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Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1-

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1 Dai grandi trials con statine al razionale del target terapeutico del colesterolo in prevenzione secondaria Angelo Pucci Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Difendiamo il cuore Pontremoli 19 gennaio 2008

2 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Source: CDC/NCHS 2004 Prevalence of Cardiovascular Diseases (A) and coronary artery disease (B) in adults by age and sex NHANES: 1999–2004 A B CVD= CAD,stroke,HF, hypertension Age

3 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara CVD Cancer COPD Others CVD Cancer COPD Others Source: CDC/NCHS 2004

4 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Source: CDC/NCHS 2004 Percentage Breakdown of Deaths From Cardiovascular Diseases United States 2004

5 Mortalità in Italia nel 2001 (Osservatorio Epidemiologico del Ministero della Sanità) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara

6 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Serum cholesterol (mg/dl) MRFIT (n=361,662) Serum cholesterol (mg/dl) Framingham Study (n=5209) 10 year CHD death rate ( Deaths /1000) CHD events x Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-1 <204

7 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Relationship Between Cholesterol and CHD Risk Epidemiologic trials-2 from Verschuren WM, JAMA 1995;274: n=12467 Follow up 25 aa Seven Countries Study

8 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara S (Scandinavian) (Simvastatina) CARE (Chol and Recurrent Event) (pravastatina) LIPID Trial (long-term intervention) (pravastatina) WOSCOP (West of Scotland) (prava) AFCAPS / TexCAPS (lova) I Grandi trials degli anni 90 secondaria primaria

9 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara StudionDuratafarmacoLDL-C basale riduzione % 4S ySimva (10-40mg) 188 (mg/dl) -35% CARE 41595yPrava (40 mg) 139 (mg/dl) -27% LIPID 90145yPrava (40 mg) 150 (mg/dl) -25% Studio Eventi Mort.tot. Mort.coron Rivasc. Stroke 4S -35% * -30% * - 42 % * -37% * -27% * CARE -25% * -9% - 24 % * -27% * -31% * LIPID -29% * -23% * - 24% * -24% * -19% * * p<0.05 I Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90) NCEP-ATP III Circulation 2002;106:3143.

10 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Il rischio di eventi coronarici si riduce del 15% per ogni riduzione del 10% di LDL-C Gould AL, Circulation 1998 Benefici sono validi anche per sottogruppi di pazienti (donne 1, anziani, diabetici 3..) 1 Lewis SJ, JACC 1998, Miettinen TA C, Circulation Lewis SJ Ann Intern Med Goldberg RB, Circulation 1998, PyoralaK Diabetes Care 1997 Dimostrato effetto preventivo anche sullo stroke. Blauw GJ, Stroke 1997 Dai Grandi trials in prevezione secondaria (anni 90)

11 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara LDL C(mg/dl) relative risk Studi epidemiologici 4S LIPID, CARE Modified from Rouleau J, Am J Med. 2005; 118:28S effetto soglia? Relazione LDL-C - eventi CVS

12 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara AFCAPS 50 WOSCOPS 42 CARE 33 LIPID 28 4S 14 NNT The patients who benefited most were those at highest risk Number needed to treat to save 1 MI =1/ARR LDL-C (mg/dl) Modified from Isles CG et al 2000

13 NCEP ATP III: target C-LDL Categorie di rischio da NCEP, ATP III. JAMA 2001:285;2486–2497. Prevenzione secondaria < 2 fattori di rischio 2 fattori di rischio Livello C-LDL (mg/dL) Target 100 mg/dL Target 130 mg/dL Target 160 mg/dL (2001) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara

14 Framingham MRFIT LRC-CPPT Coronary Drug Project Helsinki Heart CLAS (angio) Angiographic Trials (FATS, POSCH, SCOR, STARS, Ornish, MARS) Meta-Analyses (Holme, Rossouw) 4S, WOSCOPS, CARE, LIPID, AFCAPS/TexC APS, VAHIT, others 1970s NCEP ATP I Guidelines 1988 NCEP ATP II Guidelines 1993 NCEP ATP III Guidelines 2001 Evoluzione delle linee guida Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS, PROSPER ALLHAT ASCOT-LLA, PROVE IT

15 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS Heart Protection study 2002 Randomizzato, controllato, doppio cieco vs placebo n= pz, eta aa CAD nota, arteriopatia periferica, diabete LDL-C medio 131 mg/dl Simvastatina 40 mg vs placebo follow up 5 aa End-point primaio: mortalita tot HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

16 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS Heart Protection study 2002 Riduzione LDL-C 29.4% Riduzione mortalita tot: -13% (p=0.0003) HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

17 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara HPS Heart Protection study 2002 IM non fatale: -27% mort. coronarica:-18% Eventi CVS maggiori:-24% Stroke : -25% Rivascolarizzazione:-24% Eventi CVS maggiori:-24% HPS colaborative Group Lancet 2002; 360:7

18 Log CHD Risk Modified from Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2002;360:7– mg/dl Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 100 LDL-C (mg/dL) Simvastatin 40 mg 60 26% Reduction in CVD 22% Reduction in CVD Simvastatin 40 mg HPS Heart Protection study 2002 Non esiste valore soglia …..

