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Emorragie gastrointestinali e coagulopatie Renato Marino Centro Emofilia e Trombosi U.O. Medicina Trasfusionale SEMINARI DI FISIOPATOLOGIA CLINICA E TERAPIA.

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1 Emorragie gastrointestinali e coagulopatie Renato Marino Centro Emofilia e Trombosi U.O. Medicina Trasfusionale SEMINARI DI FISIOPATOLOGIA CLINICA E TERAPIA CHIRURGICA Novembre Bari

2 Coagulopatie Sono una serie di condizioni morbose caratterizzate dal deficit quantitativo o qualitativo di uno o più fattori plasmatici della coagulazione o di altre componenti del sistema emostatico, aventi come elemento clinico fondamentale la presenza di EMORRAGIE

3 Tipo di manifestazione emorragica Sede, frequenza, durata e gravità Spontanea o post-traumatica Precoce o tardiva Età di comparsa dei primi sintomi Patologie associate Recente assunzione di farmaci Presenza di emorragie in altri membri familiari Coagulopatie Emorragia Emorragia

4 Coagulopatie Congenite Acquisite

5 Coagulopatie congenite Emofilia A e B Malattia di von Willebrand Deficit fattore VII Deficit fattore II Deficit fattore X Deficit fattore XI Deficit fattore XIII Ipo-disfibrinogenemia

6 Trasmissione recessiva legata al sesso Emofilia A e B Il gene del FVIII e del FIX sono localizzati entrambi sul braccio lungo del cromosoma X I maschi portatori del gene difettivo sul loro unico cromosoma X risultano affetti, con una gravità dipendente dallattività funzionale residua LEmofilia A e B sono malattie ereditarie caratterizzate da una ridotta funzione o dallassenza del fattore VIII (FVIII) o IX (FIX) della coagulazione, rispettivamente Incidenza Emofilia A 1:5000 Incidenza Emofilia B 1:30000

7 Emofilia A e B Livelli plasmatici di FVIII e FIX (%) Emofilia GRAVE < 1 Emofilia MODERATA Emofilia LIEVE > 5 Classificazione clinica

8 Emofilia A e B Principali manifestazioni cliniche Emartri Ematomi muscolari Ematuria Emorragie gastrointestinali Emorragie rinofaringee Emorragia cerebrale

9 Emofilia A e B Diagnosi Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura normali Dosaggio fattori: deficit del FVIII o del FIX

10 Emofilia A e B Terapia sostitutiva con il fattore carente Concentrati plasmaderivati ad intermedia purezza ad elevata purezza Concentrati ricombinanti Terapia a domanda Profilassi primaria

11 Episodio emorragicoLivelli di FVIII necessari (%) Livelli di FIX necessari (%) Emartro o ematoma di lieve o media gravità,emorragia dal cavo orale Emartro o ematoma grave Emorragie pericolose per la vita come emorragia cerebrale, gravi emorragie addominali,emorragie gastrointestinali Chirurgia minore Chirurgia maggiore Emofilia e terapia sostitutiva

12 Episodio emorragicoFVIII (U/Kg) FIX (U/Kg) Emartro o ematoma di lieve o media gravità Emartro o ematoma grave Sanguinamento esterno con anemizzazione, Emorragie gastrointestinali Trauma accidentale di media gravità Trauma cranico Emorragia cerebrale Copertura emostatica pre-chirurgica

13 Nei pazienti emofilici, dopo lesposizione ai concentrati di fattore carente, possono svilupparsi anticorpi che neutralizzano lattività del Fattore somministrato (INIBITORI) La comparsa di inibitori rappresenta ad oggi, nellepoca post- infezioni virali, la più grave e la più costosa complicanza dellemofilia Emofilia A e B Trattamento degli episodi emorragici con farmaci bypassanti Complesso protrombinico attivato Fattore VII attivato ricombinante

14 Emorragia gastrointestinale ed emofilia Le emorragie gastrointestinali (EGI) rappresentano la quarta causa di emorragia spontanea nei pazienti emofilici Incidenza riportata: dal 17.5 al 25% Causa di mortalità nel 4 % della popolazione emofilica ( Aronson et al, Am Hematol 1988)

