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La Patologia degli Organuli. Patologia degli organuli Patologia della plasmamembrana Patologia dei mitocondri Patologia del reticolo endoplasmatico ed.

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Presentazione sul tema: "La Patologia degli Organuli. Patologia degli organuli Patologia della plasmamembrana Patologia dei mitocondri Patologia del reticolo endoplasmatico ed."— Transcript della presentazione:

1 La Patologia degli Organuli

2 Patologia degli organuli Patologia della plasmamembrana Patologia dei mitocondri Patologia del reticolo endoplasmatico ed apparato del Golgi Patologia dei lisosomi e perossisomi Patologia del citoscheletro Patologia del nucleo

3 Funzioni della plasmamembrana Contatto Riconoscimento Adesione Comunicazione Scambio Respirazione Digestione

4 Alterazioni acquisite della membrana cellulare Trauma Enzimi Tossine Le malattie congenite della plasmamembrana sono rare

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6 Vescicolazione Meccanismo della vescicolazione La vescicolazione è il sintomo più comune di una malattia cellulare acuta Indice di sofferenza cellulare La membrana cellulare si solleva dal citoplasma, come se si staccasse dallancoraggio del citoscheletro (es.:falloidina e citocalsina B veleni del citoscheletro) Lalterazione del citoscheletro è talora messa in relazione con laumento di Ca ++ nel citosol che attiva la proteolisi non lisosomiale

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8 Scompenso delle pompe di membrana (Rigonfiamento cellulare acuto) Le cellule impiegano + del 30% di energia per il funzionamento delle pompe di Na Le cellule appaiono più grandi e trasparenti (degenerazione idropica) Conseguenze: Permeabilità (es. Emazie in sol. ipotonica) Il rigonfiamento cellulare può causare compressione ed ostacolo del flusso sanguigno Mancanza di energia

9 Rigonfiamento cellulare Altre cause: Aumento della pressione osmotica interna (meccanismo del sorbitolo) Rigidità delle strutture interne

10 Aumentata permeabilità

11 Aumentata permeabilità della plasma-membrana Fosfolipasi Digestione delle membrane Conversione dei fosfolipidi in detergente

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13 Perforazioni Multiple: Intera Menbrana come bersaglio Perforine: NK Complemento Defensine: molecole antibatteriche Tossine Batteriche: Colicine Alfa emolisina

14 Il danno tossico della membrana cellulare Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane Eccesso di colesterolo es. formazione di acantociti Alcool: Intossicazione acuta effetto fluidificante aumentata sensibiltà ai farmaci Intossicazione cronica effetto riducente della fluidità (dipendenza ai farmaci)

15 Il danno tossico della membrana cellulare Alterazioni chimiche che modificano la fluidità delle membrane Tossine: tetrodotossina blocca i canali di Na batracotossina apre i canali di Na

16 Alterazioni dei recettori di membrana o malattie della comunicazione Esposizione di un recettore nascosto: es. cellule endoteliali stimolate da enzimi leucocitari espongono lFc delle IgG Capacità di legare complessi immuni Iperstimolazione di un recettore ad opera di una tossina: Es. tossina colerica Glicolipide Na ed H2O

17 Alterazioni dei recettori di membrana Stimolazione di un recettore da parte di un anticorpo-anti-recettore: Es. Ipertiroidismo del Morbo di Graves la tiroide viene stimolata oltre che dall'ormone da un anticorpo

18 Alterazioni dei recettori di membrana Blocco di un recettore da parte di un anticorpo anti- recettore: Es. blocco dellacetilcolina nella myasthenia gravis

19 Alterazioni congenite dei recettori di membrana Assenza di un recettore: es Ipercolesterolemia familiare Insufficiente numero di recettori: es Diabete di II tipo

20 Malattie dellorletto a spazzola Alterazioni che interessano soprattutto epiteli intestinali e tubuli prossimali del rene: Cistinuria difetto del riassorbimento intestinale e renale di cistina Ipofosfatemia difettoso riassorbimento di fosfato: Osso scarsamente calcificato Deficienza di lattasi nellintestino intolleranza al lattosio