19 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara PROSPER 2002 Shepherd J et al. Lancet 2002;360: pazienti (70–82 anni) vasculopatia coronarica, cerebrale, periferica, >3 fattori di rischio CVS Follow up 3.5 aa Terapia: pravastatina 40 mg vs. placebo 19% di riduzione di eventi coronarici maggiori 24% riduzione di mortalità cardiovascolare 25% riduzione TIA (p=0.051) < >158 Valori LDL-C (mg/dl)

20 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara PROSPER 2002 Shepherd J et al. Lancet 2002;360: years CHD death, non-fatal MI, or fatal or non-fatal stroke. CHD death or non-fatal MI Riduzione LDL-C 34%

21 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara PROSPER 2002 Shepherd J et al. Lancet 2002;360:1623 Riduzione LDL-C 34%

22 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ALLHAT- LLT pazienti (>55 anni) ipertensione + 1fattore di rischio (14% CAD nota, 35% diabete) Follow up 4.8 aa LDL-C 146 mg/dl (<130 mg/dl nel 61%) Riduzione LDL-C: 17% Terapia: pravastatina mg + antiipertensivi Endpoint primario: mortalita tot. JAMA. 2002;288:2998

23 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ALLHAT- LLT 2002 JAMA. 2002;288:2998 All-Cause Mortality CHD Death Plus Nonfatal MI ns Non differenze significative negli end points Riduzione LDL-C: 17%

24 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ASCOTT- LLA pazienti (40-79 anni) >3 fattori di rischio CVS Follow up 5 aa previsti (interrotto 3.3 aa) LDL-C 132 mg/dl (<130 mg/dl nel 61%) Riduzione LDL-C: 29% Terapia: atorvastatina 10 mg + antiipertensivi Endpoint primario: mortalita CAD e IMA non fatale Sever PS, Lancet. 2003;361:1149

25 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara -27% -29% -13%, ns ASCOTT- LLA 2003 Sever PS, Lancet. 2003;361:1149

26 LDL-C <100 mg/dl (sotto i valori proposti dalle linee guida) = Ulteriore beneficio? Sicurezza nel lungo periodo? Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Is higher dose statin better? Ong HT Terapia aggressiva

27 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Is higher dose statin better? Terapia aggressiva MIRACL JAMA 2001 PROVE IT NEJM 2004 A to Z JAMA 2004 ACS

28 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711 N=3086 paz. 65±12aa con angina instabile /IM non Q Farmaco: atorvastatina 80 mg vs placebo (1% inib IIbIIIa, 11% clopidogrel) Follow up: 16 settimane LDL-C 124 mg/dl, riduzione LDL fino a 72 mg/dl end point primario combinato: morte/IM non fatale/arresto cardiaco/ reospedalizzazione per ischemia. Risultati: End point primario: 14.8 (atorva) vs 17,4%(placebo) p=0.048 Riduzione reospedalizzazioni (6.2 vs 8.4%, p= 0 02) Safety non gravi eventi avversi livelli transaminasi (X3) 2.5 vs 0.6 (p<0.001) 2001MIRACL

29 P= Placebo n=1548 Tempo dalla randomizzazione (settimane) Incidenza totale(%) Atorvastatina (80 mg) n= % Occorrenza dell'endpoint primario combinato da Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2001MIRACL riduzione LDL-C 52% fino a 72 mg/dl

30 da Scwartz GG JAMA 2001; 285:1711 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2001MIRACL ns

31 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2004 PROVE IT N=4162 paz. 58±11aa con SCA, 69% effettuata PTCA Farmaco: atorvastatina 80 mg vs pravastatina 40mg (1% inib IIbIIIa, 11% clopidogrel) Follow up: mesi LDL-C 106 mg/dl (mediana), riduzione LDL : 95 mg/dl prava vs 62 mg/dl atorva end point primario combinato: morte/IM /reospedalizzazione per ischemia/rivascolarizzazione precoce/ictus Risultati: End point primario: riduzione 16% Sospensione terapia: 21.4%- 33% a 2 aa (ns), nno rabdomiolisi, mialgia e aum CPK ( % ns) livelli transaminasi (X3) 1.1(prava) vs 3.3% atorva) 0.6 (p<0.001) from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495.

