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Colite ulcerosa: stato dellarte Gaetano Inserra Prof. Aggregato di Gastroenterologia Università di Catania U.O. Medicina Interna AOU Policlinico – V. Emanuele.

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1 Colite ulcerosa: stato dellarte Gaetano Inserra Prof. Aggregato di Gastroenterologia Università di Catania U.O. Medicina Interna AOU Policlinico – V. Emanuele Catania, 17/04/2012

2 COLITE ULCEROSA E una malattia della mucosa E meno gravata da complicanze Può essere guarita dalla colectomia In molti pazienti ha un decorso di lieve entità MA……….

3 EPIDEMIOLOGIA In the UK Incidence of UC: approx per p/y Incidence of CD: approx 5-10 per p/y (Carter et al 2004) Incidence of IBD in children <16 yrs: 5.2 per p/y (Sawczenko & Sandhu 2003)

4 EPIDEMIOLOGIA Prevalence - The number of people suffering from a particular disease at any one time in a defined population, usually expressed as rate per of the population. In the UK UC: 100 – 200 per CD: per (Carter et al 2004) Combined prevalence: per in Northern Europe (Baburajan & Parkes 2003)

5 EPIDEMIOLOGIA IN Europa: nuovi casi/ anno di colite ulcerosa nuovi casi/anno di malattia di Crohn

6 CityPeriodIncidence/ Milan Florence Reggio Emilia Modena Bologna Avellino L Aquila Messina Palermo Incidenza di CU in Italia

7 8.5/ / mean 3-yrs incidence rate UC CD PALERMO CD 9.3/ / mean annual incidence MESSINA

8 Vind et al, AJG 2006; 101: % + 50% Incidence of CD and UC in Copenhagen County/City

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10 Gabriele Capurso || Change Password || View/Change User Information || CiteTrack Personal Alerts || Subscription HELP || Sign OutChange PasswordView/Change User InformationCiteTrack Personal AlertsSubscription HELPSign Out Figure 2 Recent time trends in the incidence of ulcerative colitis

11 Expected Observed

12 UC Severa mortalità 100% 0% 50% I.v. steroids Oxford schedule 5-days regimen Early colectomy policy New drugs CyA, IFX Vickers CR, et al. J Gastroenterol 1981 Daperno M, et al. Dig Liver Dis 2004 Truelove SC, et al. Br Med J 1955 Edwards FE, et al. Gut 1963 Jones HW, et al. Br Med J 1987

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14 % pazienti che ritengono che la loro vita sia condizionata dalla malattia

15 Percentuale cumulativa di colectomia nella CU Studio T2K Moum B, UEGW Nord Sud 0,03910Sud 0,10750Nord Rischi o N p=0,012 Mesi

16 Storia naturale della RCU Langholz E et al. Gastroenterology Evoluzione della RCU da 3 a 7 anni Dopo la diagnosi (in %) (n = 600) Attività clinica attivo Remissione D37 18% 57% 25% 3 anni: : 28% <3 anni: : 29% ANNI % dei pazienti

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19 Percentuale di incidenza di cancro colonrettale (CRC) per ogni paziente con CU Eaden, Gut % a 10 anni8% a 20 anni18% a 30 anni Rischio di cancro colonrettale

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21 Frequenza delle complicanze della CU in base allestensione della malattia Farmer RG et al. Dig Dis Sci. 1993;38: Colite tossica, fulminante o severa Dilatazione tossica Chirurgia Sanguinamento % Pazienti Colite totale n=410 Proctite n=516 Tutte n=1116 Colite sinistra n=

22 Effetti del fumo e della appendicectomia sul decorso della CU Cosnes, Gut Mesi Probabilità di colectomia (%) Non fumatori No appendicectomia Fumatori No appendicectomia Non fumatori appendicectomia Fumatori appendicectomia

23 Storia naturale della terapia con corticosteroidi nella CU Lungo termine Risposta prolungata 49% (36%–62%) Dipendenza da CS 22% (13%–34%) Breve termine 54% (41%–67%) 30% (19%–43%) 16% (8%–27%) Risposta completa Risposta parziale Nessuna risposta Attività della malattia Attività della malattia Attività della malattia Faubion WA, Gastroenterolgy 2001 Probabilità di chirurgia in tutti i pazienti % (18%–41%) Giorni

24 La Colite Ulcerosa è una malattia progressiva

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26 1. Estensione Presente nel 27-54% dei pazienti Influenza: Terapia Attività Rischio colectomia e ricoveri Rischio cancro e mortalità Fattori di rischio: Età giovane Manifestazioni extraintestinali Non fumatori Malattia refrattaria

27 Probabilità comulativa di estensione della Colite Ulcerosa Langholz E et al. Scand J Gastroenterol. 1996;31: Anni dopo la diagnosi % Proctosigmoiditi Colite sinistra/estensiva

