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CARD-1071581-0000-CZR-SS-02/2015 Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 The L osartan I ntervention F or E ndpoint Reduction in Hypertension Study Studio internazionale,

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1 CARD CZR-SS-02/2015 Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 The L osartan I ntervention F or E ndpoint Reduction in Hypertension Study Studio internazionale, originato dal ricercatore, randomizzato, prospettico, su pazienti ambulatoriali, in doppio cieco, doppio placebo, controllato con farmaco attivo, a gruppi paralleli, in 945 centri Comitato Direttivo: Presidente: Vicepresidente: B. Dahlöf R.B. Devereux Dahlöf B et al 2002; Lancet 2002;359:

2 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Esperienza clinica con il losartan Losartan è protagonista di ampi studi clinici, comprendenti – pazienti – 4 mega-trial (L II FE, OPTIMAAL, ELITE II, RENAAL) – > 4500 pubblicazioni Losartan, e regimi terapeutici basati su losartan, sono stati prescritti a 12 milioni di pazienti in tutto il mondo Losartan ha dimostrato un eccellente profilo di tollerabilità Dati statistici, MSD; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: ; Dickstein K et al Am J Cardiol 1999; 83: ; Pitt B et al Lancet 2000; 355: ; Brenner BM et al N Eng J Med 2001; 345(12): ; Bloom BSClin Ther 1998;20(4): ; Goldberg et al Am J Cardiol 1995;75: CARD CZR-SS-02/2015

3 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 I pazienti ipertesi sono a rischio aumentato per eventi cardiovascolari Framingham Heart Study - Rischio di eventi cardiovascolari per ipertensione in pazienti di anni di età; follow-up a 36 anni Rapporto di rischio Eccesso di rischio CoronaropatiaIctus Arteriopatia periferica Insufficienza Cardiaca Tasso Biannualeaggiustato per età per 1000 Kannel WB JAMA 1996;275(24): CARD CZR-SS-02/2015

4 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Il trattamento dellipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità VA Cooperative Study Group – Incidenza cumulativa stimata di tutti gli eventi patologici in 5 anni Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7): Placebo di controllo Gruppi di trattamento attivo - regime basato su diuretico e idralazina CARD CZR-SS-02/2015

5 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Il trattamento dellipertensione ha ridotto significativamente la mortalità e la morbilità VA Cooperative Study Group – Incidenza cumulativa stimata di tutti gli eventi patologici in 5 anni Veterans Administration Cooperative Study Group on antihypertensive agents JAMA 1970;213(7): Placebo di controllo Gruppi di trattamento attivo - regime basato su diuretico e idralazina CARD CZR-SS-02/2015

6 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 I beta-bloccanti e i diuretici riducono il rischio di eventi cardiovascolari Nellipertensione, i beta bloccanti e i diuretici hanno dimostrato una riduzione del rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs placebo – STOP, HEP, MRC Le linee guida sullipertensione raccomandano i beta bloccanti o i diuretici come uno dei trattamenti iniziali per lipertensione –JNC-VI, WHO/ISH Hypertension Treatment Guidelines Dahlöf B et al. Lancet 1991;338: ; Coope J et al Brit Med J 1986;293: ; MRC Working Party Brit Med J 1985;291:97-104; JNC-VI Treatment of High Blood Pressure Guidelines,1999 WHO/ISH Hypertension Guidelines. CARD CZR-SS-02/2015

7 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Mega-trialCAPPPNORDILSTOP-2 Trattamenti di confronto ACE-I vs ß- blocc./Diur CA vs ß- blocc./Diur ACE-I/CA vs ß- blocc./Diur Numero di pazienti Numero di primari Endpoint primario composito IM, ictus, decesso CV IM, ictus, decesso CV IM fatale, ictus fatale, patologia CV fatale Differenze nell endpoint primario NS p = 0,52 NS p = 0,97 NS p = 0,89 Nessuno studio sullipertensione ha mostrato superiorità nellendpoint combinato dato da morbilità e mortalità CV vs un farmaco attivo di confronto Questi dati provengono da 3 studi indipendenti, non di confronto tra loro. Hansson L et al Lancet 1999;353: ; Hannson L et al Lancet 2000;356: ; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192): endpoint CARD CZR-SS-02/2015

