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Giovanna Zanoni UOC Immunologia Programma Regionale di Consulenza e Sorveglianza Canale Verde Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona UNIVERSITÁ

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Presentazione sul tema: "Giovanna Zanoni UOC Immunologia Programma Regionale di Consulenza e Sorveglianza Canale Verde Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona UNIVERSITÁ"— Transcript della presentazione:

1 Giovanna Zanoni UOC Immunologia Programma Regionale di Consulenza e Sorveglianza Canale Verde Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata Verona UNIVERSITÁ DEGLI STUDI DI VERONA Dipartimento di Patologia e Diagnostica Sezione di Immunologia AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA INTEGRATA DI VERONA UOC di Immunologia dU Attività di sorveglianza delle reazioni avverse alle vaccinazioni

2 REGIONE VENETO CONSULENZA E SORVEGLIANZA EVENTI AVVERSI Analisi notifiche DIREZIONE REGIONALE PER LA PREVENZIONE CANALE VERDE Consulenza clinica Politica vacccinazioni, pianificazione, finanziamenti Aspetti scientifici e clinici Relazione annuale 21 medici referenti PEDIATRI DI FAMIGLIA STRUTTURE FUNZIONI 21 ASL 79 DISTRETTI SANITARI Comitato tecnico Sospensione obbligo Vaccinale

3 Vaccino EtàOfferta gratuita Nascita 3° mese 5° mese 13° mese 14° mese 15° mese 6 anni12 anni15 anni65 anni>65 anni Dift-tet-pertDTaP dTap Tetano PolioIPV Epatite B(HB)HB Haemoph. BHib MPRV Varicella PNEUMO 13PCV Meningo CMen C PapillomaHPV Pneumo 23valente PV 23val. Influenza Il calendario vaccinale della Regione Veneto (DGR 411/2008) In arrivo: Meningococco B

4 La sospensione dellobbligo vaccinale in Regione Veneto

5 Motivi che hanno portato alla sospensione dellobbligo vaccinale

6 Raccolta informazioni da 27 stati membri 15 non hanno vaccinazioni obbligatorie 14 paesi hanno almeno 1 vaccinazione obbligatoria: antipolio in 12 paesi difterite- tetano in 11 epatite B in 10 paesi Ladesione ai programmi vaccinali in Europa è elevata anche in assenza di obbligo

7 Parametri fondamentali per il mantenimento della sospensione dellobbligo vaccinale

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11 1) Anamnesi prevaccinale standardizzata 2) Guida alle controindicazioni alle vaccinazioni 3) Corsi di aggiornamento e FAD per il personale vaccinatore e i pediatri 4) Centro Regionale di Riferimento Canale Verde per i soggetti a rischio 5) Sorveglianza degli eventi avversi a vaccini

12 I COMPITI DEL CENTRO REGIONALE CANALE VERDE Consulenza specialistica sulla ammissibilità alla vaccinazione di persone con particolari problemi di salute e per reazioni avverse; Gestione del database degli eventi avversi a vaccinazione; Monitoraggio degli esiti delle reazioni avverse gravi; Sorveglianza attiva di particolari eventi avversi a vaccinazione; Redazione di un rapporto annuale sui casi di reazioni segnalate; Collaborazione con la Direzione Regionale per la Prevenzione per laggiornamento e lo sviluppo di materiali informativi;

13 CANALE VERDE CONSULENZA SORVEGLIANZA 21 ASL 79 DISTRETTI CASO A RISCHIO Valutazione rischio / beneficio Idoneo alla vaccinazione Non idoneo alla vaccinazione DIREZIONE REGIONALE PER LA PREVENZIONE Analisi e classificazione delle schede di notifica Relazione annuale ISS Ministero della Salute Regione Veneto CENTRO REGIONALE DI FARMACOVIGILANZA

14 SORVEGLIANZA DEGLI EVENTI AVVERSI A VACCINI NELLA REGIONE VENETO

15 VACCINI Data e ora somministrazione Gravità Esito e follow up Definizioni di caso

16 Medici e altri operatori sanitari Industria Farmaceutica ASL Aziende Ospedaliere IRCSS Rete Nazionale Farmacovigilanza AIFA Centro Regionale Farmacovigilanza (ove presente) EMA Eudravigilance tempestivamente SEGNALAZIONE SPONTANEA IN ITALIA DECRETI LEGISLATIVI 95/03 e 219/2006 scheda cartacea (follow up) Inserimento nel database (web) Centro OMS Uppsala Regione Gruppo Analisi dei vaccini Entro 7 gg