28 2. Formazione di stenosi Incidenza stimata tra l1,5 e l11% Dovuta soprattutto a fibrosi ma anche a ipertrofia e contrazione dello strato muscolare Correlala a maggiore durata di malattia

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30 3. Pseudopoliposi e ponti fibrosi Incidenza: 12.5% Potenziali cause di sanguinamenti e anemizzazione Pseudopolipi giganti (rari) Causa di occlusioni o severa protidodispersione Ponti fibrosi Report come causa di urgenza ed incontinenza fecale anche in assenza di infiammazione

31 4. Dismotilità del colon Ridotta contrattilità soprattutto quella segmentante Feci molli o diarrea anche in assenza di flogosi

32 5. Disfunzioni anorettali Causa di urgenza, tenesmo e incontinenza fecale Ingrandimernto dello spazio presacrale Studi manometrici: retto ipersensibile e meno compliante

33 6. Alterata permeabilità Presente sia nelle fasi attive che in quiescenza

34 Potenziali complicazioni della colectomia nella Colite Ulcerosa Mortalità (<0.5%) Occlusione intestinale Diarrea (5-10 evacuaz/die) Incontinenza fecale Pouchite (46%) Fistola sulla pouch Impotenza (1.2%) Diminuzione fertilità nella donna (56-98%)

35 Etiopatogenesi

36 Ipotesi patogenetica In soggetti geneticamente predisposti, alcuni stimoli ambientali e/o della flora intestinale determinano una perdita dei meccanismi di controllo dellinfiammazione con conseguente squilibrio dei mediatori della flogosi a favore di una amplificata produzione di citochine proinfiammatorie.

37 Environmental factors Genes Immune system Smoking Diet Drugs Geography and social status Microbes and enteric flora Permeability Appendectomy Inflammatory bowel disease Life events

38 Hypothetical Stages in the Pathogenesis of IBD Conception:Geneticsusceptibility Birth: Exposure to environment Immunoregulatoryimbalance Abnormalpermeability Microscopicdisease Clinicaldisease Priming event Triggering event Diagnosis Seidman E. (MB Cohen et al., IBD, 1998)

39 Hypothetical causes of IBD Bacteria Permeability Immune system Environmental factor Genetic

40 Differenze tra normale intestino e MICI Fattori ambientali (Dieta, infezioni, Prodotti batterici, etc.) Infiammazione moderata Perdita di tolleranza MICI (Infiammazione non controllata) Tolleranza Normale (Infiammazione controllata) Normale (Infiammazione controllata)

41 Enteric flora ProliferationApoptosis T cell activation Increased apoptosis Controlled inflammation T cell activation ProliferationApoptosis Normal apoptosis Physiological inflammation Pathogens Dietary antigens

42 Enteric flora T cell activation Proliferation Apoptosis Defective apoptosis Crohns disease ProliferationApoptosis T cell activation Increased apoptosis Controlled inflammation T cell activation ProliferationApoptosis Normal apoptosis Physiological inflammation Pathogens Dietary antigens

43 The key question in IBD pathogenesis: HOW MANY THINGS MAY GO WRONG IN THE INTESTINAL MUCOSA?

44 Payer´s Patch MLN Luminal antigens Naive T cell Activated T cell Th1/Th2 Endothelial cells INFLAMMTION Innate Immunuty

45 Payer´s Patch MLN Luminal antigens Naive T cell Activated T cell Th1/Th2 Endothelial cells INFLAMMTION Adoptive immunity

46 Payer´s Patch MLN Luminal antigens Naive T cell Activated T cell Th1/Th2 Endothelial cells INFLAMMTION Counter-regulatory systems Apoptosis IL-10/TGF Suppressor T cells

47 Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines Interferon (IFN)- IL-4, IL-5, IL-9,IL-13 Th1 Th2

48 Polarized CD4+ T cells release distinct patterns of cytokines Interferon (IFN)- CD Th1 IL-4, IL-5, IL-9,IL-13 UC Th2 Th17 IL-17A, IL17F, IL-22 ? ?

49 Induction Naive T cell Th17 DC TGF- 1 + IL-6 IL-23 PLAYS A KEY ROLE IN EXPANDING TH17 CELL RESPONSES Maintenance IL-23 IL-1, TNF IL-21

50 P-19 IL-23 P-40 P-35 IL The subunit p40 is a functional component of both IL-12 and IL-23

51 Anti-IL-23p19 prevents Bir14 CD4+ cell-mediated colitis Adapted from C O Elson, Gastroenterology 2007 Histological score

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53 Th1 IFN- TNF- IL-1 Mo TNF- MMPs Mucosal destruction Stromal cells Why doesnt TGF- switch off inflammation in Crohns? TGF- Th1