8 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 VFG Proteinuria Rilascio di aldosterone Sclerosi glomerulare LAngiotensina II ha un ruolo centrale nel danno dorgano Tratto da Willenheimer R et al Eur Heart J 1999; 20(14): ; Dahlöf B J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S37 S44; Daugherty A et al J Clin Invest 2000; 105(11): ; Fyhrquist F et al J Hum Hypertens 1995; 9(suppl 5): S19 S24; Booz GW, Baker KM Heart Fail Rev 1998; 3: ; Beers MH, Berkow R, eds. The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories 1999: ; Anderson S Exp Nephrol 1996; 4(suppl 1): 34 40; Fogo AB Am J Kidney Dis 2000; 35(2): A II AT 1 recettore Aterosclerosi* Vasocostrizione Ipertrofia vascolare Disfunzione endoteliale Ipertrofia del VS Fibrosi Rimodellamento Apoptosi Ictus Decesso *dati preclinici VS= Ventricolo Sinistro; IM= Infarto Miocardico; VFG =Volume di Filtrazione Glomerulare; IC= Insufficienza Cardiaca Ipertensione IC, IM Insufficienza renale CARD CZR-SS-02/2015

9 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Razionale Sinora, nessun trattamento per lipertensione essenziale ha dimostrato benefici protettivi addizionali per la prevenzione di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, al di là della riduzione della pressione arteriosa con beta-bloccanti e diuretici LIVS è un importante fattore di rischio per eventi cardiovascolari L A II antagonismo selettivo con losartan può essere più efficace rispetto allatenololo per la regressione della IVS e ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, al di là della riduzione della pressione arteriosa nei pazienti con ipertensione e IVS Tratto da Dahlöf B et al Lancet 2002;359: ; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: ; Levy D Drugs 1988; 35(suppl 5): 1 5; Verdechhia et al Circulation 2001;104: ; Kannel WB Am J Med 1983; 75(suppl 3A): CARD CZR-SS-02/2015

10 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Ipotesi Losartan ridurrà lincidenza dellendpoint primario composito dato da morbilità e mortalità per cause cardiovascolari, definita come ictus, IM o decesso per cause cardiovascolari, in maggior misura rispetto allatenololo in pazienti con ipertensione essenziale ed IVS Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: CARD CZR-SS-02/2015

11 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Scelta dellatenololo come farmaco di confronto Unanalisi rigorosa dellipotesi dello studio ha richiesto un farmaco di confronto che avesse già mostrato di ridurre il rischio di morbilità e mortalità per cause cardiovascolari I beta bloccanti hanno ben dimostrati effetti benefici cardiovascolari in pazienti ad alto rischio Latenololo è il beta bloccante maggiormente prescritto Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: ; MacMahon S, Rodgers A J Vasc Med Biol 1993; 4: ; Collins R et al Lancet 1990; 335: ; Dahlöf B et al Am J Hypertens 1995; 8: ; IMS 2002 MAT Patient Days of Therapy - Beta Blocker Market Share CARD CZR-SS-02/2015

12 LIFE: Uno studio di riferimento 9193 pazienti ipertesi con IVS, di età anni Durata media del follow-up di 4,8 anni pazienti-anni di follow-up 945 centri in sette nazioni 1096 pazienti con endpoint primario Studio originato dal ricercatore, prospettico, in doppio cieco, con controllo attivo, per intenzione di trattamento, su pazienti ambulatoriali Dahlöf B et al Lancet 2002;359:

13 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: LIFE: Criteri di inclusione Età 55–80 anni Ipertensione precedentemente trattata o non trattata PA Diastolica 95–115 mmHg o PA Sistolica 160–200 mmHg ECG-IVS Prodotto Cornell Voltage > 2440 mm X msec Sokolow-Lyon > 38 mm CARD CZR-SS-02/2015

14 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 * Titolazione consigliata se PAD-Sed >90 mmHg o PAS-Sed >140 mmHg ma obbligatoria se PA-Sed >160 / 95 mmHg **Altri farmaci antipertensivi ad esclusione di ACEI, A II antagonisti, beta bloccanti Dahlöf B et al Am J Hypertens 1997; 10: Disegno dello Studio / Titolazione della Dose Giorni 14 Giorni 7 Giorno 1 Mese 1 Mesi 2 Mesi 4 Mesi 6 Anno 1 Anni 1.5 Anni 2 Anni 2.5 Anni 3 Anni 3.5 Anni 4 Anni 5 * Titolazione per il raggiungimento della pressione arteriosa: <140 / 90 mmHg Placebo Losartan 50 mg Atenololo 50 mg Losartan 50 mg + ICTZ 12,5 mg* Losartan 100 mg + ICTZ 12,5 mg* Losartan 100 mg + ICTZ 12,5 mg-25 + altri** Atenololo 50 mg + ICTZ 12,5 mg* Atenololo100 mg + ICTZ 12,5 mg* Atenololo 100 mg + ICTZ 12,5-25 mg + altri** CARD CZR-SS-02/2015

