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Antonella Savarese Oncologia Medica A Istituto Regina Elena Roma Roma 8 marzo 2011- Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE.

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1 Antonella Savarese Oncologia Medica A Istituto Regina Elena Roma Roma 8 marzo Istituto Nazionale Tumori Regina Elena - Roma IL RISCHIO EREDO-FAMILIARE

2 01 CARCINOMA DELLA MAMMELLA CARCINOMA DELLA MAMMELLA DIMENSIONE DEL PROBLEMA

3 Incidenza del tumore eredo-familiare della mammella e dellovaio Sporadico Familiare Ereditario Tumore ovaio Tumore mammella 10% 5%–10% 15% 20 %

4 LA NEOPLASIA AD INSORGENZA EREDO-FAMILIARE La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e BRCA2 La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una copia (allele) del gene. Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per mutare anche laltra copia del gene, e sviluppare così la malattia Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni) Probabilità stimata tra il % di sviluppare una neoplasia mammaria nellarco della vita Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( %) o una neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile (6%) nellarco della vita La neoplasia della mammella ad insorgenza familiare rappresenta circa il 10-15% di tutti i tumori mammari e deriva prevalentemente dalla mutazione di geni denominati BRCA1 e BRCA2 La mutazione ereditata determina solo la inattivazione di una copia (allele) del gene. Fattori esterni necessari ( ambientali, dietetici, ormonali) per mutare anche laltra copia del gene, e sviluppare così la malattia Insorgenza precoce ( anche prima dei 40 anni) Probabilità stimata tra il % di sviluppare una neoplasia mammaria nellarco della vita Probabilità di sviluppare una neoplasia ovarica ( %) o una neoplasia del colon-retto ( 6%) o un tumore mammario maschile (6%) nellarco della vita

5 BRCA1 BRCA1 : Cromosoma 17q21 BRCA2 : Cromosoma 13q12-13 Responsabili dei meccanismi di riparazione del DNA Geni onco- soppressori la cui mutazione è associata a maggior rischio di sviluppare cancro della mammella e dellovaio La mutazione di BRCA1 è responsabile di più della metà dei tumori ereditari della mammella BRCA2 PERCHE LA MUTAZIONE AUMENTA IL RISCHIO DI AMMALARE?

6 Identificazione di individui predisposti Identificazione della neoplasia mammella / ovaio su base ereditaria Prevenzione /Sorveglianza e Terapia

7 IL CONCETTO DI COUNSELLING GENETICO La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da richiedere per questi soggetti un approccio globale al problema. IL COUNSELLING GENETICO è un processo di comunicazione che associa le problematiche umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più persone nel tentativo di aiutare lindividuo e la sua famiglia. Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un flusso di competenze che interagisce con il soggetto a rischio in modo unitario. La consapevolezza di avere una predisposizione genetica allo sviluppo di una neoplasia genera una serie di ripercussioni psico-emotive, sociali, economiche e sanitarie tali da richiedere per questi soggetti un approccio globale al problema. IL COUNSELLING GENETICO è un processo di comunicazione che associa le problematiche umane allo sviluppo o al rischio di sviluppare un disordine genetico familiare e che prevede il coinvolgimento di più persone nel tentativo di aiutare lindividuo e la sua famiglia. Necessari in questo percorso sono il medico oncologo, il radiologo, il genetista e lo psicologo, che costituiscono un flusso di competenze che interagisce con il soggetto a rischio in modo unitario.

8 Tumore eredo-familiare della mammella /ovaio Secondo Lynch /Modena (modificati) Altri fattori che suggeriscono ereditarietà: Insorgenza in età precoce (<40 anni) Tumore mammario bilaterale Più di un caso di tumore ovarico Tumore mammario maschile In famiglia anche colon, stomaco,prostata Mutazione BRCA1 -2 Tre o più familiari con tumore della mammella Un tumore ovarico e un tumore della mammella.. in almeno due generazioni successive

9 Un test negativo per mutazione in una famiglia con caratteristiche eredo- familiari non può escludere una predisposizione genetica Interpretazione del Test Possibili spiegazioni Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro interezza (procedura lunga !) Test falso negativo : i geni vanno analizzati nella loro interezza (procedura lunga !) Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni diversi (forse anche non ancora identificati !) Nella sindrome eredo-familiare sono implicati geni diversi (forse anche non ancora identificati !) non identifica un rischio Il riscontro di mutazione ad effetto non noto non identifica un rischio ma implica ulteriori ricerche ed una attenta valutazione clinica

10 MODIFICARE LO STILE DI VITA! Riduzione grassi alimentari Riduzione dellalcool Cibi ricchi di antiossidanti e vitamine Aumentare lesercizio fisico Valutare attentamente lapporto ormonale

11 SORVEGLIANZA CLINICO-RADIOLOGICA Sorveglianza dei soggetti BRCA 1 / 2 mutati SOGGETTI SANI Educazione allautopalpazione Visita oncologica semestrale Esecuzione CA 15.3 e CA 125 annuale Ecografia mammaria e pelvica con sonda TV annuale RX mammografia ad intervalli di anni a partire da anni alternata alla RM RM mammaria < 30 anni alternata alla mammografia e in tutti i casi dubbi Colonscopia dopo i 40 aa PAZIENTI ONCOLOGICI Follow up semestrale, comprendente controllo pelvico presso loncologo curante RM mammaria come per i soggetti sani a rischio