15 Emorragia gastrointestinale ed emofilia 243 pazienti con emofilia valutati in 10 anni ( ) 25 pazienti (10.3%) presentarono 41 episodi di EGI Episodi di EGI per paziente: da 1 a 4 16 pazienti (64%): solo un episodio Nessuna correlazione tra numero di EGI e sede di sanguinamento Nessuna correlazione con letà e con la presenza di inibitore anti-FVIII Rischio maggiore nei pazienti con emofilia grave vs emofilia moderata Rischio maggiore nei pazienti con storia di emorragia retroperitoneale Rischio annuale medio di EGI nella popolazione emofilica: 1.4% (Mittal et al, Gastroenterology 1985)

16 DiagnosiN° di diagnosi%N° di episodi % Ulcera peptica Sede non dimostrata Gastrite Nessun esame diagnostico Ematoma intestinale Esofagite da reflusso Varici Mallory Weiss Diverticolosi Proctite Emorroidi Ragadi anali Totale Emorragia gastrointestinale ed emofilia (Mittal et al,Gastroenterolgy 1985)

17 Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia Sesso Maschi 41 (38) Femmine 1 (2) Coagulopatia Emofilia A 31 (74) Emofilia B 5 (12) Malattia di von Willebrand 6 (14) Epatopatia scompensata 6 (14) Coinfezione HIV 17 (40) Precedenti emorragie GI 15 (36) n (%) Eyster et al, Haemophilia 2007

18 Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia n (%) Eyster et al, Haemophilia 2007 Ematemesi1638 Ematochezia12 Melena2355 Sangue occulto nelle feci255 SEDI Ulcera1134 Gastrite413 Varici413 Mallory-weiss825 Esofagite13 Angiodisplasie1 Non identificata39 Piastrinopenia1024 PRESENTAZIONE

19 Emorragie tratto gastrointestinale superiore ed emofilia Incidenza di EGI superiori in pazienti emofilici: 1.3% paz/ anno Incidenza popolazione sana che assume FANS: 1-2% paz/ anno Incidenza popolazione sana che non assume FANS: % paz/ anno Eyster et al, Haemophilia 2007

20 Emorragie gastrointestinali superiori ed emofilia Fattori associati con maggior rischio di EGI Età avanzata (> 46 anni) Scompenso epatico Uso di FANS vs. inibitori CoX-2 Positività per H. pylori Eyster et al, Haemophilia 2007

21 Inibitori della ciclo-ossigenasi 2 (COX-2) COX-2 hanno proprietà antiinfiammatoria analgesica antiangiogenica Vantaggi rispetto ai F.A.N.S. tradizionali: Non bloccano la funzionalità delle piastrine Ridotta gastrolesività Nei pazienti emofilici è stata dimostrata lefficacia e la sicurezza degli inibitori COX-2 (etoricoxib e celecoxib) nel trattamento della sinovite cronica e del dolore articolare

22 Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori Prevalenza dell infezione da H. pylori simile nei pazienti coagulopatici e nella popolazione sana (34.3% vs 33%) Prevalenza dei disturbi dispeptici simile (28.6% vs 26%) Prevalenza di emorragie gastrointestinali (EGI) maggiore nei pazienti con coagulopatie e positività per HP Sani (n=100) Pazienti (n=70) EGI No EGI EGI No EGI HP+ HP + 33 (33%) - 33 (33%) 10 (71.4%) 14 (25%) 24 (34.3%) HP - 67 (67%) - 67 (67%) 4 (28.6%) 42 (75%) 46 (65.7%) Totale (100%) 14 (20%) 56 (80%) (Braden et al, Helicobacter 1998)

23 Coagulopatie e positività per Helicobacter pylori In uno studio retrospettivo di 5 anni condotto su pazienti con coagulopatie congenite, lincidenza delle EGI in 35 pazienti con positività per HP, prima della terapia eradicante, era pari a 6.0 per 100 pz/anno Durante il successivo follow-up, dopo trattamento, lincidenza delle EGI si ridusse a 1.7 per 100 pz/anno La negatività del test per HP si confermò in tutti i pazienti fino ad un anno dal termine del trattamento Raccomandazioni eseguire screening per infezione HP nei pazienti con coagulopatie congenite terapia eradicante in presenza di positività Strategia finalizzata a Riduzione della morbidità Risparmio sulla spesa sanitaria (Schulman et al, Thromb Haemost, 2003 )