32 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2004 PROVE IT from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495. Death or major CV events % Months of follow up -16% LDL-C medio 62 (atorva) vs 95mg/dl (prava): riduzione 16% end point primario

33 2004 PROVE IT from Cannon CP N Engl J Med 2004;350:1495. Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara

34 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2004 A to Z de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307. N=4497 paz. 58±11aa con SCA Farmaco: 1.terapia aggressiva precoce: simva 40 mg x1m. poi 80 mg 2.Terapia ritardata placebo x4 m poi simva 20 g Follow up: 24 mesi LDL-C 124 mg/dl (mediana), riduzione LDL : 62 mg/dl End point primario combinato: morte CVS/IM /nuova SCA/ictus Risultati: End point primario: 16,6% nel braccio 2 vs 14%nel braccio 1 (ns) Safety: 0.4% miopatie vs 0% (p=0.02)

35 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2004 A to Z de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307. The early initiation of an aggressive simvastatin regimen resulted in a favorable trend toward reduction of major cardiovascular events.

36 -25% (p=0,02) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2004 A to Z de Lemos JA, JAMA 2004; 292:1307. In a post-hoc analysis, from month 4 through the end of the study the primary endpoint was reduced by 25% (p=0,02) in the early intensive group Post-hoc analysis

37 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara A to Z Ray KK Am J Cardiol 2006; 98:18P. PROVE IT final months months median cLDL Riduzione LDL-C nei trials con statine nelle SCA <100mg/dl

38 Benefici della terapia con statine nelle ACS Effetti precoci Effetti pleiotropici (antiinfiammatorio, antiproliferativo, anti trombotico, miglioramento funzione endoteliale= stabilizzazione della placca (PROVE IT, A to Z) Effetti tardivi legati alla riduzione del LDL- C (CARE, 4S, LIPID) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara

39 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Is higher dose statin better? Ong HT Effetti della Terapia aggressiva sulla progressione della ATS ASAP Lancet 2001 ARBITER Circulation 2002 ATS carotidea REVERSAL Am.J.Cardiol 2005 ASTEROID JAMA 2006 studi IVUS

40 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 REVERSAL Nissen SE. JAMA. 2004;291:1071 N= 502 paz. 56±9 aa, 73% M, stenosi coronariche 20-50% Farmaco: Pravastatina 40 mg/dl Atorvastatina 80 mg/dl Controllo IVUS: 0 e +18 mo LDL-C 150 mg/dl, riduzione LDL : 79 (atorva 80) vs 110 mg/dl (prava 40) End point : variazioni dimensioni ateroma (IVUS) Risultati: End point : progressione ATS con prava, non progressione con atorva

41 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2,7 -0,4 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 pravaatorva Prava 40 atorva 80 % change in atheroma volume p vs base +2.7% 2005 REVERSAL Nissen SE. JAMA. 2004;291:1071 p=0.02 LDLc 110mg/dlLDLc 79mg/dl -0.4% p = 0.98 vs base

42 n=349 Rosuvastatin 40 mg for two years Statin naïve : No use of lipid lowering agents for > 3 months within the previous 12 months. Angiographic CAD: > 20% stenosis in any major coronary artery. A target vessel with no more than 50% stenosis throughout at least 40 mm in length: No prior PCI or MI in the target vessel IVUS examination screened for image quality in the Cleveland Clinic Core Laboratory. Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2006 ASTEROID Nissen SE. JAMA. 2006;291:1071

43 Lipid Values and Percent Change (n=349) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2006 REVERSAL Nissen SE. JAMA. 2006;295: ASTEROID

44 IVUS Efficacy Parameters Median Change in % Atheroma Volume Median Change in Most Diseased Subsegment Regression p<0.001* *Wilcoxon signed rank test for comparison with baseline Regression p<0.001* Change In Atheroma Volume (mm 3 ) Change In Percent Atheroma Volume (%) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2006 REVERSAL Nissen SE. JAMA. 2006;295: ASTEROID

45 TNT NEJM 2005 IDEAL JAMA 2005 SEARCH ongoing Stable CAD Terapia aggressiva Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Is higher dose statin better?

46 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 TNT LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425. N=10001 paz. 61±9 aa con CAD stabile (pregresso IM, angina stab. pregr. rivascolarizzazione) Farmaco: Atorvastatina 10 mg/dl Atorvastatina 80 mg/dl Follow up: 4,9 aa LDL-C <130 (98 ±18) mg/dl, riduzione LDL : 101 (atorva 10) vs 77 mg/dl (atorva 80) End point primario combinato: morte CHD/IM/ictus Risultati: End point primario combinato: riduzione 2.2% (p<0.01) safety: eff. coll. globali 8.1 (atorva 80) vs 5.8 (atorva 10) x3 transaminasi 1.2 vs.2

47 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 TNT LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425. Riduzione dei livelli di LDL-C riduzione LDL : 101 (atorva 10) vs 77 mg/dl (atorva 80)

48 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 TNT LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

49 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2004 TNT LaRosa JC,NEJM 2005; 352: TNT LaRosa JC,NEJM 2005; 352:1425.