15 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Caratteristiche al basale Losartan Atenololo (n=4605)(n=4588) Età, anni66,966,9 Donne, %54%54% IMC, kg/m 2 28,028,0 Razza, % Caucasici92,5% 92,5% Altre 7,5%7,5% PA, mmHg174,3/97,9174,5/97,7 Frequenza cardiaca, b/m73,973,7 IVS-Cornell Product, mm X msec2834,42824,1 IVS-Sokolow-Lyon, mm30,030,1 Punteggio del rischio di Framingham 0,2230,225 Fumatori, % 16%17% I dati sono presentati come media. Dahlöf B et al Lancet 2002;359: CARD CZR-SS-02/2015

16 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Caratteristiche al basale (continuazione) Losartan Atenololo (n=4605) (n=4588) Anamnesi, % –DM13% 13% –ISI (>160/<90 mmHg) 14% 15% –Coronaropatia17% 15% –Patologia cerebrovascolare8% 8% Colesterolo totale, mmol/l 6,0 6,1 Glucosio, mmol/l 6,0 6,0 I dati sono presentati come medie. Dahlöf B et al Lancet 2002;359: CARD CZR-SS-02/2015

17 Percentuale di pazienti con un primo evento (%) Decesso CV, ictus e IM Losartan Atenololo LIFE: Endpoint primario composito Mese di studio Losartan (n) Atenololo (n) Riduzione del rischio aggiustata 13,0%, p=0,021 Riduzione del rischio non aggiustata 14,6%, p=0,009 Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Numero a rischio

18 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Ictus Losartan Atenololo Riduzione del rischio aggiustato 24,9%, p=0,001 Riduzione del rischio non aggiustato 25,8%, p=0,0006 Mese di studio Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Losartan Atenololo Ictus fatale e non fatale Percentuale di pazienti con un primo evento (%) Numero a rischio CARD CZR-SS-02/2015

19 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LosartanAtenololoRRp RRp (n=4605)(n=4588)(%) (%) Primario composito ** , ,009 Mortalità CV , ,136 Ictus , ,0006 MI ,491+50,628 Mortalità totale , ,077 Insorgenza di DM *** , ,001 LIFE: Esiti primari e secondari * Per grado di IVS e punteggio di rischio secondo lo studio Framingham alla randomizzazione ** Mortalità CV, ictus e IM; pazienti con un primo evento primario *** Tra i pazienti senza diabete alla randomizzazione (losartan n=4019; atenololo, n=3979) Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Non aggiustatoAggiustato * CARD CZR-SS-02/2015

20 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre Mese di studio Sistolica Diastolica Arteriosa media mmHg Atenololo 145,4 mmHg* Losartan 144,1 mmHg* Atenololo 80,9 mmHg* Losartan 81,3 mmHg* Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Atenololo 102,4 mmHg* Losartan 102,2 mmHg Riduzioni della pressione arteriosa confrontabili * PA media allultima visita CARD CZR-SS-02/2015

21 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Numero di pazienti che assumevano i farmaci in studio al momento dellendpoint o al termine del follow-up Losartan Atenololo 50 mg soltanto9%10% 50 mg più terapia aggiuntiva* inclusa ICTZ18%20% 100 mg con o senza terapia aggiuntiva * inclusa ICTZ50%43% Terapia non in studio23%27% Dosaggio medio: 82 mg 79 mg *Esclusi ACEI, AIIA, beta-bloccanti. Dahlöf B et al Lancet 2002;359: CARD CZR-SS-02/2015

22 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Variazione rispetto al basale della regressione dellIVS Cornell ProductSokolow-Lyon Variazione media rispetto al basale (%) LosartanAtenololo p<0,0001 Dahlöf B et al Lancet 2002;359: ,2 % 9,0 % 15,3 % 4,4 % p<0,0001 CARD CZR-SS-02/2015

23 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Aggiustamenti per le differenze * Non aggiustato per il punteggio di rischio secondo lo studio Framingham e lIVS. B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, Nessun aggiustamento* –Effetto del trattamento - 15% PA raggiunta –Aggiustamento per PAS Effetto del trattamento -14% Regressione di ECG/IVS –Aggiustamento per CVDP e SL Effetto del trattamento -10% Conclusioni: Laggiustamento per le differenze della PA ottenuta e del grado di regressione dellIVS spiegano solo in parte lesito dello studio CARD CZR-SS-02/2015

