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Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nellipertensione polmonare Dott.ssa Paola Codato Dirigente Medico UOC II.

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1 Terapie Innovative in Medicina interna ed in Reumatologia Terapia con Bosentan nellipertensione polmonare Dott.ssa Paola Codato Dirigente Medico UOC II Medicina Ospedale S. Eugenio

2 Bosentan e Ipertensione Polmonare 2 IPERTENSIONE POLMONARE Lipertensione polmonare è una condizione fisiopatologica in cui si osserva un aumento della pressione nel circolo polmonare a riposo e/o durante sforzo. Lipertensione polmonare non è una malattia ma una anomalia emodinamica comune ad una serie di patologie

3 Bosentan e Ipertensione Polmonare 3 La circolazione polmonare è un circuito a bassa resistenza ed a flusso elevato, dotato di una notevole capacità di vasoregolazione che permette di ottimizzare lo scambio intrapolmonare dei gas.

4 Bosentan e Ipertensione Polmonare 4 Valori normali ed alterati Pressione normale –< 25 mm Hg a riposo –< 30 mm Hg sotto sforzo Ipertensione (valori a riposo) –Lieve: mm Hg –Moderata: mm Hg –Severa: > 45 mm Hg

5 Bosentan e Ipertensione Polmonare 5 Classificazione in base alla sede della lesione primaria Precapillari: Pneumopatie parenchimali Malattia restrittiva della sede toracica Malattia tromboembolitica Ipertensione polmonare primaria Circolazione fetale persistente Cardiopatia congenita Vasculite polmonare segue …

6 Bosentan e Ipertensione Polmonare 6 …Classificazione in base alla sede della lesione primaria …Precapillari (segue) Malattia da altitudini elevate Stenosi polmonare periferica Fistola arterovenosa polmonare Postcapillari: Insufficienza ventricolare sinistra Valvulopatia mitralica Mixoma o trombo atriale sinistro Malattia venocclusiva

7 Bosentan e Ipertensione Polmonare 7 Classificazione PRIMARIA (rara): il danno è primario nelle cellule endoteliali (danno arteriolare severo) SECONDARIA: il danno endoteliale è secondario allaumento di resistenza al flusso (danno arteriolare meno marcato e associato ai segni della patologia che lha indotto - trombi, interstiziopatia, enfisema, etc)

8 Bosentan e Ipertensione Polmonare 8 Classificazione diagnostica della Ipertensione Polmonare ( World Health Organization 1998 ) I. P. arteriosa primaria (sporadica o familiare) I. P. venosa I. P. associata con disordini dellapparato respiratorio o ipossiemia I. P. causata da malattia tromboembolica I. P. causata da patologie che inducono vasculopatie polmonari

9 Bosentan e Ipertensione Polmonare 9 DANNO MECCANICO /BIOCHIMICO AUMENTO RESISTENZE AL FLUSSO IPERTENSIONE DANNO ENDOTELIALE Ipertensione polmonare secondaria

10 Bosentan e Ipertensione Polmonare 10 Ipertensione polmonare primaria Ipertensione polmonare primaria familiare –fattori ereditari Ipertensione polmonare primaria sporadica –Connettivopatie e disordini autoimmuni –HIV –sostanze tossiche –Altro DANNO ENDOTELIALE IDIOPATICO

11 Bosentan e Ipertensione Polmonare 11 Ipertensione polmonare primaria sporadica FATTORI DI RISCHIO (condizioni spesso associate ma in cui il nesso patogenico non è chiarito) FARMACI: anfetamine, triptofano, anoressanti (fenfluramine), cocaina CONDIZIONI FISICHE: sesso femminile, gravidanza, splenectomia, PATOLOGIE: infezione da HIV, ipertensione portale, malattie del collagene, emoglobinopatie, altro

12 Bosentan e Ipertensione Polmonare 12 Ipertensione polmonare primaria sporadica FARMACI: Sinergici o potenziatori della serotonina Vasocostrizione Effetto mitogeno sul muscolo liscio (media) Aggregazione piastrinica

13 Bosentan e Ipertensione Polmonare 13 Ipertensione polmonare primaria sporadica PATOLOGIE: HIV: –E un fattore di rischio indipendentemente dalle patologie polmonari che induce (infezioni) –E indipendente dal grado di compromissione immunitaria

14 Bosentan e Ipertensione Polmonare 14 Ipertensione polmonare primaria sporadica PATOLOGIE: HIV: –IP più frequente in tossicodipendenti –Il virus non è mai stato isolato dal tessuto polmonare (quindi unazione virale diretta è improbabile) –Alcune proteine virali stimolano la produzione di fattori di crescita endoteliale

15 Bosentan e Ipertensione Polmonare 15 Ipertensione polmonare primaria sporadica Collagenopatie: Il 10% delle IPA si associa a: –Sclerodermia, Lupus, Connettivite mista Il 30 % delle IPA presenta ANA a basso titolo con fenomeno di Raynaud (stesse alterazioni arteriolari). La sclerodermia si associa ad IPA dal 2 al 30% dei casi (50% nella forma CREST) La Connettivita mista si associa ad IPA nel % dei casi Il LES si associa ad IPA dal 2 al 15% dei casi

