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La malattia celiaca:introduzione Dott.ssa Valeria Criscuoli 22 ottobre 2011 UPDATE MALATTIA CELIACA.

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Presentazione sul tema: "La malattia celiaca:introduzione Dott.ssa Valeria Criscuoli 22 ottobre 2011 UPDATE MALATTIA CELIACA."— Transcript della presentazione:

1 La malattia celiaca:introduzione Dott.ssa Valeria Criscuoli 22 ottobre 2011 UPDATE MALATTIA CELIACA

2 Definizione E una enteropatia immuno-mediata scatenata da fattori ambientali (la gliadina ) in individui geneticamente predisposti (portatori di geni codificanti le molecole HLA- DQ2 o HLA-DQ8)

3 Il glutine in particolare presenta due componenti: la frazione gluteninica idro-solubile, poco coinvolta nella tossicità, e la frazione prolaminica alcool-solubile che appare implicata nella patogenesi della malattia (proteine gliadine e glutenine >>prolammine) Le proteine del glutine implicate nellinsorgenza della malattia sono la gliadina per il frumento, la secalina per la segale e lordeina per lorzo; caratteristica comune a tutte queste sostanze è lelevato contenuto in glutamina (>30%) e prolina (>15%) Le prolammine del frumento sono suddivise in α-, β-, γ-, ω-gliadine, con un peso molecolare che varia da a daltons; la gliadina A è la componente più importante delle α-gliadine e sembra essere la frazione più direttamente responsabile dellinsorgenza della malattia

4 La patogenesi

5 Zonuline (zonula occludens toxin) Regola le giunzioni intercellulari Lespressione della zonulina è aumentata nellintestino durante la fase acuta della malattia celiaca La disregolazione di questa proteina potrebbe disturbare la funzione intestinale di barriera

6 La zonulina determinerebbe unapertura delle tight junctions intestinali durante la fase precoce di malattia consentendo lingresso di allergeni a livello di sottomucosa IGA Anti-zonulina sono presenti nel 21% dei celiaci Fasano. The Lancet, Volume 355, Issue 9214, 29 April 2000, Pages

7 Transglutaminasi:autoantigene predominante La transglutaminasi tissutale (tTG )è un enzima intracellulare rilasciato dalle cellule infiammatorie, endoteliali e fibroblasti, cellule epiteliali in risposta ad uno stimolo infiammatorio (-> gliadina o altri irritanti). Il passo successivo è linterazione tra la transglutaminasi rilasciata e la gliadina che è un substrato eccellente per la tTG dando vita ad un complesso gliadina- tTG e neoepitopi antigenici Una volta secreto reagisce e deamina i peptidi della gliadina le quali vengono presentate dalle cellule presentanti lantigene DQ2+ e DQ8+ alle T cell CD4+ alimentando lo stimolo infiammatorio.

8 La patogenesi

9 Rappresentazione schematica dei cinque stadi di lesione associati con la ipersensibilità al glutine. Le lesioni variano istologicamente da alterazioni lievi caratterizzato da un aumento dei linfociti intraepiteliali (tipo 0 ) fino ad una mucosa piatta con totale atrofia mucosale,completa perdita dei villi e iperplasia delle cripte (tipo 3 ). La lesione tipo 4 è vista nel linfoma T cellulare Marsh MN. Gastroenterology 1992; 102:330.

