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CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA. Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO DAZIONE Inibizione della.

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Presentazione sul tema: "CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA. Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO DAZIONE Inibizione della."— Transcript della presentazione:

1 CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICA

2 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL MECCANISMO DAZIONE Inibizione della biosintesi della parete cellulare Beta-lattamine –penicilline, cefalosporine, carbapenemi, monobactami Glicopeptidi Inibizione di reazioni metaboliche –biosintesi degli acidi nucleici Fluorochinoloni, rifamicine –biosintesi della proteine Aminoglicosidi, lincosamidi, macrolidi e ketolidi, tetracicline, oxazolidinoni, streptogramine, CAF –biosintesi di acido folico e folinico Sulfamidici, trimetoprim

3 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD BATTERICIDA capace di sopprimere in vitro i germi BATTERIOSTATICO arresta o rallenta il metabolismo batterico il fenomeno moltiplicativo La guarigione richiede l intervento dei fattori di difesa immunitaria dellospite N.B.: le infezioni gravi in soggetti immunodepressi e le infezioni croniche richiedono sempre un antibiotico battericida. CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE AL TIPO DI AZIONE

4 Principali classi di antibatterici -lattamine Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobattami Aminoglicosidi Chinoloni Rifamicine Metronidazolo Polimixine Lincosamidi Macrolidi * Ketolidi* Tetracicline Cloramfenicolo Sulfamidici Nitrofurantoina Oxzolidinoni* Streptogramine ** BattericidiBatteriostatici * Battericidi a dosi elevate e su alcuni batteri molto sensibili; ** battericidi nei confronti di S. aureus

5 Classificazione degli antibatterici in base allo spettro dazione ristretto medio ampio molto ampio pen.isoxazoliche glicopeptidi cefalosp. I gen. lincosamidi tetracicline streptogramine oxazolidinoni G+ G+/G- penicillina G monobattami aminoglicosidi chinoloni aminopenicilline cefalosp. II gen. cloramfenicolo macrolidi ketolidi cotrimossazolo ureido pen. cefalosp. III gen. cefalosp. IV gen. carbapenemi pen. protette fluorochinoloni

6 Classificazione degli antibatterici su basi farmacodinamiche Azione tempo dipendente penicilline cefalosporine glicopeptidi macrolidi Azione concentrazione dipendente * aminoglicosidi fluorochinoloni Concentrazioni stabilmente > a MIC (attività tempo-dipendente) Picco (o AUC)/ MIC (attività conc. - dipendente) * PAE = effetto postantibiotico

7 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD Basso volume di distribuzione Incapacità ad attraversare m. plasmatica Inattivi su patogeni intracellulari Eliminazione prevalentemente renale ANTIBIOTICI IDROFILIANTIBIOTICI LIPOFILI Beta-lattamine Penicilline Cefalosporine Carbapenemi Monobactami Glicopeptidi Aminoglicosidi Macrolidi Fluorochinoloni Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina Alto volume di distribuzione Attraversamento m. plasmatica Attivi su patogeni intracellulari ELiminazione dopo metabolismo epatico CLASSIFICAZIONE DEGLI ANTIBIOTICI IN BASE ALLE CARATTERISTICHE CHIMICO-FISICHE

8 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD PRINCIPI BASE DEL MIC TEST Brodo + inoculo + antibiotico Controllo (no antibiotico) Concentrazione antibiotico (µg/ml) MIC NESSUNA CRESCITA CRESCITA

9 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD IL CONFRONTO TRA IL PROFILO DELLA C S DELLANTIBIOTICO E LA MIC È INDICATIVO DELLEFFICACIA IN VIVO* Conc. sierica antibiotico Tempo (ore) MIC * La concentrazione sierica rappresenta il miglior surrogato della concentrazione in ambito tissutale Craig W. Clin Infect Dis 1998;26:1–12

10 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro Antibiotico non attivo vs organismo infettante in vitro Inadeguate difese dellospite Inadeguate difese dellospite Durata terapia insufficiente Durata terapia insufficiente Sviluppo resistenza Sviluppo resistenza Superinfezione Superinfezione Mancata compliance Mancata compliance Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata Impossibilità a raggiungere sito infezione in q.tà adeguata Scarsa diffusibilitàScarsa diffusibilità Inadeguato schema posologicoInadeguato schema posologico Insufficiente esposizioneInsufficiente esposizione Anomalie cineticheAnomalie cinetiche FATTORI RESPONSABILI DELLINSUCCESSO DI UNA TERAPIA ANTIBIOTICA

