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LE SINDROMI POLIURICo - POLIDIPSICHE I SEMINARIO AA 2007/2008 29 NOVEMBRE 2007 Prof. Mauro Cacciari.

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1 LE SINDROMI POLIURICo - POLIDIPSICHE I SEMINARIO AA 2007/ NOVEMBRE 2007 Prof. Mauro Cacciari

2 CONTROLLO DEL BILANCIO IDRICO ENTRATA: sete USCITA: renale AVP dipendente Posm osmorecettori sete AVP Soglia 290Soglia 280 H2O corporea Scarica vagale inibitoria AII Nausea Ipoglicemia fumo Volume e PA SCARICO barocettori venosi barocettori arter. - Sensitività: risponde ad alterazioni Posm<1% Sensitività: risponde ad alteraz. Volemia 5-10% Interferenza controllo non-osmotico con quello osmotico: lipovolemia/ipotensione sposta a sin. la soglia osmotica (per AVP e sete) a parità di Posm la secrezione AVP è più alta (inappropriata a Posm) Efficienza elevata: Posm varia non più del 1% a dispetto di ampie fluttuazioni apporto idrico

3 RECETTORI E CELLULE BERSAGLIO AVP V1a Cardiomiociti postcarico e crescita ipertrofica VSM contrazione (effetto pressorio) e ipertrofia Miometrio contrazione Epatociti glicogenolisi Piastrine aggregazione V1b Pre-ipofisi secrezione ACTH V2 Endotelio rilascio fattore VII e Von Willebrand attenuazione sanguinamento NEFRONE DISTALE EFFETTI RENALI

4 AZIONI RENALI AVP Multiple a vari livelli nefronici, altamente integrate e convergenti a finissima regolazione canale uscita H2O secondo esigenze primariamente dellosmoregolazione e secondariamente del volume LEC - intero CD permeabilità idrica: CONSENTE lestrazione passiva di H 2 O dal liquido tubulare (ipotonico) con tonicità crescente 1) CIRCOLAZIONE RENALE (via V1a): - contraz. Mesangio: Kf GFR (modulata da reclutamento PG) - contraz. Vasa Recta flusso Midollare wash-out soluti midollari 2) NEFRONE DISTALE (via V2): - TALH riass. ANISOSMOTICO NaCl - IMCD riass. passivo urea accum. Urea Midollare Interna DILUIZ. TUBULARE ACCUM. NaCl midollare ESTERNA Gradiente osmotico corticomidollare Risparmio H2O priva di soluti

5 [Robben 2006 Am J Physiol] EFFETTI DELLAVP SU CELL. PRINCIPALI

6 DISTRIBUZIONE INTRANEFRONICA AQP Collettore: permeabilità condiz. da espress. asimm. AQP sulle 2 membrane -intero coll.: AQP2 membr. apic. AQP3 membr. basolat - midoll. Interna: AQP4 membr. basolat. Costitutiva (AVP indip.) AVP dipend Segmento diluente: stab. imperm. H2O perché non esprime AQP anche in presenza di AVP, quindi solo riass. soluti senza H2O (anisosmotico) Nefrone prossimale: stabilmente permeabile H2O: espress. Costitutiva AQP1 in entrambe membrane (riass. isoosm.) [Schrier 2006 Am J Soc Nephrol]

7 deprime incremento cAMP in risposta ad AVP 2. Controllo AVP-indipendente su traffico AQP2 [Robben 2006 Am J Phyisiol]: a) la traslocaz. è depressa da inibitori generazione cAMP in risposta ad AVP: poliurie attibuite PGE2 midollari in corso di DI Nefrogeno da litio [Rao 2005 Am J Physiol] e post- ostruttivo [Norregaard 2005 Am J Physiol] reclutate da IPOTONIA MIDOLL. CRONICA PG poliuria in corso di DI nefrogeno da ipercalcemia + CaSR apicale IMCD + PKC REGOLAZIONE ATTIVITA/ESPRESSIONE AQP2 1. Esercitata primariamente da AVP via V2 rec Gs cAMP effetti a breve/lungo termine: cAMP PKA fosforilaz. AQP2 traslocaz. membr. apic. permeabilizz. immediata CREB espress. genetica. AQP2 eff. antidiuretico a lungo termine b) la traslocaz. è favorita da stimolatori generazione cGMP (via indipendente da AVP): NO, ANP [Bouley 2000 J Clin Invest] Inibitori fosfodiesterasi5: sildenafil [Bouley 2005 Am J Physiol]