17 CLASSIFICAZIONE DEGLI EVENTI ASL di appartenenza vaccino somministrato età numero della dose intervallo temporale tipo di reazione localizzazione e gravità grado di causalità locale sistemico Gravità lieve rilevante : clinicamente significativa a rapida risoluzione grave : ricovero, sequele permanenti sintomi neurologici, rischio di vita o exitus

18 Valutazione degli eventi gravi Richiesta della documentazione clinica (ricovero, esami, terapia, guarigione) Classificazione dellevento, applicazione della definizione di caso Follow up annuale degli eventi non risolti Consulenza al reparto per suggerire accertamenti utili alla diagnosi eziologica della patologia presentata Stoccaggio dei campioni biologici residui se disponibili

19 criteri minori clinico bibliografico altre condizioni scatenanti CRITERI PER LA VALUTAZIONE DELLA CAUSALITA criteri maggiori criteri maggiori intervallo temporale intervallo temporale plausibilità biologica plausibilità biologica statistico/epidemiologico statistico/epidemiologico altre cause non correlate altre cause non correlate attribuibile probabile possibile non attribuibile non classificabile improbabile* * Introdotto nel 2009

20 Classificazione OMS

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22 DEFINIZIONI DI CASO Brighton Collaboration pianto persistente febbre episodio ipotonico-iporesponsivo invaginazione intestinale convulsioni generalizzate reazioni locali : ascesso, cellulite, edema, nodulo nodulo nel sito di iniezione anafilassi meningite asettica encefalite rash piastrinopenia e altre Vaccine 2004, 2007, … free download:

23 * weekly (1), 3 months (1), 2 years (1), on need (2), continuously on web database basis with open access (1) 85% 35% 27% 23% 15% ab Analysis and classification of AEFI reports * Vaccine May 26;27(25-26):

24 Systematic investigation of adverse events to establish a causal relationship 58% 19% Vaccine May 26;27(25-26):

25 Combinazione vacciniN° schede%Combinazione vacciniN° schede% Tetano72311,8DTP + HB + polio orale611,0 Difterite-Tetano64310,5DTaP + Meningococco-C510,8 Esavalente60910,0Haemophilus influenzae B490,8 Morbillo-Parotite-Rosolia4437,2MPR + Varicella430,7 Epatite B4246,9DTaP + MPR420,7 Dift-tetano-pertosse acellulare3916,4Esavalente + Pneumococco 13v400,7 Influenza3255,3DTaP-HB + HiB + OPV390,6 Morbillo-Parot-Rosolia-Varicella2924,8Polio Salk350,6 Dift-Tetano-Pertosse cellulare2564,2Esavalente + MPR340,6 Esavalente + Pneumococco 7v1642,7Tifo orale330,5 Esavalente + Meningococco-C1252,0Febbre gialla300,5 HPV1191,9Pneumococco 13valente270,4 Meningococco-C1151,9DTaP-HB + IPV260,4 Pneumococco 23valente1121,8BCG230,4 H1N1931,5Morbillo220,4 Varicella761,2Pertosse acellulare210,3 DTaP-Polio Salk701,1DTaP-HB + HiB + IPV200,3 DTaP-HB631,0HB + MPR200,3 Pneumococco 7valente631,0Altro (<20)3976,5 Totale ,0 VACCINI SOMMINISTRATI IN 6119 SCHEDE (VENETO )

26 EventoN°% Reazione nella sede d'iniezione280624,3 Febbre >39,5°C159513,8 Febbre <39,5°C4744,1 Cefalea3883,4 Orticaria3823,3 Irritabilità3062,6 Pianto persistente2992,6 Artralgia2572,2 Vomito2201,9 Esantema2191,9 Prurito2051,8 Eritema1861,6 Astenia1691,5 Episodio ipotonico-iporesponsivo1491,3 Pallore1331,2 Diarrea1151,0 Nausea1151,0 Convulsioni febbrili1060,9 Altro (<100 eventi)342029,7 Totale EVENTI RIPORTATI IN 6119 SCHEDE ( ) Reazione locale + manifestazione sistemica 19% Reazione locale 27% Eventi sistemici 54%

27 DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI IN BASE AD ETA E SESSO ( ) 1% 21% 30% 16% 4% 28%

28 Grado di causalità in 6119 schede

29 5713 segnalazioni correlabili (93,4%) su 6119 DISTRIBUZIONE DELLE SEGNALAZIONI IN BASE ALLA GRAVITA ( )

