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Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216 Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835 MMWR 2003; 52:1–33 HBV Famiglia Hepadnaviridae.

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1 Ott MJ et al. J Pediatr Health Care 1999; 13(5):211–216 Ribeiro RM et al. Microbes Infect 2002; 4:829–835 MMWR 2003; 52:1–33 HBV Famiglia Hepadnaviridae primariamente infetta cellule epatiche 100 volte più infettivo dell HIV Presente nel sangue e fluidi biologici – Sopravvive nel sangue essicato per tempi > 1 settimana

2 Concentrazione di HBV nei liquidi biologici Concentrazione di HBV nei liquidi biologici Alta Moderata Bassa/non identificabile sangue liquido seminale urine siero secrezioni vaginali feci essudatisaliva sudore lacrime latte materno

3 Struttura HBV Adapted from Ganem D et al. N Engl J Med 2004; 350:1118–1129 Adapted from Liang TJ et al. N Engl J Med 2002; 347:208–210 Fung SK et al. Hepatology 2004; 40:790–792 HBsAg HBcAg Molecola DNA parzialmente bicatenario DNA polimerasi HBeAg 8 HBV genotipi (A-H) basati su variabilità HBsAg 8%

4 WHO Fact Sheets, available at Accessed July www.who.int Conjeevaram HS et al. J Hepatol 2003; 38:S90–S103 Lee WM N Engl J Med 1997; 337:1733–1745 Lok AS N Engl J Med 2002; 346:1682–1683 Epidemiologia HBV: - i numeri - Popolazione mondiale 6 miliardi 2 miliardi con evidenza di infezione HBV 350–400 milioni con epatite cronica HBV 25–40% (75–160 milioni) muoiono di cirrosi o di HCC Europa ~ 22.9 milioni Italia ~ (0.8-1%)

5 Prevalenza HBV nel mondo 1. WHO. Hepatitis B Custer B. et al. J Clin Gastroenterol. 2004;38(10 suppl):S WHO/WPRO data. HBsAg Prevalenza (%) 1 <8:High 2–8:Intermediate <2:Low Paese HBsAg+ (%) China 5.3 – 12 2 South Korea 2.6 – India 2.4 – Taiwan 10 – Viet Nam 5.7 – 10 2 Japan 4.4 – 13 3 Africa 5 – 19 2 Russia 1.4 – 8 2 Europe 0.3 – 12 2

6 HBV: DIMENSIONI CLINICHE DEL PROBLEMA Causa più frequente di cirrosi e HCC Occidente: - prevalenza 0,2-1% popolazione (adulti) % di tutte le epatopatie croniche. Oriente: - prevalenza 5-20% popolazione (infezione perinatale o infantile)

7 Distribuzione genotipi HBV F C D E A D D D C Ba F A,B,C,D Bj A,B,C,D F A D H H G Cronicizza A>DRischio fibrosi C>B Pre core mutazione B,C,D>ARischio mortalità F>A o D HBeAg sieroconv B versus CRisposta a IFN A>D, B>C

8 Tassi di incidenza di EVA B in Italia (SEIEVA: ) VaccinazioneAnti-HBV

9 SessualeSessuale ParenteraleParenterale PerinatalePerinatale HBV Modalità di Trasmissione HBV

10 HBV Fattori di rischio (SEIEVA) Promiscuità sessuale40 48 Altre esposizioni parenterali *30 34 Terapia odontoiatrica35 29 Ospedalizzazione 10 9 Interventi chirurgici13 13 Uso di droghe e.v. 5 1 Trasfusioni di sangue 3 1 * piercing, tatuaggi, agopuntura, manicure-pedicure, rasatura da barbiere %

11 Citopatogenesi virus indotta

12 HBV INFEZIONE HBV CTL CD8+ CTL CD8+ CTL CD8+ EFFICACE PARZIALE ASSENTE CLEARANCE EPATITE PORTATORE CRONICA ASINTOMATICO (tolleranza) PATOGENESI DEL DANNO EPATICO

13 Infezione acuta da HBV: evoluzione Epatite acuta Epatite sintomatica fulminante InfezioneGuarigione Epatite da HBV cronica Infezione subclinica Infezione da HBV Epatite acuta sintomatica Guarigione Infezione subclinica Epatite fulminante Infezione cronica 25% 75% 95-98% 85-90% 1% 3-4% 10-15%