54 TGF Smad4 Smad2/3 P P Gene expression Smad7 TGF RITGF RII Smad7 blocks TGF-beta signalling SMAD7 controls CD UC Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601 U S AS SMAD7 Crohns disease P-SMAD3 SMAD3 TGF-

55 TNF SEB + Anti-sense to Smad7 allows TGF- 1 to inhibit TNF transcripts in Crohns Monteleone et al, J Clin Invest 2001; 108: 601

56 Regulatory T cells (Tregs) and mucosal immune system homeostasis Izcue A et al., Immunol Rev, 2006 Regulatory T cells (Tregs) play a pivotal role in the maintenace of mucosal immune system homeostasis Naive T cellActivated T cell Th1/Th2 Tregs FoxP3 COLITIS

57 TGF-beta-induced Regulatory T cells (Tregs) and colitis Naive T cell Tregs FoxP3 TGF Chen WJ et al. J Exp Med, 2003 Fantini MC et al. J Immunol, 2004 Fantini MC et al. Gut, 2005 Smad7

58 Obiettivi della terapia delle IBD Induzione della remissioneInduzione della remissione Mantenimento della remissione (senza steroidi)Mantenimento della remissione (senza steroidi) Mantenimento stato nutrizionaleMantenimento stato nutrizionale Buona qualità di vitaBuona qualità di vita Guarigione mucosaGuarigione mucosa Riduzione numero ricoveri ed interventiRiduzione numero ricoveri ed interventi Timing ottimale di eventuale interventoTiming ottimale di eventuale intervento Modifica della storia naturale della malattiaModifica della storia naturale della malattia Prevenzione del cancroPrevenzione del cancro

59 Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005 ACT I & ACT II - mantenimento

60 Rutgeerts et al. NEJM 2005 Riduzione consumo steroidi (ACT 1) * p=0.006 # 8/7917/7014/73 # p=0.03 * 18/7012/737/79 Remissione SENZA steroidi alle Settimane 30 E 54 Dose mediana steroidi (mg)

61 median improvement IBDQ : variazioni di 16 punti sono significative clinicamente * * * p<0.001 * Data on file, Centocor Significativo miglioramento della qualità di vita con infliximab (ACT 1)

62 Ospedalizzazioni per RCU (fino alla settimana 54) Incidenza per 100 anni-paziente *p=0.019; p=0.007; p=0.003 Ospedalizzazioni per 100 anni-paziente * Sandborn WJ, et al. UEGW 2007;(A)

63 Rischio di colectomia nei pazienti con RCU attiva (ACT 1 +2)

64 INFLIXIMAB IN SEVERE UC (45 pts) 7/24 14/21 Jarnerot G.et al Gastroenterology InfliximabPlacebo Colectomy

65 Infliximab e RCU acuta grave Risultati a breve termine Migliore efficacia se 2 o più infusioni nell induzione >2 infusion 1 infusion OR = 9.53 (95%CI ) p = Un decesso (1.2%) per legionellosi 11 giorni dopo IFX Kohn A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2007

66 Mucosal healing

67 Mucosal Healing 1.Quanto è importante nellinfluenzare il decorso della malattia? Risultati ACT 1 e ACT 2

68 P < Endoscopic activity: remission or mild (0-1) Endoscopic activity: moderate or greater (2-3) Meucci G, et al. DDW 2006 (A) CUMULATIVE RELAPSE RISK ACCORDING TO ENDOSCOPIC HEALING AFTER 5ASA

69 Clinical remission at week 30 by mucosal healing at week 8 Rutgeerts P, et al. N Engl J Med 2005

70 Mucosal Healing 2. Dobbiamo basare la terapia sul MH? 3. Il MH è associato a minori recidive dopo la sospensione della terapia?

71 Mucosal Healing Qual è limpatto del grado di guarigione intestinale sul decorso della malattia? Qual è limpatto della durata di malattia sulla guarigione intestinale?

72 Strategie terapeutiche

73 Quali farmaci raggiungono il MH? ACT 1 e 2

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77 Post-hoc analisi ACT 1 e 2 Colombel et al, Gastroenterology 2011

78 Post-hoc analisi ACT 1 e 2 Colombel et al, Gastroenterology 2011

79 Mucosal healing Ridotto tasso di colectomie Ridotto uso di steroidi Aumentato tasso di remissione senza steroidi

80 Salicilati Steroidi orali o topici Aza/6-MP Infliximab Steroidi ev Ciclosporina o Infliximab Chirurgia Terapia Step-up Pazienti ambulatoriali Pazienti ricoverati

81 Adalimumab nella Colite Ulcerosa Reinisch, Gut 2011 RCT multicentrico106 paz con CU moderata-severa naive agli anti-TNF Remissione clinica a 8 settimane

82 Adalimumab nella Colite Ulcerosa Sandborn, Gastroenterology 2012 P=0.19P=0.04 RCT multicentrico 494 paz con CU moderata-severa Remissione clinica

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