24 Emofilia e positività per Helicobacter pylori In uno studio recente condotto su 7 bambini con emofilia e storia di EGI, la positivià per lHP è stata riscontata in 4 pazienti (66%) Terapia eradicante condotta con successo Nessuna recidiva di EGI o di infezione da HP nel successivo follow-up di 12 mesi Il test di screening per HP consigliato in tutti i pazienti pediatrici con emofilia residenti in aree endemiche per lHP, al fine di prevenire le EGI indotte da HP (Choe et al, Haemophilia 2009)

25 Prevenzione delle emorragie GI in pazienti emofilici Uso di celecoxib mg b.i.d. o 200 mg q.d per os oppure oppioidi Evitare FANS Uso concomitante di inibitori di pompa in corso di assunzione di corticosteroidi Screening per infezione da H. Pylori in pazienti con disturbi dispeptici o con epatopatia scompensata Valutazione ed eventuale trattamento di varici esofagee ad alto rischio Uso di inibitori di pompa e beta-bloccanti in pazienti con ipertensione portale

26 Management delle emorragie GI in pazienti emofilici Terapia sostitutiva con concentrato del fattore carente, raggiungendo livelli del 100% per i primi 5 giorni e livelli > 50% per ulteriori 5 –7 giorni Terapia antifibrinolitica Inibitori di pompa protonica Supporto emotrasfusionale Endoscopia per identificare e trattare la sede di sanguinamento Monitoraggio parametri emocoagulativi e conta piastrine

27 Ematoma intramurale ed emofilia Causa non frequente ma potenzialmente a rischio di vita Insorgenza spontanea Descritti 30 casi con localizzazione principale nellintestino tenue, ma anche a livello di esofago,stomaco e, più raramente, nel colon Complicazioni: ostruzione intestinale acuta, rottura nel lume intestinale o nel peritoneo Più raramente: invaginazione digiuno-digiunale o colo-colica Importanza di diagnosi tempestiva per trattamento conservativo non chirurgico (terapia sostitutiva ad alto dosaggio)

28 Emofilia acquisita Rara e grave sindrome emorragica a patogenesi autoimmune dovuta alla presenza di autoanticorpi diretti contro il FVIII (più raramente FIX) della coagulazione Incidenza: 1-4 casi/ persone/anno Più frequente nei soggetti anziani e in giovani donne nel post- partum Nel 50% dei casi si associa ad altre patologie (malattie autoimmuni, neoplasie solide ed ematologiche, malattie dermatologiche, infezioni), a farmaci o al post-partum Si caratterizza per linsorgenza improvvisa e inattesa di sanguinamento in soggetti senza precedenti emorragici personali e familiari, o per un sanguinamento eccessivo e protratto dopo intervento chirurgico

29 Emofilia acquisita Quadro clinico: ematomi sottocutanei ematomi muscolari emorragie gastrointestinali emorragie urogenitali emorragie retroperitoneali Emorragie severe e a rischio di vita: 80% dei pazienti Tasso di mortalità fino al 20%,soprattutto nella prima settimana dallo sviluppo dellinibitore Le emorragie gastrointestinali rappresentano una delle cause principali di mortalità Terapia episodi emorragici:agenti by-passanti Terapia eradicante: farmaci immunosoppressori

30 La malattia di von Willebrand (vWD) è una malattia emorragica legata ad un deficit quantitativo o qualitativo del fattore von Willebrand (vWF) Rappresenta il più frequente disordine emorragico ereditario con una prevalenza dello 0,1 - 1 % della popolazione generale Trasmissione ereditaria autosomica dominante o, più raramente, recessiva Comunque solo 200 casi per milione di abitanti (1 su 5.000) presentano una sintomatologia emorragica significativa Malattia di von Willebrand

31 Interviene nellemostasi primaria determinando ladesione piastrinica alla matrice sotto-endoteliale e contribuendo alla successiva aggregazione delle piastrine Il vWF interviene anche nel processo coagulativo, in quanto funge da proteina carrier del FVIII, stabilizzandolo in circolo e proteggendolo da una precoce proteolisi Il vWF è una glicoproteina che circola nel plasma sotto forma di multimeri di diverso P.M. (da 500 a KD) Malattia di von Willebrand