21 Distrofia muscolare Difetto di membrana generalizzato: Per assenza di distrofina che normalmente serve a rafforzare il plasmalemma ancorando elementi del citoscheletro alla membrana di superficie Fibre muscolari con mancanza di plasma- membrana

22 Patologie dei mitocondri Anomalie funzionali: Ereditarietà mitocondriale effetti sistemici o riguardanti muscolo e tessuto nervoso Miopatie mitocondriali o encefalo-miopatie mitocondriali difetto di accoppiamento delle ossidazioni alla fosforilazione (mitoc. a posteggio) Febbre mitocondriale o malattia di Luft disaccoppiamento dell fosforilazione ossidativa I mitocondri producono calore invece che energia

23 Mitocondri ed invecchiamento I mitocondri sono la maggiore fonte di ATP con il tempo diventano inefficienti: DNA mitocondriale privo di Istoni che lo proteggono dal danno dei radicali liberi Il DNA possiede poche sequenze non codificanti: perciò le mutazioni colpiscono i geni Manca un sistema di riparazione Le speci reattive dellossigeno colpiscono facilmente il DNA perché gli enzimi della fosforilazione ossidativa sono sulla membrana Le proteine codificate partecipano alla produzione di energia

24 Mitocondri e metabolismo lipidico Nei mitocondri avviene la beta ossidazione degli acidi grassi Steatosi epatica Cirrosi Tossicità da aspirina (sindrome di Reye) e morte improvvisa nei bambini

25 Miopatie mitocondriali

26 Patologie dei mitocondri Anomalie strutturali: Mitocondri in eccesso Mitocondriomi : tumore di Warthin ed Oncocitoma (ghiandole salivari) Alterazioni ultrastrutturali: - rigonfiamento mitocondriale: i mitocondri producono calore anziché energia - conformazioni anomale agenti tossici (alcool) Depositi di Calcio: osteoblasti

27 Patologia del reticolo endoplasmatico e dellapparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Agenti tossici inducono: -Dispersione dei polisomi in ribosomi isolati -Distacco dei ribosomi dalle cisterne -Aggregazioni in grossi cristalli (in condizioni che bloccano la sintesi proteica; es. apoptosi)

28 Patologia del reticolo endoplasmatico e dellapparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Malattie da accumulo del RE: ritenzione di liquidi e di proteine RE e controllo di qualità sulla secrezione proteica trattenendo molecole incomplete o mal ripiegate e complessandole con hsp Malattie da accumulo: proteine congenitamente difettose formano aggregati a causa della loro scarsa solubilità: si formano masse che distendono le cisternecostipazione cellulare. Corpi di Russel: granuli proteici nelle plasmacellule per iperstimolazione (ammassi di IgG)

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30 Patologia del reticolo endoplasmatico e dellapparato di Golgi Patologia dei Ribosomi: Malattia di alfa-1 antitripsina Alfa-1 antitripsina sintetizzata dal fegato Questo enzima inibisce enzimi simili alla tripsina ed elastasi I granulociti si disgregano nei capillari polmonari, riversando allesterno pericolosi enzimi (es. Elastasi) che devono essere neutralizzati dall alfa-1 antitripsina Distruzione della trama alveolare Enfisema

31 Alterazione del RE Collegate alla Detossificazione Il RE è equipaggiato di P450 Citocromo P 450 inattiva substrati tossici Lossidasi P 450 può produrre radicali liberi Nel fegato gli enzimi P450 sono specializzati per il metabolismo di substrati liposolubili esogeni xenobiotici Nel processo di svelenamento si liberano radicali altamente tossici

32 Alterazione del reticolo endoplasmatico collegate alla detossificazione Liperstimolazione con farmaci o agenti tossici liposolubili causa: Ipertrofia del RE Autodistruzione del RE

33 Effetti Forti fumatori necessitano di dosi più alte di alcuni farmaci (teofillina, beta-bloccanti) perchè il RE epatico (iperplastico) li distrugge più rapidamente Tolleranza ai barbiturici nei soggetti insonni

34 Patologia dellapparato del Golgi Selezionare Smistare Se letichettatura (glicosilazione) per alterazione degli enzimi etichettanti non funziona le proteine si accumulano nei lisosomi MALATTIA A CELLULE I