24 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Per intenzione di trattamento LIFE: Insorgenza di diabete Losartan Atenololo Atenololo (N=3979) Losartan (N=4019) Mese di studio Riduzione del rischio aggiustato 25 %, p<0,001 Riduzione del rischio non aggiustato 25 %, p<0,001 B. Dahlöf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, Tasso di endpoint CARD CZR-SS-02/2015

25 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 p<0,0001 p=0,006 Interruzioni del trattamento a causa di eventi indesiderati Atenololo Losartan Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Percentuale di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di EI (%) CARD CZR-SS-02/2015

26 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Mega-trialCAPPPNORDILSTOP-2 Trattamenti di confronto ACEI vs ß-blocc./Diur CA vs ß-blocc./Diur ACEI/CA vs ß-blocc./Diur Losartan vs Atenololo Numero di pazienti Numero di Endpoint primari Endpoint composito primario IM, ictus, decesso CV IM, ictus, decesso CV IM fatale, ictus fatale, patologia CV fatale IM, ictus, decesso CV Differenze nell endpoint primario NS p = 0,52 NS p = 0,97 NS p = 0,89 13% RR p = 0,021 Losartan è il primo antipertensivo che determina benefici superiori nellendpoint combinato dato da morbilità e mortalità per cause CV vs un farmaco attivo di confronto Questi dati provengono da 4 studi indipendenti, non comparativi tra loro. Hansson L et al Lancet 1999;353: ; Hannson L et al Lancet 2000;356: ; Hannson L et al Lancet 1999;354(9192): ; Dahlöf et al Lancet 2002;359: CARD CZR-SS-02/2015

27 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Sommario La terapia antipertensiva basata su losartan ha determinato un beneficio superiore complessivo su morbilità e mortalità per cause cardiovascolari vs atenololo: –Superiore riduzione del rischio per lendpoint primario composito (decesso CV, ictus, e IM) del 13% (p=0,021)* –Superiore riduzione del rischio di ictus del 25% (p=0,001) Losartan e latenololo hanno determinato una sostanziale e comparabile efficacia nella riduzione della pressione arteriosa Losartan è stato meglio tollerato, con un numero significativamente inferiore di interruzioni del trattamento dovute ad eventi indesiderati *Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo CARD CZR-SS-02/2015

28 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Conclusioni Losartan è il solo antipertensivo che ha dimostrato, nello studio L II FE, un beneficio superiore* rispetto ad un altro trattamento attivo, latenololo, nel ridurre il rischio combinato di morbilità e mortalità CV* Il beneficio superiore globale della terapia con losartan su morbilità e mortalità CV ** rispetto allatenololo è stato: – al di là della riduzione della pressione arteriosa – solo parzialmente spiegato dalla superiore regressione dellIVS – potenzialmente legato ad effetti specifici della molecola * *Definita come composito di decesso CV, IM e ictus *Nessuna differenza significativa per decesso cardiovascolare e IM vs atenololo CARD CZR-SS-02/2015

29 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Implicazioni Il maggiore beneficio clinico e la migliore tollerabilità dimostrati da losartan nello studio L II FE suggeriscono che un più ampio uso di losartan migliorerà gli esiti per i pazienti ipertesi I nostri risultati sono direttamente applicabili alla pratica clinica e devono interessare le future linee guida CARD CZR-SS-02/2015

30 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Profilo di sicurezza di Losartan Losartan è controindicato in caso di ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti Losartan/idroclorotiazide è controindicato in caso di anuria, o ipersensibilità a losartan, ai sulfonamide-derivati (come idroclorotiazide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti La terapia con losartan non deve essere iniziata durante la gravidanza. A meno che la prosecuzione della terapia con losartan sia ritenuta essenziale, le pazienti che intendono avere una gravidanza devono passare ad una terapia antiipertensiva alternativa che abbia un documentato profilo di sicurezza per l' uso in gravidanza. Quando viene accertata una gravidanza, il trattamento con losartan deve essere immediatamente interrotto e, se necessario, si deve iniziare una terapia alternativa CARD CZR-SS-02/2015

31 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Comitati Comitato Direttivo –Björn Dahlöf (Presidente), Richard B. Devereux (Vice-presidente), Stevo Julius (Coordinatore per gli USA), Sverre E. Kjeldsen (Segretario e Coordinatore per la Scandinavia), Gareth Beevers, Ulf de Faire, Frej Fyhrquist, Hans Ibsen, Lars H. Lindholm, Markku Nieminen, Per Omvik, Suzanne Oparil, Ole Lederballe-Pedersen, Hans Wedel, Krister Kristianson (non votante) Comitato di classificazione degli endpoint –Daniel Levy (US), Kristian Thygesen (Danimarca) Comitato di sicurezza di monitoraggio dei dati –John Kjekshus (Presidente, Norvegia), Lewis Kuller (USA), Pierre Larochelle (Canada), Giuseppe Mancia (Italia), Joël Ménard (Francia), Stuart Pocock (UK), John Reid (UK), Michael Weber (USA) Dahlöf B et al Lancet 2002;359: CARD CZR-SS-02/2015