32 Classificazione della malattia di von Willebrand Tipo 1Deficit quantitativo parziale di vWF Tipo 2Difetto qualitativo di vWF Tipo 3 Deficit quantitativo completo di vWF Tipo 2 AAssenza dei multimeri ad alto P.M. Tipo 2 BAumentata affinità alla GpIb Tipo 2 MPresenza dei multimeri ad alto P.M. Tipo 2 NDiminuita affinità per il fattore VIII modif. da Sadler 1994

33 Tipo e frequenza (%) degli episodi emorragici nei pazienti con vWD Sintomi emorragiciTipo 1Tipo 2Tipo 3 Epistassi Gengivorragia Emorragie cutanee Menorragia Ematomi Emorragie gastrointestinali61020 Emartri3446 Ematuria2512 Emorragia cerebrale0.129 Pazienti Registro Nazionale Willebrand (n=1234)

34 Malattia di von Willebrand Diagnosi Storia familiare e personale positiva per diatesi emorragica Laboratorio: APTT allungato PT, Fibrinogeno, piastrine normali Tempo di emorragia in vivo e tempo di chiusura generalmente allungati Dosaggio fattori: deficit del FVIII e del VWF antigenico e funzionale

35 Terapia malattia di von Willebrand Desmopressina Concentrato plasmaderivato di FVIII ricchi in vWF ad intermedia purezza ad elevata purezza Concentrato plasmaderivato di vWF

36 Terapia malattia di von Willebrand Dosaggi raccomandati di concentrato FVIII/vWF EmorragiaDose (UI/Kg) Frequenza infusioneTarget terapeutico Chirurgia maggiore50GiornalieraLivelli di FVIII> 50% (5-10 gg) Chirurgia minore40Giornaliera o a dì alterni Livelli di FVIII > 30% (2-4 gg) Estrazioni dentarie30Dose singolaLivelli di FVIII > 50% almeno 12 h Emorragie spontanee, emorragie gastrointestinali 25GiornalieraLivelli di FVIII > 30% (3-4 gg) Parto e puerperio40GiornalieraLivelli di FVIII > 50% (3-4 gg) Mannucci, NEJM 2004

37 Malattia di von Willebrand acquisita La malattia di von Willebrand acquisita o sindrome acquisita di von Willebrand (AvWS) è un raro e probabilmente sottostimato disordine emorragico che si presenta con le caratteristiche cliniche e di laboratorio della vWD in pazienti che non hanno una diatesi emorragica personale e familiare La avWS si manifesta in presenza di: disordini linfoproliferativi, gammapatie monoclonali, tumori solidi, endocrinopatie, patologie autoimmuni, farmaci, cardioaptie congenite ed acquisite,angiodisplasie Prevalenza: 0.04 % della popolazione generale

38 Malattia di von Willebrand acquisita Meccanismi patogenetici: presenza di anticorpi circolanti che si complessano con il vWF e lo eliminano rapidamente dal circolo; aumentata degradazione proteolitica del vWF; adsorbimento selettivo del vWF su cellule atipiche La perdita o la riduzione dei multimeri ad alto peso molecolare del vWF, che rappresentano la componente emostaticamente più attiva di tale glicoproteina, è responsabile del quadro clinico emorragico nei pazienti con vWS.

39 Angiodisplasie intestinali Le angiodisplasie intestinali sono alterazioni vascolari caratterizzate dalla dilatazione in genere focale dei vasi venosi sottomucosi e dei capillari mucosi sovrastanti Dimensioni piccole (non superiori a 5 mm), spesso difficilmente rilevabili Patogenesi: su base congenita o acquisita da probabili fenomeni degenerativi Incidenza di emorragie da angiodisplasie: % per il tratto gastrointestinale prossimale % per il colon

40 Angiodisplasie e malattia di von Willebrand Le EGI da angiodisplasie intestinali rappresentano una ben documentata complicanza della vWD sia congenita che acquisita, riscontrata prevalentemente in soggetti anziani Incidenza di angiodisplasie su 4503 pazienti affetti da vWD vWD tipo 1 0% vWD tipo 2 2% vWD tipo 3 4.5% vWD acquisita 11.7% Età media nei pazienti con vWD tipo 1 e 2: 55 anni nei pazienti con vWD acquisita: 69 anni Emorragie da angiodisplasia in quei tipi di vWD con deficit dei multimeri ad alto peso molecolare del vWD (Fressinaud et al, Thromb Haemost 93)