11 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD CONSEGUENZE DI UNINADEGUATA TERAPIA ANTIBIOTICA ESPANSIONE DI BATTERI RESISTENTI Batteri sensibili Batteri resistenti Terapia antibiotica inadeguata Batteri resistenti persistono e si moltiplicano RISCHIO DI FALLIMENTO TERAPEUTICO RITARDO NELLA RISPOSTA CLINICA AUMENTATO RISCHIO DI COMPLICANZE

12 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD MECCANISMI DI RESISTENZA BATTERICA Alterata permeabilità involucri batterici ( -lattamine, aminoglicosidi) estrusione antibiotico (tetracicline) Inattivazione enzimatica ( -lattamine, CAF, aminoglicosidi) Alterazione del sito di legame sui ribosomi (macrolidi, tetracicline, aminoglicosidi) antimetabolita (sulfamidici)

13 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD RESISTENZA BATTERICA TIPO DI RESISTENZA MODALITÀ DI TRASMISSIONE CROMOSOMICA Ereditaria EXTRACROMOSOMICA plasmidica fagica Coniugazione Transduzione

14 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD CONIUGAZIONE Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA

15 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD Trasferimento del carattere ANTIBIOTICO-RESISTENZA TRANSDUZIONE

16 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD DISTRIBUZIONE ANTIBIOTICI ED AGENTI EZIOLOGICI > parte patogeni formano clusters nello spazio extracellulare Penicilline, cefalosporine, carbapenemi ed aminoglicosidi sono localizzati prevalentemente nello spazio extracellulare Cars. Diagn Microbiol Infect Dis 1997;27:29–34 Macrolidi e fluorochinoloni si accumulano allinterno delle cellule

17 50 30 DNA mRNA ribosomi Sintesi parete cellulare lattamine glicopeptidi GRAM + GRAM - Membrana cellulare polimixine Acidi nucleici sulfamidici (trimetoprim) rifamicine fluorochinoloni nitroimidazoli Sintesi proteica aminoglicosidi tetracicline macrolidi ketolidi amfenicoli lincosamidi streptogramine oxazolidinoni

18 PENICILLINE Membrana esterna Peptido glicano Membrana citoplasm. Inibizione sintesi parete cellula batterica * * *sito su cui si esplica lazione delle transpeptidasi. Il legame della betalattamina è di tipo irreversibile (covalente)

19 GLICOPEPTIDI D-ALA Inibizione sintesi parete cellula batterica º º sito a livello del quale avviene il mancato allungamento della catena di peptidoglicano per ostacolo ai processi di transglicosilazione

20 Sintesi proteiche DNA m RNA Rna polimerasi Trascrizione (stampo di un filamento di DNA) ribosomi (RNA) Sintesi proteica (trasduzione) Traslazione tRNA-aminoacido (amin. Attivato)

21 Inibizione delle sintesi proteiche degli antibatterici DNA filamento complementare di RNA messaggero Codone di avvio tRNA iniziatore peptidil transferasi Trascrizione (RNA polimerasi) ribosoma R A m N tRNA libero ECC. proteina R A m N Codone di arresto ribosoma Trasduzione Traslocazione (traslocasi)

22 Principali antibiotici aminoglicosidici FarmacoImpieghi Streptomicina Neomicina Gentamicina Amikacina Tobramicina (solo tubercolosi) Topico Infezioni sistemiche

23 Altri antibiotici inibitori delle sintesi proteiche Tetracicline Macrolidi* Ketolidi Amfenicolo Lincosamidi Streptogramine Oxazolidinoni Doxiciclina, minociclina Eritromicina, claritromicina, azitromicina Telitromicina Cloramfenicolo Clindamicina Quinupristin, dalfopristin Linezolid * La spiromicina è un vecchio macrolide, talora usato contro la toxoplasmosi

24 Pteridina + Ac. p-aminobenzoico Ac. di-idropteroico Ac. di-idrofolico Ac. tetra-idrofolico Purine e Pirimidine diidropteroato sintetasi diidrofolato reduttasi Sulfamidico - Diaminopirimidine - Meccanismo dazione dei sulfamidici e del cotrimossazolo

