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1 Modulo di Genetica, Istituti Ortopedici Rizzoli - Bologna Studio di correlazione genotipo-fenotipo su 240 pazienti affetti da esostosi multiple ereditarie.

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1 1 Modulo di Genetica, Istituti Ortopedici Rizzoli - Bologna Studio di correlazione genotipo-fenotipo su 240 pazienti affetti da esostosi multiple ereditarie (HME) Modulo di Genetica Luca Sangiorgi

2 Modulo di Genetica HME (MIM ) Malattia genetica, trasmissione autosomica dominante Incidenza 1-2/100000, penetranza completa Caratterizzata da escrescenze ossee multiple ricoperte da cartilagine 0,5-5% rischio neoplastico Malattia genetica, trasmissione autosomica dominante Incidenza 1-2/100000, penetranza completa Caratterizzata da escrescenze ossee multiple ricoperte da cartilagine 0,5-5% rischio neoplastico

3 Modulo di Genetica HME: Hereditary Multiple Exostoses

4 Modulo di Genetica Evoluzione naturale: Aumento del numero delle esostosi evidenti per numero e per volume con letà Arresto della crescita delle lesioni con la maturità scheletrica Aumento del numero delle esostosi evidenti per numero e per volume con letà Arresto della crescita delle lesioni con la maturità scheletrica Problemi clinici: Dolori articolari Compressione strutture adiacenti Deformità degli arti Limitazioni funzionali Bassa statura Dolori articolari Compressione strutture adiacenti Deformità degli arti Limitazioni funzionali Bassa statura

5 Modulo di Genetica Identificati due geni principali EXT 1 (8q24.1) EXT 2 (11p ) Un terzo gene (EXT3) coinvolto mappa sul cromosoma 19 Identificati due geni principali EXT 1 (8q24.1) EXT 2 (11p ) Un terzo gene (EXT3) coinvolto mappa sul cromosoma 19

6 Modulo di Genetica EXT1 11 esoni 111 EXT2 15 esoni 214 Codificano per glicoproteine transmembrana ad attività glicosil- transferasica coinvolte nella polimerizzazione delle catene glucidiche degli eparan-solfati, a loro volta importanti per il meccanismo di controllo della crescita cartilaginea 70% di omologia 2238 bp cDNA 746 AA protein 2238 bp cDNA 746 AA protein 2154 bp cDNA 718 AA protein 2154 bp cDNA 718 AA protein

7 Modulo di Genetica Prelievo ematico DNA LINKAGE In famiglie con più di 3 pazienti affetti LINKAGE In famiglie con più di 3 pazienti affetti DHPLC (1 proband per famiglia) EXT1 Analisi degli esoni : dall1 all11 per EXT1 EXT2 dal 2 al 14 per EXT2 DHPLC (1 proband per famiglia) EXT1 Analisi degli esoni : dall1 all11 per EXT1 EXT2 dal 2 al 14 per EXT2 Sequenziamento Esteso a tutti i componenti della famiglia Sequenziamento Esteso a tutti i componenti della famiglia

8 Modulo di Genetica 308 pazienti analizzati: 72 casi sporadici 236 casi familiari 308 pazienti analizzati: 72 casi sporadici 236 casi familiari 41 casi negativi ( 13% ca.) 266 mutazioni 192 in EXT1 (72%) 75 in EXT2 (28%)

9 Modulo di Genetica Effetto fenotipico delle mutazioni trovate la maggior parte determinano terminazioni premature nella codifica delle proteine EXT codoni EXT1 esone2 : Hot Spot mutazionale forte eterogeneità allelica la maggior parte determinano terminazioni premature nella codifica delle proteine EXT codoni EXT1 esone2 : Hot Spot mutazionale forte eterogeneità allelica

10 Modulo di Genetica Fenotipo: variabilità clinica

11 Modulo di Genetica Correlazione genotipo-fenotipo fattori implicati nella patogenesi della malattia la mutazione specifica è predittiva della gravità della malattia? possibili implicazioni cliniche delle alterazioni genetiche riscontrate nei pazienti e nei familiari affetti esistono marker molecolari di trasformazione maligna? standardizzazione del trattamento dei pazienti fattori implicati nella patogenesi della malattia la mutazione specifica è predittiva della gravità della malattia? possibili implicazioni cliniche delle alterazioni genetiche riscontrate nei pazienti e nei familiari affetti esistono marker molecolari di trasformazione maligna? standardizzazione del trattamento dei pazienti

12 Modulo di Genetica Ambulatorio genetica IOR (da 15/3/03) Ambulatorio genetica IOR (da 15/3/03) Pazienti 308 Casi sporadici 23% Pazienti 308 Casi sporadici 23% Pazienti con classificazione clinica 240