16 Bosentan e Ipertensione Polmonare 16 Il danno è prevalente a livello delle arteriole IPERPLASIA INTIMALE ARTERIOLOPATIA PLESSIFORME –ciuffo di vasellini a plesso (tessuto di granulazione) che occlude il lume ATEROSCLEROSI

17 Bosentan e Ipertensione Polmonare 17 Lesioni vasali dellipertensione in relazione al calibro del vaso Fibrosi concentrica laminare

18 Bosentan e Ipertensione Polmonare 18 ISPESSIMENTOINTIMALE

19 Bosentan e Ipertensione Polmonare 19 INTIMA ARTERIOPATIAPLESSIFORME

20 Bosentan e Ipertensione Polmonare 20 Lesione plessiforme

21 Bosentan e Ipertensione Polmonare 21 COR PULMONALE IPERTENSIONE POLMONARE AUMENTO DELLA RESISTENZA AL FLUSSO AUMENTO DEL LAVORO DEL VENTRICOLO DESTRO IPERTROFIA CUORE DX SCOMPENSO COR PULMONALE DILATAZIONE CUORE DX

22 Bosentan e Ipertensione Polmonare 22 IPA: sintomi Dispnea da sforzo ingravescente Affaticabilità Angina (per ischemia ventricolare dx) Sincope (anche da sforzo)

23 Bosentan e Ipertensione Polmonare 23 IPA: segni Aumento della pressione venosa giugulare Diminuzione del polso carotideo Palpazione del ventricolo dx Accentuazione del II tono polmonare Presenza del III e IV tono a dx Presenza di rigurgito tricuspidale e polmonare Cianosi Edema periferico

24 Bosentan e Ipertensione Polmonare 24 IPA: diagnosi strumentale Rx torace (dilatazione aa polmonari centrali con campi liberi) ECG (deviazione assiale dx, ipertrofia ventricolare dx) Ecocardiogramma (ipertrofia-dilatazione ventricolare dx, ventricolo sx ridotto, movimento anomalo del setto) PFR (insufficienza ventilatoria restrittiva, dimunuita diffusione di CO) EGA (ipossemia ed ipocapnia) Scintigrafia polmonare perfusionale (normale o con difetti multipli e diffusi, non segmentari) Cateterismo cardiaco

25 Bosentan e Ipertensione Polmonare 25 IPA: prognosi Infausta a 2-3 anni dalla diagnosi Pazienti in classe NYHA: –II e III 3,5 anni –IV 6 mesi Exitus per insufficienza ventricolare dx o morte improvvisa

26 Bosentan e Ipertensione Polmonare 26 Sclerodermia È una malattia del connettivo ad eziologia sconosciuta, caratterizzata da alterazioni microvascolari ed interessamento di cute e numerosi organi, con tendenza alla fibrosi. Predilige le donne ed ha una incidenza annua di 3-10 casi per milione

27 Bosentan e Ipertensione Polmonare 27 Classificazione della sclerodermia Sclerosi sistemica –Diffusa –Limitata (CREST) –Sine scleroderma Sclerodermia localizzata –Morfea –Lineare

28 Bosentan e Ipertensione Polmonare 28 Sintomatologia e diagnosi Fenomeno di Raynaud Alterazioni cutanee e articolari Alterazioni del tratto GE con disfagia Alterazioni cardiache e renali Alterazioni polmonari (interstiziopatia, IPA: severa isolata, mista a fibrosi, indolente) La diagnosi è clinica e caratterizzata dalla presenza di auto anticorpi

29 Bosentan e Ipertensione Polmonare 29 Prognosi e terapia Sopravvivenza media a 5 anni 40/70% Sopravvivenza a 2 anni, se presente IPA, passa dall88% al 40% Exitus per complicanze cardiache o polmonari Terapia basata su farmaci per: Ridurre la sintesi del collagene, vasodilatatori, antiflogistici ed immunosoppressori

30 Bosentan e Ipertensione Polmonare 30 Terapia convenzionale dellIPA Anticoagulanti Calcioantagonisti Digitale Diuretici Prostaciclina

31 Bosentan e Ipertensione Polmonare 31 Endotelina Peptide endogeno (21 aminoacidi) con tre isoforme di cui solo una (ET1) ha effetti documentati Prodotta dalle cellule endoteliali, è ubiquitaria Nel sangue ha vita breve ed ha bassa concentrazione Non viene immagazzinata nelle cellule

32 Bosentan e Ipertensione Polmonare 32 Endotelina: fattori stimolanti ed inibenti È stimolata da: –Ipossia –Freddo –Angiotensina II –Fattori di crescita –Citochine È inibita da: –Ossido nitrico (NO) –Prostacicline –Peptidi natriuretici