41 Angiodisplasie e malattia di von Willebrand I multimeri a più alto peso molecolare del vWD sono fondamentali nellattivazione delle piastrine e nella generazione di trombina per unadeguata emostasi nelle comunicazioni artero-venose ad alta pressione riscontrate nelle angiodisplasie Nelle particolari condizioni emodinamiche locali delle angiodisplasie si può determinare una riduzione o perdita di tali multimeri con conseguente deficit dei meccanismi procoagulanti ed insorgenza di emorragie occulte o manifeste

42 Sindrome di Heide Correlazione tra stenosi aortica e emorragie gastrointestinali recidivanti di origine non conosciuta descritta da Heide nel 1958 Sindrome di Heide: associazione di stenosi aortica calcifica, anemia ferrocarenziale ed emorragie da angiodisplasie gastrointestinali Warkentin formulò una teoria secondo cui stenosi aortica e angiodisplasia sono due condizioni cliniche legate alletà e tra loro non correlate Lelemento unificante è rappresentato dallinstaurarsi di una sindrome acquisita di VWD

43 Ipotesi patogenetica sindrome di Heyde Angiodisplasia gastrointestinale Emorragie gastrointestinali Stenosi aortica Riduzione o assenza dei multimeri ad alto P.M. del vWF Aumentata proteolisi dei multimeri ad alto P.M. del vWF Aumentata clearance dei multimeri ad alto P.M. del vWF Sostituzione valvolare aortica Normalizzazione dei multimeri ad alto P.M. del vWF Arresto emorragie ETA

44 Trattamento delle angiodisplasie Approccio invasivo Per via endoscopica Termocoagulazione Elettrocoagulazione Laser fotocoagulazione Infusione di vasopressina Embolizzazione Resezione intestinale Approccio medico Terapia marziale Estro-progestinici Octreotide Talidomide Concentrati di FVIII/vWF

45 Trattamento delle angiodisplasie La profilassi a lungo termine con concentrato di FVIII ricco in von Willebrand si è dimostrata efficace e sicura in un paziente affetto da vWD tipo 3 con severe emorragie gastrointestinali recidivanti da angiodisplasie multiple dello stomaco e del colon, refrattarie ad altri trattamenti farmacologici, è può rappresentare un approccio terapeutico utile nei pazienti con severa diatesi emorragica ( Coppola, Haemophilia 2006)

46 Manifestazioni cliniche coagulopatie congenite rare EmorragieFbgFIIFVFVI I FV+FVIIIFXFXIFXI II Epistassi70%60%57%64%77%72%34%32% Menorragia50%75%50%60%58%50%8%35% Ematuria0%7%6%10%0%25%3%10% Gastrointestinali0%15%6%14%7%38%0%10% Emartri50%38%26%21%25%69%29%55% Ematomi muscolari0%38%29%12%7%66%32%58% SNC5%7%6%17%4%9%0%25% Cordone ombelicale75%15%3%0%22%28%0%73% Post-partum40%23%43%55%0% 63%84% Cavo orale70%46%57%66%51%0%55%48%

47 Trattamento coagulopatie congenite rare Deficit fattore VII concentrato plasmaderivato FVII fattore VIIattivato ricombinante Deficit fattore V, fattore XI, fibrinogeno plasma fresco congelato Deficit Fattore II,fattore X complesso protrombinico plasma fresco congelato Deficit fattore XIII concentrato plasmaderivato FXIII plasma fresco congelato

48 Coagulopatie acquisite Inibitori circolanti (emofilia acquisita, malattia di von Willebrand acquisita) Paraproteine Epatopatia Coagulazione intravascolare disseminata Deficit di vitamina K (terapia anticoagulante orale)