30 SEGNALAZIONI GRAVI CORRELABILI CAUSALMENTE ( ) EVENTON°%EVENTON°% Convulsioni febbrili9727,7Encefalomielite (ADEM)20,6 Ascesso5816,6Insufficienza cardiaca sx20,6 Convulsioni afebbrili339,4Ipertono20,6 Disturbo atassico277,7Malattia da siero20,6 Piastrinopenia246,9Neurite brachiale20,6 Anafilassi174,9Sindrome nefrosica20,6 Cellulite144,0Trombosi venosa20,6 Vasculite cutanea92,6Uveite20,6 Paralisi VII nervo cranico92,6Anosmia e ageusia10,3 Encefalopatia72,0Epatite10,3 Sindrome di Guillain-Barrè61,7Fibrillazione atriale10,3 Porpora di Schoenlein-Henoch41,1Insufficienza respiratoria10,3 Herpes Zoster51,4Disturbi del linguaggio10,3 Mielite / mielite trasversa41,1Meningismo10,3 Miopatia / miosite30,9Morte fetale10,3 Artrite30,9Neurite ottica bilaterale10,3 Meningoencefalite / meningite30,9Vertigini persistenti10,3 Strabismo20,6TOTALE350100

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32 Classificazione dei 350 eventi gravi 328 (94%) guariti completamente

33 FOLLOW UP DEGLI EVENTI GRAVI ( ) 21 casi con sequele: - 8 bambini con epilessia esordita in occasione della vaccinazione (di natura costituzionale o genetica in 7 casi, sottesa da lesioni cerebrali preesistenti in 1 caso) - 5 soggetti (4 bambini, 1 adulto) con deficit severo - 3 soggetti (tutti adulti) con lievi disturbi residui - 3 soggetti anziani con postumi neurologici, deceduti a distanza (decesso per altre cause in 2 di essi) - aggiornamento mancante in 2 casi Inoltre: - 1 morte fetale alla 15° settimana di gestazione (H1N1) Non guariti: 1 su dosi

34 Periodo MPRV±altri MPR±altri diversi da V MPR+V Varicella± altri non virali Totale Segnalazioni totali ° Segnalazioni gravi correlate Dosi somministrate *n.d Tasso segnalazioni18,54,5n.d.5,52,36/ Tasso segnalazioni gravi3,350,42 n.d.0,540,13/ Eventi di interesse Convulsioni febbrili27 ^ Tasso/ dosi1,620,14n.d.0,070,04 Convulsioni afebbrili3 **20033 Tasso/ ,180,016000,013 Atassia (totale) grave non grave Tasso0,830,09n.d.0,10,01 Piastrinopenia (totale) grave non grave tasso0,480,04n.d.0,070,01 Anni 93-95: dosi morbillo, anni : dosi MPR ° singolo MPR in 443 schede ^ ANAMNESI POSITIVA 6, NEGATIVA 14, NON NOTA 7 ** TUTTE CON ANAMNESI NEGATIVA Riepilogo segnalazioni (inviate entro )

35 3478 segnalazioni totali ATC J07, 3433 valide per lanalisi Vaccini: papilloma 1673 pneumococcici 555 morbillosi 374 influenzali 230 tetanici 144 meningococcici % non gravi 8% gravi ESITO Decessi: 9 (nesso ipotizzato in 1 caso) Risoluzione con postumi 22 Miglioramento 314 Reazione invariata o peggiorata 65 Non noto: 320 DATI NAZIONALI

36 Safety signals from regional surveillance Cluster of local severe reactions to specific lots of BCG: 6 cases in 1994, 6 cases in 2001 Allergic reactions to a brand of MMR vaccine (Morupar): 28 reported cases in the Veneto region, 12 evaluated by in vitro allergy testing, 9 (75%) positive to IgG to dextran 70 G. Zanoni et al. JACI 2009 Data confirmed by the same testing on a group of brazilian children (19 subjects: 84% positive to dextran-pecific IgG) Novadzki IM et al. Allergol Immunopathol (Madr) 2010 Febrile convulsions and serious events after MMRV: specific indications for prevention

37 Twenty-eight reports of allergic reactions to a brand of MMR vaccine (Morupar) Residual components: egg proteins, neomycin sulphate, hydrolyzed casein, dextran 70 Discussion of potential culprit at international level and selection of dextran 70 as the probable cause Nine out of 12 patients had high levels of IgG to dextran Dextran-specific IgG response in hypersensitivity reactions to MMR vaccine Zanoni G et al. J Allergy Clin Immunol. 2008