12 Risonanza Magnetico Nucleare Prevede luso di mezzo di contrasto non ionizzante Complementare alla Rx mammografia nei casi dubbi o di seno denso Sensibilità molto elevata nel riconoscimento di lesioni caratterizzate da fenomeni di neoangiogenesi e di lesioni multifocali Impiego non routinario Invest Radiol DONNE CON MUTAZIONE BRCA1/2 O RISCHIO EREDO - FAMILIARE ALTO 52 TUMORI MAMMARI DIAGNOSTICATI 94% ALLO SCREENING 6% CANCRI D INTERVALLO EsameSensitività Palpazione18% Rx mammografia55% Ecografia52% RMI con mdc91%p>0.001 RX mammo + eco63%

13 Chemioprevenzione Modulatori selettivi dei recettori estrogenici Precursori Vitaminici IBIS 2 (British-Australian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs TAM vs Anastrozole in donne non affette ad alto rischio genetico RAZOR Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Raloxifene con/senza Goserelin in in donne non affette ad alto rischio genetico APRES (Italian trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs Exemestane in donne non affette in post menopausa con mutazione BRCA1/2 Fenretinide (Italian Trial) Studio randomizzato di confronto tra Placebo vs un precursore della Vit A in donne non affette in pre menopausa con mutazione BRCA1/2 DIFFICOLTA DI RECLUTAMENTO !

14 OVARIECTOMIA PROFILATTICA Incidenza cumulativa di cancro della mammella in soggetti di controllo e portatori di mutazione BRCA1 Rebbeck et al. JNCI 1999 MASTECTOMIA PROFILATTICA BILATERALE !

15 Compliance con la chirurgia profilattica Il 30% delle donne sottoposte a terapia chirurgica avrà delle complicanze chirurgiche (incidenza dipendente dalla durata del follow-up) Il 40% delle donne è a rischio di ulteriori interventi chirurgici Nelle donne giovani dopo ovariectomia è sensibile il discomfort menopausale nonostante la terapia ormonale sostitutiva Le valutazioni psico-emotive hanno rilevato che le procedure chirurgiche sia di ovariectomia che di mastectomia hanno risvolti lievemente detrimentali sulla sessualità e la immagine corporea, ma il grado di soddisfazione delle donne che si sono sottoposte a chirurgia profilattica è comunque alto. A.Finch et al, Gynecol Oncol 2011

16 Approccio multidisciplinare al Counselling Genetico per Rischio Ereditario neoplasia Mammella / Ovaio Consultante Counselling Test Sorveglianza Oncologo/Genetista Psicologo Biologo molecolare Genetista Oncologo Radiologo Endoscopista Psicologo Riduzione del rischio Oncologo Chirurgo Psicologo Chemioprevenzione Chirurgia profilattica TERAPIA

17 Caratteristiche patologiche dei tumori mammari BRCA1-associati Scarsa differenziazione Scarsa differenziazione Recettori ormonali non espressi Recettori ormonali non espressi C-erbB2 non espresso C-erbB2 non espresso Alta attività proliferativa Alta attività proliferativa Aumentata espressione di p53 Aumentata espressione di p53 Istotipo midollare più frequente che nei tumori sporadici Istotipo midollare più frequente che nei tumori sporadici BERSAGLI TERAPEUTICI !

18 Il difetto di riparazione del DNA aumenta il rischio di tumore (es. BRCA mut.) ma anche la sensibilità agli agenti farmacologici che agiscono sul DNA (es. chemioterapia) Nuovo approccio terapeutico con farmaci a bersaglio molecolare Le cellule normali possiedono molti meccanismi di riparazione, ma alcuni di questi sono perduti nelle cellule neoplastiche Il danno al DNA è un evento frequente in tutte le cellule Linibizione del DNA repair nelle cellule tumorali che non sono in grado di riparare il danno porta ad una morte cellulare selettiva e ad una maggiore efficacia terapeutica Il DNA Repair come target farmacologico : Razionale Perché il DNA Repair è un buon bersaglio? synthetic lethality strategy

19 Sfruttare lo svantaggio della mutazione? Synthetic lethal strategy : i farmaci PARP inibitori J Clin Oncol May 20;28(15): Olaparib (Astra Zeneca): studio di fase I- II in paz. con ca. ovarico e mutazione BRCA ha dimostrato una tossicità accettabile,un Clinical Benefit nel 46% dei casi e un mantenimento della risposta di 7 mesi. J Clin Oncol May 20;28(15): Il farmaco è attivo anche in pazienti con neoplasia mammaria portatrici di mutazioni BRCA ed è in corso di sperimentazione in studi di fase II-III anche in associazione a chemioterapici N Engl J Med Jan 20;364(3): Iniparib ( Sanofi Aventis) in tumori mammari tripli negativi usato in associazione a carboplatino e gemcitabina aumenta il Clinical Benefit (53%), il tasso di risposte (52%) e il tempo alla progressione (5.9 mesi) rispetto alla sola chemioterapia N Engl J Med Jan 20;364(3): Altre molecole ad azione PARP inibitrice (AG , ABT888 BSI-201, INO-1001, MK4827) sono in via di sperimentazione !


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