14 Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection Outcome of Hepatitis B Virus Infection by Age at Infection Symptomatic Infection Chronic Infection Age at Infection Chronic Infection (%) Symptomatic Infection (%) Birth 1-6 months7-12 months 1-4 years Older Children and Adults

15 Markers HBV AntigeneCaratteristicaAnticorpi relativi HBsAgProteina di superficie Anti-HBs HBcAgProteina nucleare (non solubile) Anti-HBc Anti-HBc IgM HBeAgProteina nucleare (solubile) Anti-HBe

16 HBeAg Marker di elevata replicazione virale Indice di alta infettività

17 Anti-HBc IgM 1° Anticorpo a comparire nellepatite acuta Indice di risposta immunitaria recente Marker indiretto di citolisi HBV-relata

18 HBsAg Anti-HBs HBeAg Anti-HBe Anti-HBc Anti-HBc IgM ALT Tempo Markers nellepatite acuta da HBV

19 Markers HBV nel paziente guarito Tempo

20 Epatite acuta B: marcatori sierologici Ittero Sintomi ALT ALT HBeAg Anti-HBe Anti-HBc Anti-HBs IgM anti-HBc HBsAg Settimane dopo lesposizione Titolo HBV-DNA

21 Markers HBV nel vaccinato HBsAg- Anti-HBs+ HBeAg- Anti-HBe- Anti-HBc- Anti-HBc IgM-

22 Infezione cronica da HBV: evoluzione Infezione cronica 7-10% Epatite cronica Portatore asintomatico 60-65% 35-40% Cirrosi OLT/ decesso HCC 25-30% 5%

23 Fasi dellinfezione cronica da HBV Immuno- tolleranza Immuno- eliminazione IntegrazioneRiattivazione HBsAg HBV-DNA sierico Anti-HBc IgM ALT HBeAg HBV-DNA epatico Anti-HBe <10 4 >10 5

24 Acute Infection Chronic Hepatitis Cirrhosis <5% 20% 20% 4-5% /yr 2-8%/yr Liver Cancer Natural History of HBV Infection ResolutionStabilisation Compensated Cirrhosis Chronic Carrier Progression Death Decomp.Cirrhosis (death) Years HBV-related factors Host-related factors Environmental factors Persistence of replication viral mutants, genotype Sex, Age, Immune competence status Immune competence status Alcohol abuse, Alcohol abuse, HDV, HCV, HIV

25 Markers nel portatore asintomatico di HBV

26 Markers nellepatite cronica da HBV

27 Mutanti e-minus Varianti di HBV che, pur replicandosi, non sintetizzano lHBeAg Presenza di livelli discreti di HBV-DNA sierico in soggetti HBeAg negativi Responsabili dell80% dei casi di epatite cronica B delladulto in Italia

28 Markers nellepatite cronica da HBV

29 % % Sopravvivenza a 5 anni % 1.8%HCC/anno % 3.8%Scompenso/anno Pazienti con cirrosi % % Progressione in cirrosi /anno HBeAg-HBeAg+EVOLUZIONE Storia naturale dellepatite cronica B in relazione allo stato HBeAg

30 Natural history of chronic hepatitis B mild CH ~ 60 moderate/severe CH cirrhosis incidence cirrhosis (100 person/yrs) ~ 10.5 HBsAg loss (%/yr) uncommon sustained remission (%) Histology at diagnosis (%) 3140 median age (yrs) wild Mutant Precore-core promoter HBV HBeAg negative HBeAg positive Fattovich G, Semin Liver Dis 2003; 23 (1): 47-58

31 Profiles of HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B Hadziyannis. Semin Liver Dis. 2003;23:81-88 Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4: ALT and HBV DNA Levels Patients, % Cirrhosis at Diagnosis, % Fibrosis Progression Continuously elevated above normal range /yr Fluctuating levels above normal range /yr Intermittently elevated levels dipping into normal range /yr

32 Prognostic factors for progression to cirrhosis older age* Male* recurrent acute flares histologic staging alcohol abuse* Diabetes, Obesity HCV, HDV,HIV coinfection* Immune status HBV-DNA level* HBV precore mutant virus genotype C * HostVirus * Supported by strong evidence Yim and Lok Hepatology 2006

