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TRIPLO PRODOTTO: x P.A. sist. x durata eiezione Il miocardio ha una bassa riserva (estrazione 75% O 2 a riposo) Il miocardio non può contrarre un debito.

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1 TRIPLO PRODOTTO: x P.A. sist. x durata eiezione Il miocardio ha una bassa riserva (estrazione 75% O 2 a riposo) Il miocardio non può contrarre un debito di O 2 DETERMINANTI DEL CONSUMO DI O 2 DEL MIOCARDIO

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4 RISERVA CORONARICA Curva pressione-flusso in presenza di autoregolazione (f c ) e durante vasodilatazione massima (f max ) RC f max fcfc

5 RIDUZIONE DELLA RISERVA CORONARICA A.Il tono dei vasi di resistenza coronarici mantiene il flusso entro valori 4-5 volte inferiori a quelli del flusso massimo B.Riduzione della riserva coronarica per riduzione del flusso massimo (es. stenosi coronarica) C.Riduzione della riserva coronarica per aumento del flusso di controllo (es. aumento del lavoro cardiaco) f max fcfc fcfc fcfc

6 PATOGENESI DELLA FORMA PRIMARIA DI ANGINA

7 PATOGENESI DELLA FORMA SECONDARIA DI ANGINA

8 FARMACI ANTIANGINOSI SCOPI DELLA TERAPIA: Riequilibrare il rapporto tra perfusione coronarica e consumo di O 2 del miocardio MEZZI: Miglioramento della perfusione Riduzione della domanda metabolica CLASSI DI FARMACI UTILIZZATI: Nitrati organici Calcio antagonisti Beta-bloccanti

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10 LA STRUTTURA CHIMICA DEI NITRODERIVATI

11 MECCANISMO DAZIONE DEI NITRODERIVATI RILASSAMENTO DI TUTTI I TIPI DI MUSCOLO LISCIO Leffetto prevalente è sulle vene di grandi dimensioni (vasi di capacitanza) A dosi maggiori: vasodilatazione anche arteriosa

12 EFFETTI DI NITRATI E NITRITI SUL MUSCOLO LISCIO

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14 AZIONE ANTIANGINOSA DEI NITRATI RIDUZIONE DEL CONSUMO DI 0 2 DEL MIOCARDIO RIDISTRIBUZIONE DEL FLUSSO CORONARICO VERSO LE AREE ISCHEMICHE RIDUZIONE DELLO SPASMO CORONARICO NELLANGINA VARIANTE

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16 EFFETTI FAVOREVOLI E SFAVOREVOLI DEI NITRATI NELLANGINA

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20 FARMACOCINETICA DELLISOSORBIDE 5-MONONITRATO

21 NITRODERIVATI: EFFETTI INDESIDERATI Flushes cutanei Cefalea pulsante (malattia del lunedì mattina) Metaemoglobinemia Ipotensione posturale Tachicardia riflessa Tolerance: interrompere la terapia per 8-12 h ogni giorno Dipendenza per esposizione cronica NON ASSOCIARE AD INIBITORI DELLA 5PDE!!

22 Ca 2+ -ANTAGONISTI: MECCANISMO DAZIONE BLOCCO DEI CANALI DI TIPO L I siti di legame sono diversi per le diidropiridine, il verapamil od il diltiazem Verapamil e diltiazem: rallentano il recupero del canale il blocco è uso-dipendente Il legame del farmaco causa la transizione del canale ad uno stato in cui le aperture sono poco frequenti

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24 Ca 2+ -ANTAGONISTI: MECCANISMO DAZIONE Ridotto ingresso di Ca 2+ durante la depolarizzazione Rilasciamento muscolo liscio Ridotta contrattilità cardiaca Ridotta frequenza cardiaca Ridotta velocità di conduzione atrio-ventricolare

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26 EFFETTI DEI Ca 2+ -ANTAGONISTI MUSCOLO LISCIO Rilasciamento di tutti i muscoli lisci Effetto più marcato a livello vascolare, sui vasi di resistenzadilatazione arteriolare CUORE Riduzione della contrattilità Riduzione della frequenza Rallentamento A-V MUSCOLO SCHELETRICO Effetti pressochè nulli ALTRI EFFETTI Effetti sullaccoppiamento stimolo-secrezione (non significativi clinicamente)

