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LEUCOCITOSI Elisabetta Antonioli SODc Ematologia AOU Careggi, FI.

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Presentazione sul tema: "LEUCOCITOSI Elisabetta Antonioli SODc Ematologia AOU Careggi, FI."— Transcript della presentazione:

1 LEUCOCITOSI Elisabetta Antonioli SODc Ematologia AOU Careggi, FI

2 Un INCREMENTO dei GLOBULI BIANCHI TOTALI al di sopra di DUE deviazioni standard rispetto alla media del valore nella popolazione sana LEUCOCITOSI /uL

3 In soggetti che hanno eseguito un esame emocromocitometrico per accertamenti in corso di una sintomatologia, specifica o generica LEUCOCITOSI In soggetti che hanno eseguito un controllo di routine in stato di pieno benessere RISCONTRATA

4 Eosinofili (1-3%) Basofili (0-1%) Linfociti (20-40%) Monociti (3-7%) Neutrofili (45-70%) Il tipo di sottopopolazione leucocitaria responsabile dellincremento della conta totale rappresenta la prima indicazione per orientare il processo diagnostico LEUCOCITOSI

5 Linfociti Monociti Neutrofili I contatori automatici forniscono mediante tecnica citometrica, la stima delle popolazioni leucocitarie LEUCOCITOSI Formula leucocitaria automatica, NON controllata al microscopio ottico controllata al microscopio ottico

6 LEUCOCITOSI EosinofiliBasofiliLinfocitiMonocitiNeutrofili Promielociti Mielociti Metamielociti Promielociti Mielociti Metamielociti Prolinfociti Plasmacellule Prolinfociti Plasmacellule Blasti

7 Espressione di numerose cause di secondarietà, estremamente comuni, quali le infezioni, le condizioni infiammatorie croniche, alcuni farmaci, la presenza di neoplasie solide, gli stati di asplenia NEUTROFILIA Un incremento assoluto del numero dei granulociti neutrofili (usualmente > /uL) è unalterazione frequente ANAMNESISEGNI e SINTOMI febbre elevata tosse produttiva diarrea disuria o stranguria fumo di sigaretta fattori di rischio per neoplasie splenectomia terapia steroidea prolungata uso di fattori di crescita granulocitari

8 NEUTROFILIA

9 Leucocitosi benigna caratterizzata dalla presenza di cellule immature (blasti, promielociti, mielociti) nel sangue periferico. DD Reazione leucemoide GB /uLHb 14,2 g/dLPlt /uL metamielocita

10 Entità: solitamente lieve ( /uL); raramente sopra /uL Altri parametri dellemocromo: solitamente nella norma (lieve piastrinosi), non vi è mai basofilia Formula - automatica: aumento neutrofili - microscopio: band cells (neutrofili giovani), possibili forme intermedie (metamielociti, mielociti) NEUTROFILIA Risposta fisiologica secondaria a stimolazione della granulopoiesi secondaria a gravi infezioni, TBC miliare, reazioni infiammatorie (IMA), emolisi/emorragia DD Reazione leucemoide NEUTROFILIA

11 DD Screzio leucoeritroblastico Questa condizione è caratterizzata dalla presenza nel sangue periferico di eritroblasti e di cellule immature della serie bianca. Essa è di più frequente riscontro in corso di alterazioni della architettura midollare legate ad infiltrazione midollare.

12 NEUTROFILIA Prurito Disturbi micro vascolari (parestesie) Cefalea Scotomi e vertigini Senso di ingombro addominale Sintomi sistemici Neoplasie mieloproliferative croniche Trombocitemia Essenziale Policitemia vera Mielofibrosi idiopatica Leucemia mieloide cronica SINTOMIES OBIETTIVO Trombosi arteriose Trombosi venose Splenomegalia LEUCOCITOSI

13 NEUTROFILIA: NPM Incremento Hct Policitemia vera PiastrinosiMielofibrosi /trombocitemia essenziale Forme immatureLMC/mielofibrosi Altri parametri emocromo AnemiaMielofibrosi Striscio sangue periferico Dacriociti/EritroblastiMielofibrosi Blastosi perifericaMielofibrosi/LMC

14 NEUTROFILIA: NPM FISH Bcr/Abl FISH Bcr/Abl LMC PV TE PMF

15 Entità: spesso iperleucocitosi /uL Altri parametri dellemocromo: Hb normale o ridotta, Plt normali o aumentate Formula - automatica: aumento neutrofili - microscopio: blasti, forme intermedie (metamielociti, mielociti, promielociti), basofili NEUTROFILIA-MIELEMIA NEUTROFILIA: LMC GB /uL Hb 10,2 g/dL Plt /uL mielemia