33 Bosentan e Ipertensione Polmonare 33 Endotelina: proprietà Ha una potente azione vasocostrittrice Lattività è mediata dai recettori ET A ET B presenti sulla superficie delle cellule muscolari lisce ed endoteliali È mediatore nei processi di: –Ipertrofia, Fibrosi, Infiammazione agendo come mitogeno diretto su cellule muscolari lisce vascolari, fibroblasti, miociti cardiaci e come co-mitogeno con PDGF, angiotensina II, proto-oncogeni

34 Bosentan e Ipertensione Polmonare 34 Endotelina: correlazione con patologie I livelli di endotelina aumentano –NellIPA e nelle collagenopatie –Nella sclerosi sistemica aumenta prima delle complicanze polmonari (è un marker precoce) ed è correlata con la severità della malattia cutanea e polmonare

35 Bosentan e Ipertensione Polmonare 35 BOSENTAN Antagonista non peptidico, specifico, competitivo di entrambi i sottotipi recettoriali dellendotelina Abbassa la resistenza vascolare polmonare e sistemica con aumento della gittata cardiaca senza aumento della frequenza Migliora la dispnea e sembra prevenire le ulcere ischemiche digitali Nel novembre 2001 la FDA ha introdotto, con procedura accelerata il Bosentan, capostipite di una nuova classe di farmaci: gli inibitori dellendotelina. Nel corso del 2002 è stato introdotto in Italia.

36 Bosentan e Ipertensione Polmonare 36 Bosentan: studi sullefficacia Lo studio più importante, a doppio cieco, placebo controllato, il BREATHE-1, pubblicato nel 2002 dal N Eng J Med, ha interessato 213 pazienti affetti da IPA primaria classe NYHA III e IV; lend point primario era la valutazione dopo 16 settimane della capacità di marcia (test 6 minuti), gli end point secondari sono stati: i cambiamenti del Borg dyspnea index, della classe NYHA ed il tempo di peggioramento clinico I risultati hanno mostrato un miglioramento di tutti gli end point considerati

37 Bosentan e Ipertensione Polmonare 37 Bosentan: indicazioni terapeutiche Trattamento dellIPA primaria per migliorare la capacità di fare esercizio fisico ed i sintomi in pazienti in classe III. Efficace per: Ipertensione polmonare primitiva IPA secondaria a sclerodermia senza pneumopatia interstiziale significativa

38 Bosentan e Ipertensione Polmonare 38 Bosentan: posologia e somministrazione Dose iniziale: 62,5 mg x 2 die x 4 settimane x os Dose di mantenimento: 125 mg x 2 die. NB sospendere gradualmente il trattamento in assenza di miglioramento dopo 8 settimane. Non è necessario modificare il dosaggio nellinsufficienza renale e negli anziani

39 Bosentan e Ipertensione Polmonare 39 Bosentan: controindicazioni Alterata funzionalità epatica Terapia con: –Ciclosporina A –Glibenclamide –Fluconazolo Gravidanza o rischio di gravidanza

40 Bosentan e Ipertensione Polmonare 40 Bosentan: avvertenze e interazioni Monitoraggio della funzionalità epatica e della concentrazione emoglobinica Interazioni farmacologiche con: –Contraccettivi orali –Chetoconazolo –Digossina –Simvastatina –Warfarin

41 Bosentan e Ipertensione Polmonare 41 Bosentan: effetti indesiderati Alterazione della funzionalità epatica Cefalea Flushing Edemi declivi Anemia Ipotensione e palpitazioni Dispepsia Fatica Prurito Nasofaringite

42 Bosentan e Ipertensione Polmonare 42 Bosentan: problemi aperti La durata degli studi non consente di valutare gli effetti sulla sopravvivenza. Gli effetti sono limitati nella maggioranza dei pz Ad alte dosi si hanno effetti collaterali inaccettabili Non vi sono sicuri benefici rispetto ad altri vasodilatatori Non si può affermare che sia il farmaco di elezione nelle patologie indicate specie per i pz in classe IV.

43 Bosentan e Ipertensione Polmonare 43 Bosentan: problemi aperti Sono necessari ulteriori studi per definire: La durevolezza degli effetti La differenza in sopravvivenza Le risposte nei differenti sottogruppi La correlazione tra livelli di endotelina ed effetti clinici I benefici di terapie combinate e non. Sono in corso studi per valutarne lefficacia nella fibrosi cutanea e polmonare della sclerodermia ed in altre connettivopatie

44 Bosentan e Ipertensione Polmonare 44 Bosentan: sedi di rifermento La II medicina del S. Eugenio è sede di riferimento per la prescrizione, il monitoraggio e la gestione clinica dei pz in trattamento. Il follow-up prevede lobbligo di: Raccogliere le segnalazioni di eventi avversi e della sospensione della terapia Fornire report periodici per le autorità regolatorie europee Monitorare gli enzimi epatici

45 Bosentan e Ipertensione Polmonare 45


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