25 RNA-polimerasi (DNA-dipendente) Filamento di RNA RIFAMICINE Inibizione RNA polimerasi DNA-dipendente (blocco della sintesi dellRNA)

26 FLUOROCHINOLONI * Inibizione replicazione DNA NITROIMIDAZOLI * * Il metronidazolo entra nel microrganismo e subisce un processo di riduzione proprio degli anaerobi, dando luogo a un composto capace di provocare rottura del DNA batterico *interferenza con DNA girasi (topoisomerasII) indispensabile per superspiralazione, trascrizione e replicazione

27 Principali fluorochinoloni Ciprofloxacina Levofloxacina Moxifloxacina Norfloxacina Ofloxacina

28 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD PK PD Schema posologico Spettro dazione Tipo di attività antibatterica EFFICACIA TERAPIA ANTIBIOTICA

29 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD NORME GENERALI RIGUARDANTI LUSO DEGLI ANTIBIOTICI Più efficaci nelle infezioni acute Tempestività nellutilizzo Dosaggi pieni Dopo guarigione clinica continuare per alcuni giorni (eradicazione) Funzionalità renale ed epatica

30 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD INDICAZIONI RAZIONALI DI ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE 1)INFEZIONI POLIMICROBICHE, poiché un solo antibiotico difficilmente possiede uno spettro dazione sufficientemente ampio (es.: ascesso polmonare, peritonite); 2)INFEZIONI NEL PAZIENTE NEUTROPENICO e febbrile nel quale si deve iniziare, al primo sintomo o segno di infezione, una terapia a largo spettro prima ancora di poter conoscere lesito dellantibiogramma; 3)GRAVI INFEZIONI OSPEDALIERE DA GRAM-NEGATIVI, quando si sospetti la presenza di ceppi multiresistenti.

31 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD REGOLE PER UNA CORRETTA ASSOCIAZIONE EVITARE associazioni precostituite EVITARE batteriostatici + battericidi precostituite EVITARE associazioni tra farmaci con resistenza crociata

32 Istituto di Farmacologia Clinica - UniUD ANTIMICOTICI

33 Meccanismo dazione e spettro dei più importanti antimicotici Antibiotici polienici Meccanismo dazioneSpettro Nistatina Amfotericina Griseofulvina Alterazione permeabilità di membrana (interazione con steroli: fungisterolo, ergoste- rolo) Candida Aspergillo, Blastomy- ces, Candida, Cripto- cocco, Histoplasma, Sporotrix Dermatofiti continua

34 Meccanismo dazione e spettro dei più importanti antimicotici Imidazoli Meccanismo dazioneSpettro Clotrimazolo Ketoconazolo Miconazolo Blocco 14- -demetilasi CYP 450 dipendente ( inibizione della conversione del lanosterolo o ergosterolo ) Dermatofiti Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo- plasma, Sporotrix Tinea continua

35 Meccanismo dazione e spettro dei più importanti antimicotici Triazoli (fungistatici, ad attività tempo dipendente) Meccanismo dazioneSpettro Fluconazolo Itraconazolo Voriconazolo Blocco 14- -demetilasi CYP 450 dipendente Blastomyces, Candida, Criptococco, Histo- plasma, Sporotrix Aspergillo, Blastomy- ces, Candida, Cripto- cocco, Histoplasma, Sporotrix continua

36 Meccanismo dazione e spettro dei più importanti antimicotici Echinocandine Meccanismo dazioneSpettro Caspofungina* Inibizione D-glucan- sintetasi Aspergillo, Candida, continua Altri Meccanismo dazioneSpettro Terbinafina Inibizione squalene Tinea * fungicida, concentrazione dipendente; **attività tempo dipendente

37 ANTIELMINTICI

38 Principali antielmintici. Meccanismi ed indicazioni FarmacoMeccanismo dazione Nematodi Pirantel pamoato Mebendazolo ° Tiabendazolo Paralisi spastica (stimol. recettori nicotinici) Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina) Elminta Platelminti Niclosamide Praziquantel Albendazolo * Inibiz. fosforilazione ADP Paralisi spastica (apertura canali del calcio) Blocco trasp. granuli secretori e paralisi flaccida (inib. rilascio ace- tilcolina ° efficace contro le infestioni da Trichuris trichiura; *utile nella cisticercosi e nell idatidosi continua