16 MPN Philadelphia-negativeTE PV MF Leucemia Acuta NEUTROFILIA: NPM Ph neg

17 Neoplasie Mieloproliferative LMCClassiche CNL CEL-NOS Mastocytosis MPN-u Policitemia Vera Trombocitemia Essenziale Mielofibrosi BCR-ABL1 JAK2 V617F >95% 70% 60% JAK2 ex12 MPL W515L/K 3-8% Reviewed in Vannucchi et al. CA Cancer J Clin. 2009; 59(3):171-91

18 NEUTROFILIA: NPM Ph neg Polycythemia vera a Essential thrombocythemia a Primary myelofibrosis a Major criteria 1 Hgb >18.5 g dl -1 (men) >16.5 g dl -1 (women) or Hgb or Hct >99th percentile of reference range for age, sex or altitude of residence or Hgb>17 g dl -1 (men), or>15 g dl -1 (women) if associated with a sustained increase of 2 g dl -1 from baseline that cannot be attributed to correction of iron deficiency or Elevated red cell mass >25% above mean normal predicted value 1Platelet count 450 > 10 9 l -1 1 Megakaryocyte proliferation and atypia b accompanied by either reticulin and/or collagen fibrosis, or In the absence of reticulin fibrosis, the megakaryocyte changes must be accompanied by increased marrow cellularity, granulocytic proliferation and often decreased erythropoiesis (i.e. pre-fibrotic PMF). 2 Presence of JAK2V617F or similar mutation 2 Megakaryocyte proliferation with large and mature morphology. No or little granulocyte or erythroid Proliferation. 2 Not meeting WHO criteria for CML, PV, MDS, or other myeloid neoplasm 3 Not meeting WHO criteria for CML, PV, PMF, MDS or other myeloid neoplasm 3 Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive marrow fibrosis 4 Demonstration of JAK2V617F or other clonal marker or no evidence of reactive thrombocytosis Minor criteria 1BM trilineage myeloproliferation 1Leukoerythroblastosis 2Subnormal serum Epo level2Increased serum LDH 3EEC growth 3Anemia 4Palpable splenomegaly

19 ESAMI EMATICI EMATOLOGIA RADIOLOGIA - Ecoaddome con studio flussi portali - Rx torace - Emocromo - LDH - EPO - Elettroforesi Hb - Sat O2 (arteriosa e venosa) - Striscio periferico - Biopsia osteomidollare - Markers molecolari: JAK2, MPL, CD34+ - FISH Bcr/Abl e cariotipo The MPN diagnostic pathway

20 Eosinofilia conta assoluta eosinofili 600/L Lieve: /L Moderata: /L Severa: >5000/L Sindr. ipereosinofila (HES): conta eosinofili > 1500/uL per almeno 6 mesi EOSINOFILIA

21 La lista delle sostanza che possono indurre eosinofilia è estremamente estesa e include sia farmaci prescrivibili che non prescrivibili (da banco) sia integratori alimentari sia rimedi di erboristeria. Di conseguenza in un soggetto con eosinofilia tutte le sostanze non essenziali dovrebbero essere sospese prima di porre diagnosi di HES EOSINOFILIA Escludere patologie associate a eosinofilia secondaria Le manifestazioni cliniche della HES non sono così facilmente distinguibili da quelle associate ad una marcata eosinofilia da una causa secondaria

22 Malattie allergiche o atopicheInfezioni parassitarieInfezioni non parassitarie Asma/rinite allergicaTrichinellosi (2)Aspergillosi (11) Aspergillosi polmonare allergica (1)Toxocariasi o larva migrans visceraleBrucellosi (12) pneumopatie professionaliTricuriasi (3)Malattia da graffio di gatto orticaria, eczema, dermatite atopicaAscaridiosi (3)Coccidioidomicosi acuta (13) allergia alle proteine del latteAnchilostomiasi (3)Monucleosi reazioni allergiche da farmaciStongiloidosi (4)Malattie da micobatteri angioedema episodico con eosinofiliaPneumocistis Carinii (10)Scarlattina sindrome di Churg-Strauss (14)Fasciolasi (5) Paragonimiasi (5) Teniasi da T. Solium/cisticercosi (6) Echinococcosi (7) Filariasi (8) Schistosomiasi (9) NeoplasieAffezioni della pelleConnettiviti/Vasculiti Carcinomi e sarcomiDermatite esfoliativaPeriarterite nodosa (15) Linfomi di Hodgkin e non HodgkinDermatite erpetiformeArtrite reumatoide PsoriasiSarcoidosi (16) PemfigoM. infiammatorie croniche intestinali Lupus eritematoso sistemico Sclerodermia Fascite eosinofila Sindrome di Dressler Malattie AutoimmuniDisordini endocriniFarmaci GVHDInsufficienza surrenalica (Addison)es. Eparina Immunodeficienze congenite Carenza di IgAAltro Sindrome di Wiskott-AldrichCirrosi Radioterapia Dialisi peritoneale L-triptofano EOSINOFILIA