32 LIFE: Infarto miocardico e mortalità CV Dahlöf B et al Lancet 2002;359: Mortalità per cause cardiovascolari Atenololo Losartan Percentuale di pazienti (%) RR aggiustato 11,4%, p=0,206 RR non aggiustato 13,3%, p=0,136 IM fatale e non fatale Percentuale di pazienti con un primo event o (%) RR aggiustato -7,3%, p=0,491 RR aggiustato -5,0%, p=0,628 Atenololo Losartan Losartan Atenololo Losartan Atenololo Mese di studio

33 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 Benefici CV di losartan confermati nel sottogruppo dei diabetici Mese di studio Losartan (n) Atenololo (n) Percentuale di pazienti con un primo evento (%) RR aggiustato= 24,5%; p=0,031 RR non aggiustato= 26,7%; p=0,017 Losartan Atenololo Lindholm LH et al Lancet 2002;359: Endpoint primario composito (composito di decesso CV, IM ed ictus) CARD CZR-SS-02/2015

34 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Dati chiave di laboratorio Parametro Losartan (n=4605) Atenololo (n=4588) Basale Anno 4 Variazione Basale Anno 4 Variazione Emoglobina, gm/l142,5138,8-3,7142,8141,5-1,3 Sodio, mmol/l140,3139,9-0,5140,3140,0-0,3 Potassio, mmol/l4,24,10,04,24,1-0,1 ALT, UI/l28,227,01,228,427,60,8 Glucosio, mmol/l6,06,20,36,06,30,4 Colesterolo totale, mmol/l6,05,7-0,36,15,8-0,3 HDL, mmol/l1,501,47-0,031,501,41-0,09 Acido urico, mol/l328,2347,719,5328,9375,947,2 Creatinina, mmol/l85,997,011,285,296,211,0 I dati presentati sono medie. ALT = alanina aminotransferasi Dahlöf B et al Lancet 2002;359: CARD CZR-SS-02/2015

35 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Bibliografia 1. Dahlöf B et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE). Lancet 2002;359: Dati statistici, MSD. 3. Dahlöf B et al. The Losartan Intervention For Endpoint reduction (LIFE) in hypertension study. Am J Hypertens 1997;10: Dickstein K, Kjekshus J for the OPTIMAAL Study Group. Comparison of the effects of losartan and captopril on mortality in patients after acute myocardial infarction: The OPTIMAAL trial design. Am J Cardiol 1999;83: Pitt B, Poole-Wilson PA, Segal R et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure: Randomised trial - the Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II. Lancet 2000;355: Brenner BM et al for the RENAAL Study Investigators. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001;345: Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy. Clin Ther 1998;20(4): Goldberg AI, Dunlay MC, Sweet CS. Safety and tolerability of losartan potassium, an angiotensin II receptor antagonist, compared with hydrochlorothiazide, atenolol, felodipine ER, and angiotensin-converting enzyme inhibitors for the treatment of systemic hypertension. Am J Cardiol 1995;75: Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor. JAMA 1996;275(24): Kannel WB. Fifty years of Framingham Study contributions to understanding hypertension. J Hum Hypertens 2000;14: CARD CZR-SS-02/2015

36 09-12-CZR-2009-IT-3199-SS Data deposito AIFA 13 ottobre 2009 LIFE: Bibliografia 11. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihypertensive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. JAMA 1970;213(7): Dahlöf B, Lindholm LH, Hansson L et al. Morbidity and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-Hypertension). Lancet 1991;338: Coope J, Warrender TS. Randomised trial of treatment of hypertension in elderly patients in primary care. Br Med J 1986;293: Medical Research Council Working Party. MRC trial of treatment of mild hypertension: principal results. Br Med J 1985;291: The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. Arch Int Med 1997;157: World Health Organziation – International Society of Hypertension Guidelines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999;17: IMS 2002 MAT: Patient Days of Therapy - Market Share. 18. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Captopril Prevention Project (CAPPP). Lancet 1999c;353: Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P et al. Randomised trial of effects of calcium antagonists compared with diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: The Nordic Diltiazem (NORDIL) study. Lancet 2000;356: CARD CZR-SS-02/2015

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