38 VALUTAZIONE DELLIPERSENSIBILITA AI VACCINI

39 GZ 2013 Vaccine Allergens Tetanus and diphteria toxoids Pneumococcal and pertussis antigens Contaminants: egg proteins, yeast, latex, casein, casaminoacids from culture medium, polysorbate 80 ? Stabilizers: bovine and porcine gelatin Aptens Antibiotics: neomycin, streptomycin, polimyxin b, kanamycin Preservatives: phenoxyethanol, thimerosal Adjuvants: aluminium salts Mast cell IgE Vaccine Antigens Tetanus toxoid Contaminants: dextran, polysorbate 80

40 ComponentVaccineVaccination procedure Egg proteinMeasles- mumps- rubella (MMR) Yes Consider hospital setting in cases of anaphylaxis/chronic asthma Egg proteinInfluenzaYes Brand with low ovalbumin content Egg proteinYellow feverSkin test with the vaccine and 1-dose/multidose protocol according to test results Porcine gelatinMMRAlternative brand or skin test if anavailable Porcine gelatinVaricellaAlternative brand or skin test if anavailable

41 VACCINEAMOUNT* (mg/dose) SOURCE MMRVAXPRO (measles-mumps- rubella) 14,5porcine hydrolyzed VARIVAX (varicella)8,9porcine hydrolyzed * according to manufacturers statement

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43 Algorithm for the management of suspected allergic reactions to vaccines Wood RA, Pediatrics, 2008 History consistent with immediate hypersensitivity ? Additional doses of vaccine indicated ? Serologic testing for immunity Immunize if indicated or evaluate under causality algorithm if concerned about reaction severity No further doses of suspected vaccine(s) Susceptible or serological testing unavailable, impractical or not indicated Skin testing High risk for target disease ? Reconsider risk benefit analysis. Immunize if indicated. Observe for reaction Immunize under controlled conditions. Use alternative vaccines if available Case report Related to vaccine(s) ? Y N Unlikely Likely N Y Immune (-) Not indicated or impossible (+) N Y

44 1. petrolatum (negative control) 2. 2-fenoxyethanol 1% 3. formaldehyde 1% 4. aluminum hydroxide 10% 5. neomycin sulphate 20% 6. thimerosal 0,1% 7. kanamicin sulphate 10% 8. streptomicin sulphate 5% 9 polymyxin B sulphate 3% 10. gentamycin sulphate 25% 11. polysorbate 80 5% 12. phenol 0,5% Delayed-type Hypersensitivity Reactions Patch testing with vaccine components Reading: 48 and 72 hours Neomycin sulphate at 72 hours

45 GUIDA ALLE CONTROINDICAZIONI ALLE VACCINAZIONI IV edizione 2008 Aggiornamento previsto per 2013

46 History consistent with immediate hypersensitivity to vaccine components^ Additional doses of vaccine necessary Serologic testing for immunity Immunization in separated single injections with informed consent ° Skin (prick, i.d.)* and in vitro testing Full strength under observation REFERRED CASES Causality assessment + severity score Immune (-) (+) History consistent with delayed hypersensitivity to vaccine components History consistent with non- specific or inflammatory reaction to vaccines Non immune Stop Graded doses Serologic testing for immunity Patch testing Full strength at PHU Immune (-) (+) Non immune Stop Alternative brand if available or informed consent and vaccination History of allergy to unrelated substances (i.e. food, drugs) Additional doses of vaccine necessary Severity score (previous anaphylaxis ?) Full strength at PHU Full strength in hospital No Yes

47 Discoloured leg syndrome Onset: within 48 hours (2 weeks for petechiae), mean 3.8 ± 46.7 hours Vaccines: DT, Pertussis, Polio, HB, MMR, Hib. Incidence: 58/ doses It can be accompanied by crying, fever, local reaction, pallor/cyanosis of upper body Duration: 2 ± 61 hours (mean 2.5 days) - Self-limiting Limited recurrence after subsequent vaccinations. Pathophysiology unknown. Vasomotor reaction Even or patchy red, blue or purple discoloration of the leg(s) and/or leg petechiae with or without swelling

48 Matteo, 3-month-old Discoloured leg syndrome after l and II dose of hexavalent + pneumococcal vaccine Discoloured leg syndrome

49 Differential diagnosis with other syndromes in infants and children Hypotonic-hyporesponsive episode Apparent life-threatening event (ALTE) Apnoea in ex-premature infant Reflex anoxic seizure (breath-holding spells)