27 MECCANISMO DEGLI EFFETTI ANTIANGINOSI Effetto inotropo negativo: ridotto consumo di O 2 Dilatazione arteriolare: Riduzione resistenze sistemiche Riduzione post-carico Riduzione P telediastolica ventr. Ridotto consumo O 2 Miglioramento perfusione Bradicardia: Allungamento tempo di diastole Miglioramento perfusione

28 Ca 2+ -antagonisti: effetti collaterali Sono estensioni della loro azione terapeutica Ipotensione Bradicardia Blocco A-V Scompenso cardiaco congestizio Bepridil allunga il potenziale dazione cardiaco: in taluni pz può dare torsione di punta Nifedipina ad azione rapida può dare rapida caduta pressoria e precipitare unischemia Lassociazione con beta-bloccanti può determinare scompenso

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31 Ca 2+ -antagonisti: altri effetti collaterali Edemi declivi Vertigini Rossore cutaneo Nausea, stipsi

32 BETA-BLOCCANTI Distinguibili tra loro per le seguenti caratteristiche: Affinità relativa per i recettori 1 e 2 Attività simpaticomimetica intrinseca (agonismo parziale) Blocco dei recettori Lipofilia Caratteristiche farmacocinetiche (emivita, metabolismo)

33 BETA-BLOCCANTI: EFFETTI CARDIOVASCOLARI Lentità degli effetti dipende dal tono simpatico iniziale: Effetti scarsi o nulli nellindividuo sano a riposo; effetti notevoli durante stress, esercizio fisico, nel cardiopatico) Riduzione frequenza cardiaca Riduzione forza di contrazione Riduzione consumo di O 2 del miocardio Resistenze periferiche: aumento a breve termine invariate o ridotte a lungo termine Riduzione conduzione atriale Riduzione conduzione A-V Riduzione output }

34 USI CLINICI DEI BETA-BLOCCANTI Ipertensione Angina pectoris Aritmie sopraventricolari Tireotossicosi Glaucoma Post-infarto Tremore essenziale Scompenso cardiaco congestizio

35 BETA-BLOCCANTI: CONTROINDICAZIONI Asma, insufficienza respiratoria (ev. meglio 1 -selettivo) Insufficienza circolatoria periferica Diabete insulino-dipendente [[scompenso cardiaco]] ALTRI EFFETTI COLLATERALI: Astenia Incubi, visioni colorate Estremità fredde

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42 STATINE inibitori della HMG-CoA reduttasi HmgCoa------// > mevalonato diminuzione sintesi epatica colesterolo aumento compensatorio livelli di reduttasi (soprattutto extraepatici): tende a ristabilire la sintesi di colesterolo aumento compensatorio livelli di recettore LDL-----> aumento clearance particelle con apoB-100 produzione di VLDL ad alterata composizione diminuzione colesterolo LDL non efficaci in soggetti omozigoti per deficit di recettori LDL

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44 PERCENTAGE OF PATIENTS ON STATIN THERAPY ACHIEVING LDL-C TARGETS

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46 STATINE Proprietà farmacocinetiche Le diverse molecole differiscono in potenza Discreto assorbimento per os Intenso effetto di primo passaggio Eliminazione per via biliare

47 STATINE Effetti collaterali Sono farmaci con alto livello di sicurezza e di compliance Aumento delle transaminasi epatiche Miopatia: Aumento della CPK in 5-10% dei pazienti. Miosite: 0.1% dei pazienti Rabdomiolisi ed insufficienza renale: rischio aumentato da gemfibrozil, acido nicotinico, eritromicina, ciclosporina Disturbi SNC: insonnia Elevata tossicità fetale: possibilmente non usare in donne in età fertile

