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Di Gloria Bedini matricola S57268 Professor Alberto Clivio Anno accademico 2010-2011 UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA SCUOLA.

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1 di Gloria Bedini matricola S57268 Professor Alberto Clivio Anno accademico UNIVERSITA DEGLI STUDI DI MILANO FACOLTA DI MEDICINA E CHIRURGIA SCUOLA DI SPECIALIZZAZIONE in BIOCHIMICA CLINICA INFLAMMOSOMA NLRP3: IL BUONO, IL BRUTTO & IL CATTIVO

2 UNA PICCOLA INTRODUZIONE… NEL PATHWAY DI SEGNALAZIONE DEL SISTEMA IMMUNITARIO INNATO il riconoscimento delle molecole è legato a recettori di membrana direttamente codificati dal genoma PRRs PRRs = TLR, NLRs e RLHs sono vere e proprie sentinelle nei confronti di segnali di pericolo extra/intra-cellulari PAMPs : LPS (TLR4), frammenti peptidoglicano (NOD1); DAMPs (molecole rilasciate da cellule necrotiche)

3 INLFAMMOSOMA NLRP3: STRUTTURA complesso di attivazione delle caspasi INFLAMMOSOMA CIAS1 gene NALP3, CRYOPYRINA intracellulare INFLAMMOSOMA NALP3 è mantenuto inattivo nel citoplasma e può essere attivato da diversi agenti patogeni (ex RNA batterico, LRR domain ) o molecole associate (ATP, NACHT domain ) NALP3 contiene ripetizioni C-term ricche in leu utilizzate come sensori riconoscimento componenti patogene

4 THE GOOD, … 5 proteine adattatrici dellinflammosoma, rispondendo a stimoli differenti, portano allattivazione di IL-1 : NLRP1, NLRC4, NLRP3, AIM2, RIG-I; maggiormente caratterizzato: NLRP3 Cryopyrin/Nalp3/Cias1/Pypaf1 attivato da numerosi stimoli, necessita di un efflusso di K + per la sua piena attivazione. Le ROS di origine mitocondriale sono inoltre ulteriori attivatori di questo recettore. Inibizione data da POPs, serpine, IL-1Ra

5 gene CIAS1(NACHT domain) mutazioni missenso nel gene CIAS1 (NACHT domain) portano a forme aberranti di NLRP3 : MWS, NOMID/CINCA; gene MEFV sostituzioni nucleotidiche o mutazioni missenso gene MEFV portano ad una forma prematura della proteina PYRIN regolatrice dellattivazione di IL-1 (inibitore IL-1 / caspasi): FMF secrezione abnorme di IL-1 (forma matura) in assenza di qualsiasi stimolo esterno … THE BAD: malattie monogeniche auto- infiammatorie …

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7 … THE UGLY: malattie legate allattività di NLRP3 linflammosoma NLRP3 emerge sempre più come sensore capace di captare segnali di stress cellulare e metaboliti considerati pericolosi dal nostro organismo: è implicato nello sviluppo di malattie quali GOTTA 1. GOTTA malattia auto-infiammatoria causata dalla deposizione in vari tessuti di cristalli di monosodio urato (MSU), capaci di attivare direttamente NLRP3. Lacido urico è normalmente prodotto alla fine del pathway di degradazione delle purine; la iper- produzione di tale molecola rappresenta il principale fattore di rischio della gotta. DIABETE DI TIPO II 2. DIABETE DI TIPO II IL-1 potrebbe giocare un ruolo fondamentale nella perdita di massa delle celle del pancreas durante il corso del diabete di tipo II; il relativo bilancio fra IL-1 e lendogeno IL-1Ra potrebbe regolare il processo di infiammazione che accompagna questo tipo di malattia. E stato dimostrato che pazienti che ricevono antagonisti di IL-1 aumentano il controllo della glicemia e della massa delle cellule. Inoltre, molti marcatori del diabete sono attivatori di NLRP3 (acidi grassi saturi). OBESITA indotta dalla resistenza allinsulina 3. OBESITA indotta dalla resistenza allinsulina NLRP3 inflammosoma è un importante regolatore della differenziazione degli adipocoti e della sensibilità allinsulina.

8 CANCRO 4. CANCRO IL-1, come la citochina pro-infiammatoria TNF, è spesso associata alla progressione tumorale. E stato dimostrato che linee cellulari tumorali trattate con IL-1 presentano una diminuzione nella crescita e spesso sono soggette al fenomeno di regressione. NRLP3 inflammosoma, ed il successivo innesco delle cellule T da parte di IL-1, rappresentano passaggi critici per leradicazione immunologica dei tumori a seguito del trattamento chemioterapico. Alti livelli di IL- 1 nel micro-ambiente tumorale spesso correlano con prognosi infausta; questa citochina è secreta sia dalle cellule del sistema immunitario innato che dalle cellule tumorali aumentati livelli di invasione e crescita cellulare sono dettati dunque da questa condizione. Inoltre, anche alcuni oncogeni come Ras inducono lespressione di IL-1. SNPs in CIAS1, che portano ad un aumento nellespressione della proteina NRLP3, sono indice di suscettibilità alla malattia di Crohn; questa struttura potrebbe quindi giocare un ruolo protettivo nelle malattie infiammatorie dellintestino. malattia di Alzheimer malaria suscettibilità ipertensione altre patologie

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