50 REFERRAL REASON AND VACCINES INVOLVED ( ) ° one or more mandatory or recommended vaccines according to current immunizations chedule * other: BCG, Hib, PCV, MEN, Men C, TBE, typhoid oral or different combinations of vaccines GREEN CHANNEL CONSULTATIONS GZ 2011 VACCINES SUSPECTED CONTROINDICATION (n.) PREVIOUS ADVERSE EVENT (n.) INDIVIDUAL SCHEDULE (n.) TOTAL (n.) 1 st year series ° Live viral (MMR/MMRV/V) DT/DTaP/TT booster Human Papilloma Virus (HPV) Influenza Hepatitis B For international travel Polio (IPV/OPV) Other vaccines * TOTAL

51 DETAILED POST-EVALUATION ADVICE ( ) GZ 2013 ELIGIBLE FOR VACCINATION: 1428 (77%) Standard vaccination : 823 (44%) With precautions: 605 (33%) temporally separated single doses 196 (14%) administration in hospital 151 (10%) alternative brand of vaccine 53 (4%) anti-allergic premedication 35 (2%) modified schedule with specific component suspension 170 (12%) Eligible for vaccination

52 POST-EVALUATION VACCINE ADMINISTRATION ( ) GZ 2013 ** AEFI in 103 subjects (10%) FEEDBACK on 1428 eligible subjectsN° Vaccinated subjects (total)1024 ** standard vaccination504 vaccination in hospital147 vaccination with other precautions373 Refused vaccination or testing (total)208 refused vaccination183 refused testing25 Vaccination or testing in the future (total)106 vaccination in the future82 testing in the future24 Vaccination suspended by the Public Health physician44 Protected at the serological test52 Vaccination no more necessary8 Transferred/not found30 Feedback lacking %

53 POST-CONSULTATION AEFI ( ) GZ 2013 * In 1024 vaccinated subjects - 10% ADVERSE EVENTN°VACCINE (N°) Fever52 Hexavalent (17), MMR (12), PCV (7), DTaP/DTP (3), MMRV (3), DT (2), other vaccines (8) Injection site reaction18 DTaP (5), IPV (3), PCV (2), Hexavalent (1), DT (1), TT (1), MMR (1), Var (1), HA (1), HB (1), INF (1) Skin manifestation16 PCV (3), MMR (3), Hexavalent (2), DT (2), MMRV (1), DTaP (1), DTaP-IPV-HB (1), TT (1), IPV (1), HPV (1) Headache4TT (1), HB (1), HPV (1), YF (1) Irritability4PCV (2), DT (2) Febrile convulsions2Hexavalent (1), MMRV (1) Bronchospasm+urticaria1MMR Hypertransaminasemia1HB Lymphadenitis1MMR Fainting1TT Immediate urticaria1DTaP Arthralgia1HB Vomiting1IPV TOTAL103 *

54 Conclusioni e prospettive Lattività su un lungo periodo conferma lefficienza del sistema regionale di sorveglianza degli eventi avversi e limportanza di garantire un percorso personalizzato per la vaccinazione di soggetti a rischio di reazioni Laggiornamento del personale e ladozione della scheda elettronica allegata al database dellanagrafe vaccinale contribuiscono a favorire la segnalazione degli eventi avversi Alcuni eventi gravi rimangono di incerta attribuzione causale alla vaccinazione, per cui sarebbe importante adottare protocolli diagnostici standardizzati In futuro sarà importante predisporre un link dellanagrafe vaccinale regionale con la banca dati delle SDO, per la valutazione dei segnali relativi agli eventi gravi e la partecipazione agli studi internazionali sulla sicurezza dei vaccini

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57 Il carico antigenico vaccinale somministrato nei primi 2 anni non è correlato al rischio di sviluppare disturbi dello spettro autistico Esavalente 25 atg

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59 Da sorveglianza post-marketing: Convulsioni febbrili post-vacciniche età mesi (5-12 gg dopo iniezione): MMRV: 7 - 9/ bambini MMR + Varicella: 3-4/ bambini Non rischio aumentato a 4-6 anni di età Raccomandazione AAP: I dose: MMR+V oppure MMRV II dose o età > 48 mesi : MMRV

60 Vaccinated subjects: 352 (80%) 519 subjects evaluated Skin/in vitro tested: 48% Skin test positive (prick/i.d.): 19/152 Specific IgE positive: 16/37 Patch test positive: 49/173 Eligible to vaccination: 442 (85%) No reactions in 91% Mild/moderate reactions in 34 (9%) GZ 2011 Personalized precautions indicated for 200 subjects


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