10 atrofico infliltrativo Parziale atrofia

11 Cofattori ambientali Infezioni intestinali possono causare un transitorio aumento della permeabilità del piccolo intestino e quindi aumentare limmunogenicità del glutine

12 1. Aumentata frequenza di infezioni da Rotavirus potrebbe aumentare il rischio di malattia in bambini geneticamente predisposti (Stene Am J Gastroenterol 2006; ). E stato identificato un peptide consensus che viene riconosciuto da anticorpi di pazienti celiaci e risulta avere omologia con la proteina neutralizzante maggiore VP7 di Rotavirus

13 Colonizzazione da parte di batteri a bastoncello in bambini con malattia celiaca (Forsberg Am J Gastroenterol 2004; 99:

14 Inserimento precoce del glutine durante lo svezzamento

15 Allattamento al seno Uno studio svedese caso-controllo ha dimostrato come lintroduzione del glutine nella dieta mentre il bambino è ancora allattato al seno sia un fattore protettivo indipendente contro lo sviluppo della malattia ( Ivarsson A Am j Clin Nutr 2002 ;75 :914-21)

16 Epidemiologia Studi epidemiologici condotti tramite accurati screening sierologici nella popolazione generale, hanno dimostrato che la malattia celiaca ha una frequenza maggiore di quanto pensato.

17 Incidenza della malattia celiaca x abitanti

18 Epidemiologia 2 La più alta prevalenza riportata in Europa è in Finlandia di 1:99 In Irlanda di 1:122 e in Italia di 1:175 Sebbene la malattia celiaca si pensava fosse poco presente negli Stati Uniti, studi su donatori americani hanno rivelato un dato di prevalenza sovrapponibile a quella europea ( 1 su 250). ( Not T,Scand J Gastroenterol. 1998;33(5):494)

19 Programmi di screening basati sulla ricerca anticorpale hanno dimostrato unalta prevalenza di malattia celiaca

20 Uno dei piu grandi studi di screening è stato condotto su bambini in età scolare ( 6 – 15 anni) reclutati in diverse regioni dItalia e rappresentativi del 69% della popolazione elegibile. La prevalenza è stata di 1:184 con un rapporto tra non diagnosticati e diagnosticati di 7:1. Catassi C, Acta Paediatr Suppl. 1996;412:29.

21 Basandosi su questi dati è stato stimato che il numero di pazienti affetti sia di

22

23 Epidemiologia 3 Il rapporto F/M 2:1 La suscettibilità genetica è confermata dallalta incidenza familiare Rischio tra i parenti di I grado è di circa % Tra gemelli monozigoti è del 75% ( ruolo dei fattori ambientali) Tra fratelli con identico HLA è del 40% King AL Molec Genet Metab 2000;71:70-5

24 Un grande studio americano su 13,145 soggetti sottoposti a screening (4508 parenti di I grado di pazienti celiaci, 1275 parenti di II grado, 3236 pazienti sintomatici, e 4126 individui non a rischio) Tra i pazienti a rischio la prevalenza di malattia celiaca era di 1:22 tra parenti di I grado, 1:39 tra parenti di II grado, 1:56 in pazienti sintomatici, 1 :133 tra pazienti non a rischio. Fasano Arch Intern Med. 2003;163(3):286

25 Epidemiologia 4 Letà di esordio ha una curva bimodale con il primo picco tra 8 e 12 mesi ed il secondo durante la terza- quarta decade di vita. Studi recenti suggeriscono tuttavia che il rischio di sviluppare malattia si ha a qualsiasi età anche negli anziani. La prevalenza stimata in Inghilterra su popolazione adulta-anziana(45-76 anni) e di 1.2%. Circa il 20% delle nuove diagnoi era su pazienti >60

26 Glutine Mucosa vulnerabile Modificazioni enteropatiche precoci Atrofia dei villi conclamata HLA-DQ2/8 Fattori ambientali: Infezioni Suscettibilità mucosale geneticamente determinata Mediatori proinfiammatori Tossicità diretta Tossicità immuno-mediata Stage I Stage II Modello ipotetico che mostra linterazione della gliadina a differenti livelli

27 Malattia celiaca clinicamente manifesta Malattia celiaca silente Malattia celiaca latente Popolazione sana DR3-DQ2 DR5/7-DQ2 DR4-DQ8 La punta delliceberg morfologia digiunale Suscettibilità genetica Morfologia mucosale normale Lesioni mucosali evidenti


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