23 ESAMI PER SCREENING EOSINOFILIE SECONDARIE Esame parassitologico delle feci su tre campioni Esame urine HIV, HBV, HCV IgM per EBV Galattomannano Elettroliti, indici di funzionalità epatica, VES, PCR, glicemia Calcemia, ace Protidogramma e dosaggio IgA, IgG, IgM, IgE CPK, aldolasi Fattore reumatoide, ANCA, ENA, ANA, anti-dsDNA, ab antifosfolipidi Markers neoplastici Prove allergiche, RIST, RAST EOSINOFILIA ANAMNESI PRESENTAZIONE CLINICA

24 Leucemia Acuta – AML M4 Inv(16) – ALL Leucemia cronica – Leucemia mieloide cronica t(9;22) – MDS – CMML Leucemia Eosinofilica Cronica/Sindrome ipereosinofila Le neoplasie linfoidi con associata eosinofilia Cause Ematologiche di EOSINOFILIA Variante linfoide clone linfocitario T secernente IL-5: lanalisi del riarrangiamento del TCR e limmunofenotipo linfocitario

25 1. Acute myeloid leukemia 2. Myelodysplastic syndromes (MDS) 3. Myeloproliferative neoplasms (MPN) 3.1 Chronic myelogenous leukemia 3.2 Polycythemia vera 3.3 Essential thrombocythemia 3.4 Primary myelofibrosis 3.5 Chronic neutrophilic leukemia 3.6 Chronic eosinophilic leukemia, not otherwise categorized 3.7 Hypereosinophilic syndrome 3.8 Mast cell disease 3.9 MPNs, unclassifiable 4. MDS/MPN 4.1 Chronic myelomonocytic leukemia 4.2 Juvenile myelomonocytic leukemia 4.3 Atypical chronic myeloid leukemia 4.4 MDS/MPN, unclassifiable 5. Myeloid neoplasms associated with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 5.1 Myeloid neoplasms associated with PDGFRA rearrangement 5.2 Myeloid neoplasms associated with PDGFRB rearrangement 5.3 Myeloid neoplasms associated with FGFR1 rearrangement (8p11 myeloproliferative syndrome) The 2008 World Health Organization classification scheme for myeloid neoplasms Tefferi A, Vardiman JW. Leukemia 2008

26 HES Ricerca riarrangiamenti Sangue midollare Sangue periferico Striscio sangue periferico Riarrangiamento BCR/ABL su sangue periferico Biopsia osteomidollare Esame del cariotipo FIP1L1/PDGFRα (4q12) Gene PDGFRβ t(5;12) Gene FGFR1 (8p11)

27 Sintomi costitutivi Alterazioni cutanee (prurito, noduli/papule, ulcere, angioedema) Epatosplenomegalia Gastriti, coliti, enteriti Sinositi, infiltrati polmonari Colangite sclerosante Vasculiti CNS/mal motoneurone Manifestazioni cliniche sind ipereosinofila

28 Forme secondarie: trattamento causa sottostante FIP1L1-PDGFRA+/PDGFRB+ : Imatinib 100mg/die Assenza di marcatore molecolare: Steroidi/Idrossiurea Per la II linea di trattamento: IFN alfa CSA VCR-VP16-2Cda Terapia sind ipereosinofila

29 Difficile che laumento isolato dei granulociti basofili determini laumento del numero assoluto di leucociti BASOFILIA CONDIZIONI PATOLOGICHE ASSOCIATE Ipersensibilità di tipo immediato, con IgE elevate Diabete mellito, ipotiroidismo, colite ulcerosa, AR giovanile Sindromi mieloprolifarative: LMC (fase accelerata) mastocitosi Aumento del numero assoluto di basofili nel sangue periferico superiore a 150/ uL