35 Patologia dei lisosomi e dei perossisomi

36 Lysosome

37 Lisosomi Il grosso della digestione intracellulare si svolge nei lisosomi ad opera di almeno 60 enzimi Sono coinvolti nella gran parte delle malattie Sono colpiti da più di 50 malattie

38 Lysosome

39 Origine Lisosomi primari che gemmano dallapparato del Golgi Si fondono con altre vescicole e riversano il loro contenuto ricco di enzimi Lisosoma secondario I lisosomi rappresentano una delle principali sedi di riciclaggio dei fosfolipidi Lisosomi terziari o corpi residui

40 Come i lisosomi contribuiscono alla patologia cellulare Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi Incapacità dei lisososmi di digerire

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42 Liberazione massiva di enzimi nella cellula stessa Malattie da cristalli: Ingestione di cristalli Gotta Silicosi Pseudogotta Artrite provocata da cristalli di pirofosfato di calcio

43 Liberazione massiva di enzimi nel compartimento extracellulare Infiammazione leucociti Shock danno cellulare generalizzato

44 Incapacità dei lisososmi di fondersi con i fagosomi Strategia di sopravvivenza di alcuni parassiti mediante produzione di fattori di virulenza: es. M. Tubercolosis produce solfatidi Oppure scelta di una zona di membrana priva di segnali necessari per la fusione con i lisosomi (es. Toxoplasma)

45 Incapacità dei lisososmi di digerire I lisosomi sono normali ma vengono in contatto con qualcosa che non possono digerire (corpi residui) I lisosomi sono congenitamente anomali per mancanza di un enzima Lisosomi sono diventati anormali per assunzione di molecole

46 I lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo Ereditarietà autososmica recessiva Deficit enzimatico: Assenza totale Può essere presente ma inattivo Può essere sintetizzato ma non raggiunge i lisosomi Può essere instabile a pH acido Può mancare una proteina attivante Difetto nel trasporto Acquisito: bloccato da inibitore (farmaco)

47 lisosomi congenitamente anomali Malattie da accumulo Classificazione in base ai substrati: Glicogeno Glicoproteine Mucopolisaccaridi Sfingolipidi Lipidi Mucolipidi

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49 Manifestazioni Mancato sviluppo Segni neurologici Spleno ed epato-megalia Facies caratteristica (es. gargoilismo nella malattia di Hurler) Ritardo mentale Cecità Sordità Disfunzioni cardiache e muscolari Opacità corneale

50 Organi più colpiti Il sovraccarico di substrato maggiore avviene dove è più attivo il metabolismo del substrato stesso: es. Malattia di von Gierke epatomegalia (assenza di G6PDH sovraccarico di glicogeno) Il sovraccarico avviene nelle cellule di Kupffer per incapacità di digestione dopo fagocitosi es. Malattia di Gaucher

51 Segni di disfunzione SNC: accumulo nei corpi cellulari dei neuroni blocco dello sviluppo della mielina negli assoni Atrofia da compressione Danno enzimatico in seguito a liberazione di enzimi durante la fagocitosi Iperattività lisosomiale Inibizione di Protein Kinasi C (Sfinglolipidosi)

52 Malattia di Gaucher Patogenesi accumulo di glucocerebrosidi da leucociti invecchiati, emazie e sistema nervoso per alterazione della -glucocerobrosidasi Tipo I (forma adulta) Spleno ed epato-megalia Anemia Trombocitopenia Erosione della corticale interna delle ossa lunghe

53 Malattia di Gaucher Tipo II (forma infantile o forma neuropatica acuta) Arresto dello sviluppo Difficoltà di alimentazione Sintomi neuromuscolari Spleno ed epato-megalia Strabismo Retroflessione persistente della testa Morte per infezioni polmonari a circa 2 anni di età

54 Malattie lisosomiali iatrogene Farmaci lisosomotropi: si combinano con i fosfolipidi e li rendono resistenti alla demolizione antidepressivi; vasodilatatori; antistaminici; antibiotici; antiblastici Clorochina innalza il pH ed inattiva gli enzimi Sintomi: Debolezza muscolare Tremori Opacizzazione della cornea