49 Terapia anticoagulante orale (TAO) e emorragie La più importante complicanza della terapia anticoagulante orale Incidenze emorragie totali 15 %/anno maggiori 4.9%/anno fatali 0.9% /anno (Landefeld, 1993) Lincidenza di complicanze emorragiche è più bassa qualora la TAO sia monitorata da parte di un centro di sorveglianza specificatamente preposto a tale attività emorragie maggiori %/anno emorragie cerebrali 0.2%/anno

50 TAO – RISCHIO EMORRAGICO Classificazione degli eventi emorragici Emorragie maggiori Fatali (dovute allemorragia) Intracraniche (con conferma TAC o RMN) Intra-oculari (con riduzione del visus) Intra-articolari (articolazioni maggiori) Retroperitoneali (con conferma TAC, RMN o chirurgica) Eventi per i quali è stata necessaria una soluzione chirurgica o qualche procedura invasiva Eventi che hanno provocato una riduzione dellemoglobina di 2 g/dl o più, o per i quali è stato necessario trasfondere due o più unità di sangue Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

51 Classificazione degli eventi emorragici Emorragie minori (tutte quelle che non sono maggiori) Ematuria (macroscopica) Ematomi sottocutanei (diametro >5 cm, o in 3 o più sedi) Ematomi muscolari Emorragia rettale (in assenza di causa locale) Menorragia / metrorragia Emorragia gastrointestinale Emottisi Emorragie post-avulsioni che richiedono un intervento Epistassi che richiedono un intervento Altre sedi Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

52 Eventi emorragici su 2745 pazienti (7.6% p./a.) Tutti 153(7.6% p./a.) Fatali (cerebrali, 4 f.) 5(0.25 % p./a.) Maggiori: 23(1.1 % p./a.) Gastroenteriche 7 Oculari 5 Cerebrali 4 Emartri 3 Emottisi 2 Retroperitoneali 1 Ematuria 1 (Palareti et al. Lancet 1996 )

53 Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Eventi emorragici su 2745 pazienti Tutti 153(7.6% p./a.) Minori: 125 (6.2 % p./a.) Ematuria 32 Proctorragie 25 Metrorragie 16 Emorragie gastroenteriche 14 Ematomi 14 Ematomi sottocutanei estesi 13 Epistassi 2 Altre o siti multipli 9 Con 2 episodi emorragici minori 6 Con 3 episodi di emorragici minori 4 (Palareti et al. Lancet 1996)

54 Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Altre malattie e fattori di rischio associati Ipertensione arteriosa25 Neoplasie20 Diabete10 Nefropatie 7 Storia di emorragia gastroenterica 6 Malattia gastroenterica 5 Insufficienza renale 4 Pneumopatie 4 Lupus Anticoagulant 3 Altre: - Epatopatia cronica 2 - Insufficienza cardiaca 2 - Fibromatosi uterina 2 - Trombocitopenia 1 - Malattia di von Willebrand 1 (Palareti et al. LANCET 1996)

55 Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Principali fattori di rischio per emorragie in corso di TAO Intensità delleffetto anticoagulante (INR > 4.5) Età (>75 anni) Farmaci concomitanti (FANS) Patologie associate Inizio della TAO (primi 90 giorni) Durata della TAO Indicazioni per la TAO (patologie arteriose vs.venose) Assistenza e sorveglianza (compliance)

56 Cause di sovradosaggio Interazioni farmacologiche Alcoolismo Epatopatia Diarrea o malattie intercorrenti (febbre) Variazioni drastiche della dieta Errore di assunzione di dose di anticoagulante Posologia della TAO eccessiva Errore di laboratorio Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico

57 TAO e terapia antipiastrinica Lassociazione terapia antipiastrinica + TAO aumenta il rischio di complicanze emorragiche Farmaci antipiastrinici: ASA Clopidogrel Ticlopidina Dipiridamolo

58 TAO e Terapia antipiastrinica N di casi (%)N. Di controlli (%) RR Warfarin281 (7.0)1130 (2.8)1.94 Clopidogrel160 (4.0)532 (1.3)1.67 ASA1122 (27.9)7350 (18.3)1.39 FANS678 (16.8)3707 (9.2)1.78 Inibitori COX-2129 (3.2)630 (1.2)1.64 Warfarin+ASA48 (1.2)82 (0.2)6.48 Warfarin + FANS30 (0.7)53 (0.1)4.79 Warfarin + inibitori COX-26 (0.2)9 (0.0)2.60 Clopidogrel + ASA73 (1.8)133 (0.3)3.90 Rischio di emorragie gastrointestinali Delaney, CMAJ 2007