39 ANTIPROTOZOARI

40 Farmaci efficaci contro i protozoi IndicazioneMeccanismo dazione Clorochina Profilassi e trattamento (no falciparum) Lisi parassita per accumulo di eme (inibiz. emepolimerasi) Farmaco continua Malaria Meflochina P. falciparum clorochino resistente Primachina Eradicazione P. vivax ed ovale Danni ossidativi da metaboliti Proguanile Profilassi in associaz. con clorochina Inibizione DHFR Chinina Interazione con DNA P. falciparum clorochino resistente DHFR = diidrofolatoreduttasi

41 Farmaci efficaci contro i protozoi IndicazioneMeccanismo dazione Metronidazolo * Tinidazolo E. histoliticaInterazione con DNA Farmaco continua Amebiasi Cotrimoxazolo Inbizione DHFR P. carinii continua Pneumocistosi IndicazioneMeccanismo dazioneFarmaco Cotrimoxazolo Inibizione DHFR ?T. gondii Toxoplasmosi IndicazioneMeccanismo dazioneFarmaco DHFR = diidrofolatoreduttasi; * efficace anche nella tricomoniasi e nella giardiasi

42 ANTIVIRALI

43 Tappe dellinfezione virale ancoraggio rec endocitosi e rottura dellivolucro replicazione virale DNA RNA (nucleo) Tr. inv nuove part. virali assemblaggio gemmazione assemblaggio

44 Farmaci antivirali Inibitori della transcrittasi inversa Abacavir, didanosina, lamivudina °, stavudina, zalcitabina, zidovudina Non nucleosidici Delavirdina, efavirenz, nevirapina Inibitori delle proteasi Indinavir, nelfinavir ritonavir, saquinavir continua ° utile anche contro lepatite cronica B Necessitano di attivazione (fosforilazione: formazione di falsi nucleosidi trifosfato) Non necessitano di attivazione (denaturano il sito catalitico della trascrittasi inversa) Blocco maturazione dei virus (inibizione clivaggio dei precursori poliproteici) (Anti HIV) Nucleosidici Inibitori delle fusione Enfuvirtude Blocco fusione doppio strato lipidico membrana virale con quella cellulare (blocco ingresso virus) (bloccano la produzione di DNA complementare all RNA virale)

45 Farmaci antivirali Antinfluenzali Amantadina, rimantadina Zanamivir, oseltamavir Antierpetici Acyclovir, valaciclovir *, iododesossiuridina Anticitomegalovirus Foscarnet ganciclovir, cidofovir continua * Profarmaco di aciclovir Ampio spettro Ribavirina Blocco della decapsizzazione,assemblaggio e gemmazione; azione antineuraminidasica (inibizione della penetrazione e liberazione del virus) Blocco della sintesi del DNA virale (per inibizione selettiva della DNA polimerasi virale) previa attivazione ad opera di chinasi Inibizione diretta della DNA-polimerasi virale Vedi acyclovir Interferisce con la sintesi di mRNA virale, previa fosforilazione A A,B

46 ANTINEOPLASTICI

47 SostanzeMeccanismo molecolare Tossicità Campo di applicazione Azione citotossici specifico aspecifica elevata ampio a bersaglio molecolare specifico specifica modesta ristretto Farmaci antineoplastici: classificazione su basi farmacodinamiche

48 Ciclo cellulare e attività antineoplastica G0G0 G1G1 SG2G2 M Cellule quescienti Fase di crescita (sintesi RNA e proteine; NO sintesi di DNA) Sintesi del DNA PremitosiMitosi Fase specifica 5-FUAntimetaboliti 5-FU Etoposide Teniposide Camptotechine Etoposide Teniposide Alcaloidi della vinca Taxani Non fase specifica Alchilanti, antibiotici, composti del platino, procarbazina

