Calcif Tissue Int 2002;71(2):103– McAlister FA, Laupacis A, Wells GA et al. Users' Guides to the Medical Literature: XIX. Applying clinical trial results B. Guidelines for determining whether a drug is exerting (more than) a class effect. JAMA 1999; 282(14):1371– Hosking D, Adami S, Felsenberg D et al. Comparison of change in bone resorption and bone mineral density with once-weekly alendronate and daily risedronate. Curr Med Res Opin 2003;19:383– Rosen, CJ, Hochberg M, Bonnick S et al. Treatment with once-weekly alendronate 70 mg compared to once- weekly risedronate 35 mg in women with postmenopausal osteoporosis: A randomized, double-blind study. J Bone Min Res Web First September 29, 2004; 1– Data on file, MSD ____________.

24 Slide 24 Bibliografia (cont.) 12.Rodan GA, Fleisch HA. Bisphosphonates: Mechanisms of action. J Clin Invest 1996;97:2692– Chesnut CH III, McClung MR, Ensrud KE et al. Alendronate treatment of the postmenopausal osteoporotic woman: Effect of multiple dosages on bone mass and bone remodeling. Am J Med 1995;99:144– Garnero P, Shih WJ, Gineyts E et al. Comparison of new biochemical markers of bone turnover in late postmenopausal osteoporotic women in response to alendronate treatment. J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693– Wasnich RD, Miller PD. Antifracture efficacy of antiresorptive agents are related to changes in bone density. J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231– Chavassieux PM, Arlot ME, Reda C et al. Histomorphometric assessment of the long-term effects of alendronate on bone quality and remodeling in patients with osteoporosis. J Clin Invest 1997;100(6):1475– Adami S, Passeri M, Ortolani S et al. Effects of oral alendronate and intranasal salmon calcitonin on bone mass and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis. Bone 1995;17(4):383– Cranney A, Guyatt G, Griffith L et al. Meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. IX: Summary of meta-analyses of therapies for postmenopausal osteoporosis. Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

25 FACT (FOSAMAX ACTONEL ® Comparison Trial) Risultati ad 1 anno Prima della prescrizione consultare le schede tecniche dei prodotti. Merck non raccomanda luso di nessuno dei suoi prodotti in modo differente da quanto descritto nella scheda tecnica fornita dalla casa produttrice. Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tutti i diritti riservati FSM-05-I-263-INT Dep. AIFA


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