59 TAO e Terapia antipiastrinica Emorragie maggiori(n=1848) %(n=5818) %RR Warfarin + Clopidogrel11 (0.6)11 (0.2)2.9 Warfarin + Dipiridamolo34 (1.8)85 (1.5)1.5 Warfarin +ASA165 (8.9)381 (6.5)1.6 Emorragie gastrointestinali(n=537) %(n=1684) % Warfarin + Clopidogrel6 (1.1)4 (0.2)3.6 Warfarin + Dipiridamolo12 (2.2)24 (1.4)2.2 Warfarin +ASA56 (10.4)105 (6.2)2.1 Altre emorragie(n=1311)(n=4134) Warfarin + Clopidogrel5 (0.4)7 (0.2)2.4 Warfarin + Dipiridamolo22 (1.7)61 (1.5)1.3 Warfarin +ASA109 (8.3)276 (6.7)1.4 Schalekamp, Thromb Haemost 2008

60 TAO e Terapia antipiastrinica Luso di farmaci antipiastrinici aumenta il rischio di ospedalizzazione per emorragie maggiori tra i pazienti che assumono contestualmente i dicumarolici Lassociazione del clopidogrel ai dicumarolici aumenta il rischio di emorragie maggiori e soprattutto emorragie del tratto gastrointestinale superiore L assunzione combinata di clopidogrel e dicumarolici non è probabilmente più sicura rispetto allassociazione dicumarolici + ASA Schalekamp, Thromb Haemost 2008

61 Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico I pazienti in TAO hanno un rischio quasi triplicato di ospedalizzazione per emorragie del tratto gastrointestinale superiore Tale rischio aumenta con luso concomitante di altri farmaci (ASA, FANS, corticosteroidi) (Johensen, Thromb Haemost 2001)

62 Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Diagnosi di sede viene più facilmente formulata in caso di emorragia del tratto gastrointestinale superiore (81%) vs. emorragie del tratto gastrointestinale inferiore (52%) Anche dopo unattento iter diagnostico nel 47% di tutti gli episodi emorragici: nessun focolaio emorragico identificato Lassenza di una diagnosi di sede non sempre costituisce un fattore prognostico negativo (assenza di riscontro di lesioni precancerose o cancerose nel follow-up di 40 mesi) Mortalità associata con EGI: < 2% (Wilcox et al, Am J Med 1988)

63 Terapia anticoagulante orale (TAO) e rischio emorragico Incidenza di emorragie a rischio di vita in corso di TAO : rara Studio condotto su 1999 pazienti in TAO: 32 pazienti con emorragia a rischio di vita (0.83 eventi/100 paz/anno Nel 66% dei casi :Emorragia gastrointestinale Nel 44% dei casi: storia pregressa di EGI o di ulcera peptica

64 Opzioni terapeutiche Vitamina K 1 Plasma Fresco Congelato Complesso protrombinico Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

65 Senza sovradosaggio del PT-INR Ricercare possibili cause locali Eventuale riduzione della dose della TAO o sospensione temporanea Con sovradosaggio del PT-INR Vit. K 1 2 gtt. per os Controllo dopo 24 h Emorragia minore Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

66 Vitamina K 1 Lenta normalizzazione del valore di INR (anche dopo 24 ore) Inconvenienti Possibile induzione di resistenza alla TAO, in caso di dosi elevate, per un periodo variabili Rischio di reazioni anafilattoidi in seguito alla somministrazione endovenosa Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

67 Plasma fresco congelato Rappresenta la forma più fisiologica di sostituzione di deficit emocoagulativi acquisiti Ampio profilo di sicurezza rispetto al rischio di trasmissione di infezioni Inconvenienti Variabile contenuto di fattori della coagulazione vitamina K- dipendenti Necessità di infondere volumi rilevanti Perdita di tempo per il relativo lungo periodo tra scongelamento del plasma ed infusione Tempo necessario allinfusione Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

68 Inconvenienti Concentrato Complesso Protrombinico Miglioramento immediato dei parametri della coagulazione Rischio di tromboembolismo e CID Non contiene il fattore VII Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