13 Modulo di Genetica Classificazione Clinica ClasseSottoclasseCaratteristiche INo deformità – No limitazioni funzionali IA 5 sedi IB> 5 sedi IISi deformità – No limitazioni funzionali IIA 5 sedi IIB> 5 sedi III Si deformità – Si limitazioni funzionali IIIALimitazioni funzionali di 1 sede IIIB Limitazioni funzionali di 2 sedi ClasseSottoclasseCaratteristiche INo deformità – No limitazioni funzionali IA 5 sedi IB> 5 sedi IISi deformità – No limitazioni funzionali IIA 5 sedi IIB> 5 sedi III Si deformità – Si limitazioni funzionali IIIALimitazioni funzionali di 1 sede IIIB Limitazioni funzionali di 2 sedi

14 Modulo di Genetica TIPI DI MUTAZIONI 30 missenso 75 nonsenso 81 frameshift 31 nel sito di splicing 23 casi negativi TIPI DI MUTAZIONI 30 missenso 75 nonsenso 81 frameshift 31 nel sito di splicing 23 casi negativi CLASSI 95 classe I 94 classe II 51 classe III CLASSI 95 classe I 94 classe II 51 classe III Casistica 240 pazienti 136 famiglie 136 famiglie

15 Modulo di Genetica EXT1 significativamente correlato al pattern di classe III pazienti EXT1/EXT2 negativi tendenzialmente associati alla classe I EXT1 significativamente correlato al pattern di classe III pazienti EXT1/EXT2 negativi tendenzialmente associati alla classe I Gene mutato (p=0,021)

16 Modulo di Genetica EXT1 EXT2 Esone mutato (p=0,026)

17 Modulo di Genetica Familiarità (p=0,010) Sporadico significativamente associato alla classe III

18 Modulo di Genetica Sesso (p=0,001) associati alla classe III - associati alla classe I Casistica IOR

19 Modulo di Genetica Modalità di trasmissione (p=0,029) più a rischio di appartenere alla classe III, soprattutto se hanno ereditato la malattia per via materna protette nei confronti delle forme cliniche più severe, soprattutto se hanno ereditato la malattia per via materna più a rischio di appartenere alla classe III, soprattutto se hanno ereditato la malattia per via materna protette nei confronti delle forme cliniche più severe, soprattutto se hanno ereditato la malattia per via materna trasmissione materna/paterna non significativa è determinante lassociazione tra il sesso del figlio e la modalità di trasmissione della malattia

20 Modulo di Genetica Numero di sedi (p=0,000) Test di correlazione di Kendall: correlazione ordinale tra il numero di esostosi e la classe clinica: 0-10 sedi classe I >20 sedi classe III Test di correlazione di Kendall: correlazione ordinale tra il numero di esostosi e la classe clinica: 0-10 sedi classe I >20 sedi classe III

21 Modulo di Genetica Tipo di mutazione P > 0,05 tendenza per le mutazioni frameshift ad essere associate alla classe III P > 0,05 tendenza per le mutazioni frameshift ad essere associate alla classe III

22 Modulo di Genetica Analisi Multivariata Fattori protettivi (associati alla classe I) Fattori protettivi (associati alla classe I) Fattori di rischio (associati alla classe III) Fattori di rischio (associati alla classe III) numero sedi 0-10 ( p=0,001 ) sesso femminile ( p= 0,016 ), in particolare se la malattia è trasmessa per via materna numero sedi 0-10 ( p=0,001 ) sesso femminile ( p= 0,016 ), in particolare se la malattia è trasmessa per via materna sesso maschile ( p= 0,000 ) numero sedi >20 ( p=0,002 ) mutazione a carico di EXT1 ( p=0,031 ) sesso maschile ( p= 0,000 ) numero sedi >20 ( p=0,002 ) mutazione a carico di EXT1 ( p=0,031 )

23 Modulo di Genetica Trasformazione maligna Incidenza casistica IOR: 16/306 >5% non associata al gene mutato non associata al numero sedi non correlata alla gravità della malattia degenerazione maligna solo in casi familiari non associata al gene mutato non associata al numero sedi non correlata alla gravità della malattia degenerazione maligna solo in casi familiari Meccanismo patogenetico non ancora chiarito FOLLOW-UP per tutti i pazienti

24 Modulo di Genetica Conclusioni Arricchimento delle informazioni da fornire ai pazienti durante il counseling genetico Indicazioni per il programma di follow-up per i pazienti considerati essere più a rischio di sviluppare quadri clinici sfavorevoli Arricchimento delle informazioni da fornire ai pazienti durante il counseling genetico Indicazioni per il programma di follow-up per i pazienti considerati essere più a rischio di sviluppare quadri clinici sfavorevoli Prospettive future Valutazione dei meccanismi di variabilità clinica intrafamiliare (effetto di polimorfismi / mutazioni a carico di geni modulatori) Ampliamento della casistica Analisi dei casi risultati negativi allo screening con DHPLC (MLPA) Valutazione dei meccanismi di variabilità clinica intrafamiliare (effetto di polimorfismi / mutazioni a carico di geni modulatori) Ampliamento della casistica Analisi dei casi risultati negativi allo screening con DHPLC (MLPA)

25 Modulo di Genetica


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