55 Lysosome peroxisome

56 Perossisomi 15 tipi di enzimi Ossidasi e catalasi Beta-ossidazione ac grassi a lunga catena (C24-C26) Sintesi di plasmalogeni (fosfolipidi presenti nella mielina e nel PDGF) Rare malattie congenite Sindrome di Zellwenger patologia della traslocazione

57 Patologia del citoscheletro

58 Il citoscheletro è una complessa rete proteica di filamenti e tubuli interconnessi che si estende nel citosol, dal nucleo alla faccia interna della membrana plasmatica E una matrice proteica che fornisce struttura architettonica alle cellule Conferisce un elevato livello di organizzazione interna alla cellula e permette alle cellule di assumere e mantenere una forma complessa

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60 Il citoscheletro è coinvolto in: organizzazione spaziale del citoplasma movimenti intracellulari degli organelli segregazione dei cromosomi durante la divisione cellulare citochinesi movimento delle cellule sul substrato contrazione muscolare E caratteristico delle sole cellule eucariotiche

61 Il citoscheletro è anche strettamente associato con i processi di segnalazione e di adesione cellulare Tre tipi di strutture filamentose: Filamenti sottili: Microfilamenti di actina Filamenti intermedi: con capacità motorie Microtubuli che non funzionano da sole, ma associate a proteine accessorie, essenziali per lassemblaggio delle strutture citoscheletriche e per il loro funzionamento.

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63 I microfilamenti sono polimeri della proteina actina: servono alla struttura della cellula ed al movimento.

64 Patologia dei filamenti sottili Patologia delle cellule muscolari: Rigor mortis le estremità della miosina si saldano ai filamenti di actina in assenza di ATP (infarto del miocardio, in assenza di circolazione sanguigna) Alterazioni indotte da farmaci e tossine: Falloidina Citocalsina B impedisce la polimerizzazione dei filamenti Possono causare ittero

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66 I filamenti intermedi in ogni tipo cellulare sono formati da polimeri di proteine diverse, ma tutte simili per dimensioni e struttura.

67 Filamenti di citocheratina cellule epiteliali Filamenti di vimentina cellule connettivali Neurofilamenti nei neuroni Filamenti di desmina cellule muscolari Filamemnti gliali astrociti.

68 I filamenti intermedi (IF) hanno un ruolo fondamentale strutturale, di sostegno della tensione cellulare. I filamenti intermedi sono le strutture più stabili e meno solubili del citoscheletro La tipizzazione dei filamenti intermedi è utile nella diagnosi dei tumori, in quanto le cellule tumorali mantengono i filamenti intermedi caratteristici del tessuto di origine, indipendentemente dalla localizzazione del tumore nel corpo

69 Patologia dei filamenti intermedi Filamenti di citocheratina: Corpi di Mallory masserelle ialine di filamenti di citocheratina negli epatociti degli alcolisti Nellobesità Bypass digiunale Ittero Affezioni biliari Epitelio polmonare (asbestosi) Tumori epatici e polmonari Ialina di Crooke cellule basofile dellipofisi (Sindrome di Cushing)

70 Patologia dei filamenti intermedi Neurofilamenti: si trovano nellassone hanno funzione di sostegno Farmaci e sostanze tossiche neuropatie

71 I microtubuli sono strutture instabili, sono composti dalla proteina tubulina

72 Formano un reticolo in tutto il citoplasma ed un intreccio a canestro intorno al nucleo (la lamina nucleare)

73 Funzioni: Conferiscono rigidità e polarità alla cellula Funzionano da ciglia molecolari Spingono microvescicole, granuli secretori e organuli Scheletro di ciglia e flagelli

74 Patologia dei microtubuli Farmaci anti-microtubuli: Antiblastici: Alcalodi della vinca Griseofulvina Colchicina Si legano alla tubulina impedendone lassemblaggio, inibiscono la mitosi

75 Patologia delle ciglia Sindrome delle ciglia immobili: Spermatozoi immobili Sindrome di Kartagener Bronchiectasie Sinusiti cronica Situs viscerum inversus (cuore a destra fegato a sinistra)

76 Patologia del nucleo Alterazioni di dimensioni e forma Inclusioni nucleari: Lipidi Glicogeno Proteine Cristalli Inclusioni da piombo cellule epatiche ed epitelio dei tubuli contorti del rene


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