30 MONOCITOSI Aumento del numero assoluto dei monociti nel sangue periferico superiore a 1000/ uL CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE ASSOCIATE INFETTIVE Tubercolosi Brucellosi Malaria Sifilide AUTOIMMUNITA LES AR Miositi Colite ulcerosa, M. di Chron Sarcoidosi

31 MONOCITOSI CONDIZIONI NEOPLASTICHE ASSOCIATE Non ematologiche (carcinomi) Ematologiche (linfoma di Hodgkin, rare forme di istiocitosi) Neoplasie ematologiche che possono presentarsi con una associata monocitosi: - Leucemia Mieloide Cronica - Neoplasie Mieloidi con riarrangiamento del PGFR o FGFR1

32 Emocromo GB /uLHb 9,2 g/dLPlt /uL MONOCITOSI: LAM FL: evidenziata monocitosi

33 MONOCITOSI: LMMoC Monocitosi periferica persistente >1000 monociti/uL (>10%) Conferma della monocitosi (note di atipia e di immaturità) Displasia in almeno una delle linee emopoietiche. Striscio sangue periferico Esclusione di blasti monocitoidi ( <20% diagnosi di LA) Biopsia osteomidollare Esclusione di blasti monocitoidi

34 La LMMC presenta inoltre numerose mutazioni genetiche, nessuna delle quali risulta tuttavia specifica o diagnostica - RAS, presenti in circa il 40% dei casi - RUNX1, TET2 - IDH1, ASXL1 e CBL - JAK2V617F e cKITD816V MONOCITOSI: LMMoC Immunofenotipo: espressione di Ag aberranti Esame del cariotipo: alterazioni nel 20-40% casi FISH rivolta a ricercare le anomalie citogenetiche più ricorrenti:la trisomia del cromosoma 8, la delezione del 7 o le alterazioni strutturali del 12q

35 LINFOCITOSI Malattie infettive acute - batteriche (pertosse) - virali (EBV, CMV, Herpes, epatite) Malattie infettive croniche - Brucella - TBC - Sifilide CONDIZIONI NON NEOPLASTICHE ASSOCIATE Aumento del numero assoluto dei linfociti nel sangue periferico superiore a 5000/ uL

36 Sindr Linfoproliferative ad espressione leucemica - Acute: LLA - Croniche: LLC HCL LINFOCITOSI CONDIZIONI NEOPLASTICHE ASSOCIATE Sindr Linfoproliferative linfomi leucemizzati - Derivazione a cellule B - Derivazione a cellule T

37 Ombre di Gumprecht LINFOCITOSI: LLC Formula - automatica: aumento linfociti - microscopio: linfociti per lo più di piccola taglia; ombre di Gumprecht LINFOCITOSI ASSOLUTA (>5000/uL)

38 Tipiche proiezione del citoplasma Nucleo eccentrico ovalare, generalmente è visibile un nucleolo Citoplasma ampio, basofilo, agranulato LINFOCITOSI: HCL

39 LINFOCITOSI Inquadramento diagnostico Esami ematochimici: LDH, protidogramma (ipogamma, comp monoclonali) beta2 microglobulina Striscio sangue periferico Immunofenotipo su sangue periferico Aspirato midollare e biopsia osteomidollare Immunofenotipo su sangue midollare Cariotipo Ricerca Bcl1 e Bcl2 Ecografia addome: splenomegalia, linfoadenomegalia II LIVELLO

40 Infezione virale indotta dal EBV; spesso adolescenti, giovani adulti DD: LLA/Linfomi LINFOCITOSI: Mononucleosi Entità: variabile, generalmente modesta ( /uL) Altri parametri dellemocromo: solitamente nella norma, raramente piastrinopenia Formula - automatica: aumento linfociti - microscopio: linfociti attivati, virociti LINFOCITOSI ASSOLUTA (>5000/uL) Altre alterazioni ematochimiche: aumento delle transaminasi, GGT, LDH, bilirubina Quadro clinico: malessere, febbre, linfoadenomegalia, splenomegalia

41 Virocita LINFOCITOSI: Mononucleosi Infezione virale specifica dei linfociti B che provoca una violenta attivazione dei linfociti T Cellule mononucleate di medie-grandi dimensioni, a citoplasma basofilo: linfociti T soppressori/citotossici

42 Nellinquadramento del paziente con leucocitosi le caratteristiche della presentazione clinica lanamnesi identificare le possibili cause di secondarietà LEUCOCITOSI In conclusione Nellambito delle forme primitive ematologiche lidentificazione di specifiche alterazioni molecolari la valutazione della biopsia osteomidollare


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