49 Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie ClasseMeccanismo dazioneFarmaco Alchilanti Antibiotici Antimetaboliti Addotti con basi azotate Intercalazione con DNA Inibizione DHFR Inibizione sintesi DNA, Blocco sintesi TMP, alterazione funzione RNA (analoghi pirimidinici) Inibizione sintesi purina (analoghi purinici ) Busulfano, clorambucile, ciclofosfamide, ifosfamide, melfalan Daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina Metotrexato Citarabina, gemcitabina 5-fluorouracile Mercapturina, tioguanina continua TMP = timidina monofosfato; DHFR = diidrofolatoreduttasi

50 H O-O- P+P+ N H H H Cl N H H H H H H H H H O-O- N H H H H H N P+P+

51 H ClCH 2 CH 2 N O N O 1 P CH 2 CH 2 Cl Ifosfamide H ClCH 2 CH 2 N O 1 N O P Cyclophosphamide

52 Action mechanism Cyclization H ClCH 2 CH 2 N R H N R H N R CH Cl- Continue... ethyleniminium intermediate

53 H CH 2 N R + H CH 2 N R + Action mechanism … continue + Cl- ethyleniminium intermediate continue...

54 Action mechanism … continue H CH 2 N R + + H CH 2 N R Guanine-DNA NH 2.. O DNA N N N N N N N N OH + NH 2

55 Action mechanism … continue intrastrand linking interstrand linking cytotoxicitycell death DNA repair resistance mutagenesis carcinogenesis increased intracellular glutathione content increased aldehyde dehydrogenase activity enhanced ability to repair DNA lesions

56 Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie ClasseMeccanismo dazioneFarmaco Alcaloidi della vinca Derivati del taxolo Camptotechine Epipodofillotos- cine Composti conte- nenti platino Inibizione formazione micro- tubuli Assemblaggio anomalo micro- tubuli Blocco replicazione DNA (inib. topoisomerasi I) Rottura DNA Addotti con il DNA Vinblastina, vincristina Docetaxel, paclitaxel Irinotecan, topotecan Etoposide Cisplatino, carboplatino, oxaliplatino continua

57 Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie ClasseMeccanismo dazioneFarmaco Interferoni Altri Ormoni Immunostimolazione Inibizione sintesi DNA (inib. ribonucleotide red.) Addotti con il DNA Blocco recettori estrogeni Blocco aromatasi Blocco legame testosterone al suo recettore Inibizione secrezione di FSH e LH e, quindi, di testosterone Interferone Idrossiurea Procarbazina Tamoxifene, toremifene Anastrozolo, letrozolo Ciproterone, flutamide Buserelina, leuprolina, triptorelina continua

58 Farmaci utilizzati nella cura delle neoplasie ClasseMeccanismo dazioneFarmaco Inibitori delle tirosinchinasi continua Anticorpi monoclonali Imatinib, erlotinib, gefitinib, ecc. interferenza con i meccanismi di riproduzione cellulare bevacizumab,cetuximab trastuzumab anti VEGF, EGFR, Her-2/neu, ecc

59 Si può ridurre o contrastare la tossicità ed eventualmente migliorare la risposta? MESNA antiemetici acido folico fattori di crescita profarmaci veicolo (liposomi) terapia loco-regionale

60 Farmaco coinvolto Enzimidopa decarbossilasilevodopa MAO, COMTantidepressivi enzima di conversioneACE inibitori xantinaossidasiallopurinolo anidrasi carbonicaacetazolamide HMG CoA reduttasistatine attivazione lipoproteinlipasi derivati acido nicotinico e fibrati antagonismo vitamina K anticoagulanti orali (warfarina, ecc.) promozione attivazione plasminogeno a plasmina fibrinolitici (streptokinasi, ecc.) inibizione trombina (cofattore antitrombina) eparina Altri importanti bersagli di farmaci

61 Disinfettanti di uso comune Cloroderivati CompostoImpiego Sodio ipoclorito Cloramina Clorexidina Ambientale, strumentale, umano Acque (potabilizzazione), umano Umano, strumentale Sali quaternari dammonio (QUATS) CompostoImpiego Benzalconio cloruro + alcool isopropilico Umano, strumentale Iodofori CompostoImpiego iodopovidoneUmano continua

62 Disinfettanti di uso comune Alcooli CompostoImpiego Alcool etilicoUmano Fenoli CompostoImpiego Fenil-fenolo, benzil-clorofenolo ter-aminofenolo Ambientale Ossidanti CompostoImpiego Perborato di sodio Acqua ossigenata Umano continua


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