69 Infusione di vitamina K1, al dosaggio di 10 ml in 100 ml di soluzione fisiologica in almeno 30 minuti Infusione di concentrato del complesso protrombinico (CCP) con i seguenti dosaggi: 20 UI/Kg di peso corporeo se INR < UI/Kg di peso corporeo se INR UI/kg di peso corporeo se INR > 4.0 Dose complessiva da infondere in minuti Sospensione della terapia anticoagulante orale Controllo del PT-INR Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO Emorragia maggiore

70 In alternativa, e solo se il CCP non è disponibile, infusione di plasma fresco congelato (PFC) al dosaggio di 15 ml/Kg Profilassi con eparina a basso peso molecolare Emorragia maggiore Ricontrollare PT-INR per documentare la sua normalizzazione Gestione emorragie gastrointestinali in corso di TAO

71 Coagulazione intravascolare disseminata (DIC) Sindrome tromboemorragica sistemica associata a disordini clinici ben definiti

72 Condizioni cliniche associate a DIC Infezioni Sepsi da batteri Gram - e Gram +, Virus, Miceti, Protozoi, Rickettsie Gravi necrosi tessutali Complicanze Ostetriche Neoplasie Sostanze tossiche Emolisi Vasculopatie Politraumi, lesioni da schiacciamento, ustioni, interventi chirurgici, pancreatite acuta, epatite acuta fulminante Embolia da liquido amniotico, abruptio placentae, aborto settico, tossiemia gravidica Adenocarcinomi metastatizzati, Sindromi mieloproliferative Veleni di serpenti, farmaci, anfetamine Gravi reazioni trasfusionali, emolisi autoimmuni Sindrome di Kasabach-Merritt, gravi aneurismi aortici

73 Meccanismo patogenetico della DIC Attivazione sistemica della coagulazione Deposizione di fibrina generalizzata Trombosi microvascolare Consumo di piastrine e fattori coagulazione Piastrinopenia e deficit fattori coagulazione Danno di organo Emorragie Noxa patogena

74 DIC Manifestazioni emorragiche: Porpora,ecchimosi, sanguinamenti da venopunture Ematomi muscolari Ematuria Emorragie gastrointestinali Emorragia cerebrale Sanguinamenti dopo procedure invasive

75 Trattamento DIC Trattamento della patologia di base Le trasfusioni di plasma fresco congelato e di piastrine non dovrebbero essere eseguite esclusivamente sulla base dei parametri di laboratorio, e dovrebbero essere riservate ai pazienti che presentano emorragie o sono a rischio di emorragie Levi et al, BJH 2009

76 Nei pazienti con DIC ed emorragia in atto o ad alto rischio emorragico, la trasfusione di concentrati piastrinici va considerata in presenza di valori di piastrine < /uL Nei pazienti con DIC che presentano un allungamento del PT e APTT, la somministrazione di plasma fresco congelato (15-20 ml/Kg) è indicata in presenza di emorragie in atto o in preparazione a procedure invasive Trattamento DIC Levi et al, BJH 2009

77 Trattamento DIC Quando la trasfusione di plasma fresco congelato non è possibile per il pericolo di sovraccarico cardiocircolatorio, si deve considerare lutilizzo di concentrati di fattori, come il complesso protrombinico,che comunque corregge solo parzialmente il difetto,perché contiene solo alcuni fattori In presenza di severa ipofibrinogenemia (< 1 g/L) che persiste nonostante linfusione di plasma, si può considerare linfusione di crioprecipitati o concentrati di fibrinogeno Levi et al, BJH 2009

78 Trattamento DIC In pazienti con DIC e manifestazioni trombotiche, deve essere considerata la somministrazione di eparina, preferendo leparina non frazionata in infusione endovenosa continua In assenza di emorragia in atto o piastrinopenia è da considerare la profilassi antitrombotica con eparina a basso peso molecolare Levi et al, BJH 2009

79 Trattamento DIC In generale i pazienti con DIC non dovrebbero essere trattati con agenti antifibrinolitici, tranne in quelle patologie caratterizzate da una condizione di iperfibrinolisi (leucemia acuta promielocitica, carcinoma prostatico metastatizzato) con severa emorragia Levi et al, BJH 2009

80 Grazie dell attenzione


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