33 Incidenza Cumulativa di HCC (%) (n=3653) Chen CJ et al. JAMA. 2006;295: Iloeje UH et al. Gastroenterology. 2006;130: <300 (Undetectable) ,000-99, , ,999 1 million REVEAL Studio: Livelli HBV DNA ed evoluzione 1.37% 3.57% 14.89% 1.30% 12.17% Multivariata- rischio relativo di cirrosi (n=3482) Viral Load at Baseline

34 Hui et al. Hepatology Time (months) Cumulative probability of regression of fibrosis (%) P< Patients with sustained disease remission Patients without sustained disease remission HBeAg positive chronic hepatitis spontaneous HBeAg seroconversion reduces fibrosis progression

35 Natural history of HBV-related cirrhosis according to HIV status (Thio CL, Semin Liver Dis 2003) Years Incidence cirrhosis (%) incidence cirrhosis decomp(%) Years

36 Development of HCC HBV is a group 1 human carcinogen Annual incidence of HCC 0.1% in inactive carriers 0.1% in inactive carriers 1% in chronic hepatitis 1% in chronic hepatitis 3-10% in cirrhosis 3-10% in cirrhosis Prognostic factors Male sex Older age Alcohol abuse HCV coinfection HDV coinfection Exposure to aflatoxin Chu CM J Gastroenterol Hepatol 2000

37 HBsAg RNA antigen Epatite Delta

38 Geografica Distribuzione della Infezione HDV HDV Prevalenza alta Intermedia bassa Molto bassa No Dati Taiwan Isle Pacifico

39 Esposizione per-cutanea –uso di droghe per via ematica Esposizione trans-mucosa –contatti sessuali Virus dellepatite D Modalità di trasmissione

40 Coinfezione –Malattia acuta severa –Basso rischio di infezione cronica Superinfezione –Solitamente si sviluppa una infezione cronica da HDV –Alto rischio di epatite cronica di grado severo –Si può presentare come unepatite acuta Epatite D – Quadri clinici

41 anti-HBs Sintomi ALT Elevate anti-HDV totali IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg Coinfezione HBV - HDV Andamento sierologico Tempo post-esposizione Titolo

42 Ittero Sintomi ALT anti-HDV totali IgM anti-HDV HDV RNA HBsAg Titolo Superinfezione HBV - HDV Andamento sierologico Tempo post-esposizione

43 Markers nellepatite cronica da HDV

44 HCV Caratteristiche Famiglia Flaviviridae 1 Particella sferica provvista di rivestimento esterno 2 Virus ad RNA a singola elica, a polarità positiva (~9.6 kb) 1,3 1 open reading frame codifica poliproteina ~ aminoacidi 3 Sei genotipi virali (da 1 a 6), diversi sottotipi virali (a, b,.) 4 T ½ : 2.7 ore 2 Produzione giornaliera: 10 trilioni (10 12 ) virioni 2 1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C Neumann AU et al. Science. 1998;282: Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313: Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.

45 HCV CINETICA E VARIABILITA GENETICA Turnover: 6.7 x virioni / giorno Mutazioni: x 10 3 sostituzioni di base / sito / anno

46 HCV VARIABILITA GENETICA: Genotipo: eterogeneità tra diversi isolati in varie aree geografiche che riflette laccumulo di mutazioni durante levoluzione filogenetica Quasispecie: Eterogeneità genetica entro un singolo individuo infetto dovuta ad accumulo di mutazioni durante la storia naturale.

47 HCV IL VIRUS 6 GENOTIPI 1a:USA, NordEuropa 1b:Europa del Sud 2:Giappone, Cina 3:SudAmerica 4:NordAfrica 5:SudAfrica 6:Hong-Kong

48 Prevalenza HCV nel mondo 1, 2, 3 1, 3 1,3 1 Worldwide: ,5 Asia: 6 3 Europe 8.9 million (1.03%) The Americas 13.1 million (1.7%) Africa 31.9 million (5.3%) Southeast Asia 32.3 million (2.15%) Western Pacific 62.2 million (3.9%) Eastern Mediterranean 21.3 million (4.6%) Common Genotype World Health Organization. Hepatitis C: global prevalence: update Farci P, et al. Semin Liver Dis. 2000;20: Wasley A, et al. Semin Liver Dis. 2000;20:1-16. Stimati milioni di portatori (3,1%) globale