50 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437. IDEAL N=8888 paz. 61±9 aa con pregresso IM Farmaco: Simva mg Atorva mg Follow up: 4,8 aa LDL-C mg/dl, riduzione LDL : 81 (atorva 80) vs 104 mg/dl (simva 20-40) End point primario combinato: morte CHD/IM/arresto cardiaco Risultati: End point primario combinato: riduzione 11% (p=0.07 ns) Safety: X3 transaminasi e mialgie in gruppo atorva 80 (p<0.01)

51 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437. IDEAL ns

52 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2005 Pedersen TR. JAMA 2005; 294:2437. IDEAL ns

53 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2007 SEARCH N=12064 paz. 64±9 aa con pregresso IM Farmaco: Simva 20 mg Simva 80 mg Follow up: 7 aa End point primario combinato: morte CVD Ongoing trial (fine 2008)

54 Lower Is Better and Physiologically Normal The normal low-density lipoprotein (LDL) cholesterol range is 50 to 70 mg/dl for: native hunter-gatherersneonatesfree-living primates All of whom do not develop atherosclerosis Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara James H. OKeefe,JACC 2004;43:2142.

55 Lower Is Better Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara James H. OKeefe,JACC 2004;43:2142. Studi sulla progressione della placca

56 2 Change in Percent Atheroma Volume* (%) ASTEROID and REVERSAL investigated active statin treatment; A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT investigated non-statin therapies but included placebo arms who received background statin therapy (62%, 80% and 84% respectively). *Median change in PAV from ASTEROID and REVERSAL; LS mean change in PAV from A-PLUS, ACTIVATE AND CAMELOT 1 Nissen S et al. N Engl J Med 2006;354: Tardif J et al. Circulation 2004;110: Nissen S et al. JAMA 2006;295 (13): Nissen S et al. JAMA 2004;292: 2217– Nissen S et al. JAMA 2004; 291:1071– ASTEROID 3 rosuvastatin A-Plus 2 placebo ACTIVATE 1 placebo CAMELOT 4 placebo REVERSAL 5 pravastatin REVERSAL 5 atorvastatin Mean LDL-C (mg/dL) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Lower Is Better Studi sulla progressione della placca

57 Lower Is Better Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara James H. OKeefe,JACC 2004;43:2142. I grandi trials in prevenzione primaria

58 I grandi trials in prevenzione secondaria Lower Is Better Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara James H. OKeefe,JACC 2004;43:2142.

59 Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Adapted from Fonarow GC, Chest. 2005;128:3641. TNT IDEAL SEARCH Secondary prevention Cointinuum della prevenzione CVS

60 70 * 100 * 2004 Alto CHD o equivalenti o rischio CVS a 10 aa. >20% C- LDL (mg/dl) Basso < 2 fattori di rischio 160 Medio- alto 2 fattori di rischio (rischio a 10 aa %) Moderato 2 fattori di rischio rischio a 10 aa. <10%) 130 NCEP ATP III: I nuovi target per il colesterolo LDL * opzionale Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara 2001 NCEP, ATP III. JAMA 2001:285;2486. Grundy SM Circulation 2004;110:227.

61 Equivalenti di CHD 1. Arteriopatia periferica 2. Aneurisma aorta addominale 3. Aterosclerosi carotidea 4. Diabete tipo 2 5. Rischio CAD > 20% a 10 anni Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ATP III 2001

62 < 70 mg/dl Candidati per target di LDL < 70 mg/dl 1.Sindrome coronarica acuta 2.CAD nota (pregresso IM, angina stabile, rivascolarizzazione etc. + diabete Sindrome metabolica (TG alti e basso HDL) Fattori di rischio multipli o mal controllati (fumo) Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara ATP III update 2004

63 Percentage of patients who reached goal (col. tot. <190 mg/dl) at interview among those using lipid-lowering medication EUROASPIRE II ( ): Only Half of Patients With CHD Achieved TC Goals EUROASPIRE Study Group. Eur Heart J. 2001;22: Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Slovenia Greece Italy Spain United Kingdom Ireland Sweden Finland The Netherlands Poland Czech Republic Hungary France Germany Belgium All Statins-real world 49%

64 CHDDiabetesEquivalent Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara Statine-real world n= % of pts achieving LDL-C treatment goal Davidson MH, Am J Cardiol. 2005;96:

65 37%

66 Probabilità cumulata di continuazione del trattamento con statine (Dati regione Umbria ) 5 50% Statine-real world

67 Grazie Cardiologia-UTIC Carrara AUSL1- Massa Carrara


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