48 STATINE Modalità duso somministrazione per os (una somm. al giorno, prima di coricarsi) Tests di funzionalità epatica e CPK prima dellinizio della terapia e dopo 2 e 12 settimane. CPK ogni 2-3 mesi se vengono impiegati anche fibrati o acido nicotinico Transaminasi ogni 3-6 mesi

49 Resine leganti gli acidi biliari COLESTIRAMINA, COLESTIPOL Resine a scambio ionico idrosolubili, molto igroscopiche ********* inibizione riassorbimento acidi biliari > aumento conversione colesterolo in acidi biliari, diminuzione assorbimento steroli > aumento espressione recettori LDL > aumento compensatorio sintesi colesterolo > aumento sintesi trigliceridi effetto additivo con le statine e con lacido nicotinico

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51 RESINE: EFFETTI COLLATERALI VOLUMINOSE, POCO PALATABILI: la bassa potenza è un problema NAUSEA GONFIORE ADDOMINALE COSTIPAZIONE/DIARREA bassa compliance INTERFERISCONO CON LASSORBIMENTO DI TUTTE LE SOSTANZE LIPOFILE: es. vitamine liposolubili, digossina, warfarin, tiazidici, anticoagulanti, beta-bloccanti, ecc. acidosi ipercloremica ipertrigliceridemia

52 FIBRATI CLOFIBRATO: Non più utilizzato: aumentata incidenza colelitiasi, non diminuzione rischio CAD ******** GEMFIBROZIL, FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO, CIPROFIBRATO Riduzione trigliceridi, aumento HDL, effetti variabili su LDL USI: iperlipidemie miste, ipertrigliceridemie

53 FIBRATI: MECCANISMO DAZIONE INIBIZIONE DI PPAR (peroxisome-proliferator activated receptor ) : regolazione trascrizione nel fegato e tessuto adiposo bruno Stimolazione ossidazione acidi grassi Aumento attività lipoprotein lipasi-->diminuzione VLDL e KM aumento HDL (aumento espressione apo-AI e apo-AII) Azione antitrombotica: aumento fibrinolisi e riduzione coagulazione

54 FIBRATI: EFFETTI COLLATERALI: nausea, vomito orticaria, rash cutanei mialgia astenia impotenza anemia miosite

55 ACIDO NICOTINICO (NIACINA) Azione ipolipidemica non correlata ad attività vitaminica. Efficace in dosi di grammi. Diminuita produzione di VLDL Diminuiti livelli ematici di trigliceridi e colesterolo- LDL Aumento HDL USI: Iperlipidemie miste Prevenzione pancreatite in ipertrigliceridemie

56 ACIDO NICOTINICO (NIACINA) EFFETTI COLLATERALI: flushing viso e collo prurito dispepsia, vomito, diarrea diminuzione tolleranza al glucosio iperuricemia ACIPIMOX Effetti collaterali simili, ma meno frequenti. Maggiore potenza

57 EZETIMIBE inibitore dellassorbimento intestinale del colesterolo (interferenza con il trasportatore del colesterolo?) Riduzione del contenuto in colesterolo dei chilomicroni Riduzione LDL-C Glucuronidazione – ricircolo entero-epatico Emivita: 22 h Buon profilo di sicurezza (?; rare reazioni allergiche) Effetti additivi con le statine Peggioramento placche ateromatose??

58 TORCETRAPIB Bloccante di CEPT (cholesterol-ester transfer protein) inibizione scambio colesterolo da HDL a LDL aumento HDL Trials interrotti per aumento mortalità cardiovascolare!

59 TERAPIA FARMACOLOGICA DELLA SINDROME CORONARICA ACUTA* TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina clopidrogrel antagonisti recettori GP IIb/IIIa TERAPIA ANTICOAGULANTE:eparina o derivati ACE-inibitori, beta-bloccanti, statine *angina instabile, NSTEMI

60 TERAPIA DELLO STEMI TERAPIA ANTIAGGREGANTE: aspirina TERAPIA DEL DOLORE: morfina nitroglicerina O 2 PCI TERAPIA FIBRINOLITICA TERAPIA DELLE COMPLICANZE: antiaritmici, ecc.


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