49 Prevalenza anti-HCV nella popolazione generale in alcuni comuni dItalia VENETO LAZIO CALABRIA CAMPANIA Classi di età % SICILIA Bellentani et al Microb.Infect 2000

50 Distribuzione dei genotipi in soggetti con infezione cronica da HCV (Italia) GenotipoPopolazione generale Tossicodipendenti % % 1b a/2c a 1, a 0, Altri Mele et al ISS 2004

51 Talassemici: 42–83% Emofilici: 50–95% Emodializzati: 10–57% Operatori sanitari: 0–10% Tossicodipendenti: 30–90% Portatori tatuaggi: 11% Pazienti con storia di trasfusione di sangue e/o chirurgia maggiore: 21% Carcerati: 15–46% Pazienti nei reparti di emergenza: 18% Alcolisti: 15–25% Pazienti sottoposti a cure dentarie: 9% Riceventi organi trapiantati da donatori anti-HCV positivi: % Pazienti con handicap o istituzionalizzati: 4–7% Partners di pazienti anti-HCV positivi: 0–18% Prostitute: 0.7–6% Omosessuali: 3–18% Bambini di madri anti-HCV positivi: 0–6% Prevalenza anti-HCV in gruppi a rischio

52 Incidenza dellepatite acuta nonA-nonB/HCV in Italia. SEIEVA Casi per

53 HCV TARGET CELLULARI Recettore: CD81 -Epatociti -Cellule Kupffer -Monociti circolanti - Linfociti B -Linfociti T (?) -Cellule endoteliali -Cellule epiteliali -Glia (?)

54 Weak and Th2 oriented Vigorous, multispecific and Th1-oriented EARLY HCV-SPECIFIC T CELL RESPONSES Control of infection Self-limited hepatitis C Likelihood of viral escape low Likelihood of viral escape high Viral persistence Progressive changes of HCV quasispecies

55 Marcatori di Infezione da HCV

56 Epatite C: Clinica Incubazione Media gg. ( gg.)Incubazione Media gg. ( gg.) Ittero Lieve (<10% dei casi)Ittero Lieve (<10% dei casi) Mortalità in acuzie Molto bassaMortalità in acuzie Molto bassa Cronicizzazione 60%-80% (asintomatica)Cronicizzazione 60%-80% (asintomatica) Cirrosi 10%-20%Cirrosi 10%-20% Mortalità 1%-5% (dopo >20 anni)Mortalità 1%-5% (dopo >20 anni)

57 Storia Naturale dell epatite C Studi Prospettici Per lo più benigna Bassa morbilità Bassa mortalità Studi Prevalenza Maggjore causa di: - Cirrosi / HCC - OLT - Morte per epatopatia Dr Jekyl or Mr Hyde?

58 Evoluzione della Infezione da HCV Fegato Normale Infezione acuta Infezione cronica (75-85%) Epatite cronica Infezione risolta spontaneamente (15-25%) Cirrosi (20%) HCC (1-4% per aa) Scompenso (~ 20%) Lenta progressione (~ 75%) epatite Stabile (80%) Rate di progressione malattia (veloce) (lento) 20 anni dopo infezione Alcool, co-infection con HIV o HBV, steatosi, BMI, ferro, età >40aa,sesso maschile 30 anni dopo infezione Sesso femminile, giovane età Lauer & Walker. N Engl J Med 2001; 345:41–52

59 Iniziale biopsia Epatite Cronica C non trattata Evoluzione a 10 anni

60 Epatite Cronica C Fattori Associati con progressione Fibrosi Età alla diagnosip = 0.02 (> 45 anni) Media ALT p = (>100 U/L) Alcool introdottop = 0.05 (> 40 g / die) HAI biopsia iniziale p = 0.02 (A0 / A1 vs A2) Steatosip = 0.05 Alberti et al 2003

61 Progressione a Cirrosi EVOLUZIONE DELLEPATITE C IN CIRROSI EPATICA

62 Manifestazioni extraepatiche nellepatite C Cervello (depressione) Rene (glomerulonefriti) Alterazione Tiroide Pelle (dermatiti) Vasculiti sistemiche crioglobulinemia Linfomi

63 Storia naturale della cirrosi HCV correlata Studio prospettico su 404 casi - Follow-up media 85.7±36 mesi Riscontro complicanza comparsa per prima % (Benvegnù, J Hepatol 1999)


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