8 CONSEGUENZA DEFICIT AVP -viene meno leffetto integrato sul gradiente osmotico corticomidollare : forza motrice osmotica mancato riass. H2O POLIURIA IPOTONICA elevato V con basso Uosm (< Posm) - la parete del dotto collettore è impermeabile allH2O

9 DI CENTRALE Deficit secrezione AVP per lesione primaria meccanismo secretorio (congenita/acquisita) CONGENITO -EREDITARIO (raro): autosomico dominante: mutazioni gene AVP-neurofisina II blocca secrezione (molecola AVP normale) - MALFORMAZIONI CEREBRALI (25% casi infanzia) ACQUISITO Quasi sempre lesioni sovraipofisarie; raro in lesioni sellari (degeraz. assonica retrograda) -Mal. Infiltrative (raro) -Mal. Vascolari (raro): Sheehan, aneurismi/emorragie ventricolari - Autoimmune (raro) - TRAUMI: 35% - TUMORI: 25% adulti (60% infanzia) - IDIOPATICO: 30% follow-up per tumori ! Infettive: TBC, LUE, meningiti, encefaliti Non infettive: sarcoidosi, istiocitosi, Wegener specie sovrasellari Neurochirurg. 20% Cranici accident. 15% rari adenomi ipof.(macro e invasivi) frequenti tum. Sovrasell. CRANIOFARINGIOMI Pinealomi MENINGIOMI metastasi

10 DI CENTRALE DECORSO Sempre lento Rapido solo in forme traumatiche/chirurgiche: decorso Temporaneo Permanente ad andamento trifasico -Fase acuta: blocc. Secrezione da shock (4-5 gg) - Interfase: ripresa secretoria dovuta a leaking da neuroni in via di degenerazione (4-5 gg) - Fase permanente: degenerazione completa CLINICA POLIURIA POLIDIPSIA: di entità equivalente a poliuria (compensatoria) protegge da disidratazione ipertonica salvo ostacoli allapprovvigionamento idrico (costrizione, ottundimento coscienza) entità: variabile secondo caratteri: non fluttuante giorno/notte sempre NICTURIA forme complete (rare) fino a L forme incomplete ~ 5-10 L

11 DI NEFROGENICO (NDI) Deficit potere di concentrazione da depressa risposta allAVP: questa può dipendere da 2 meccanismi 1.Depressione della forza motrice osmotica (gradiente midollare) ostacola lestrazione idrica passiva dal collettore (e dalla DL Henle) nonostante lefficace permeabilizzazione promossa dallAVP (normale sensibilità): -Disfunzione del cotrasporto apicale NaK2C 2.Depressione sensibilità allAVP (DIN propriamente detto) con mancata inserzione apicale di AQP2; può dipendere da: - difetto recettore V2: mutazioni con perdita di funzione NDI CONGENITO X-LINKED - difetto proteina AQP2 congenito: S. Bartter acquisito: diuretici ansa, cisplatino, sarcoidosi mutazione con perdita di funzione NDI CONGENITO AUTOSOMICO espressione apicale NDI ACQUISITO in corso di ipokaliemia ipercalcemia litio(+freq.) uropatia post-ostruttiva polidipsia primaria [Schrier 2006 J Am Soc Nephrol]

12 NDI ACQUISITO Poliuria più lieve del congenito (3-4 litri) La polidipsia compensatoria protegge da disidratazione ipertonica salvo inadeguatezza bevuta per malattie, età … … … Meccanismo comune è la depressa espressione/traffico di AQP2 alla membrana apicale dimostrata in tutte le forme [Li 2003 Am J Physiol] La causa è ignota: -ipotonia cronica interstiziale [Jung 2003 Am J Physiol; Rojek 2005 Am J Physiol] a sua volta attribuita a stimolo PG2 dato che gli inibitori COX2 migliorano la poliuria in varie situazioni incluso Bartter, forme post- ostruttive [Norregard 2005 Am J Physiol], litio [Rao 2005 Am J Physiol] -nellipercalcemia si ammette anche che lipercalciuria attivi il CaSR apicale IMCD internalizzazione AQP poliuria che previene litiasi [Tfelt-Hansen 2005 Clin Lab Sci]

13 POLIDIPSIA PRIMARIA Considerata risposta fisiologica a eccessivo apporto idrico mediata da appropriata soppressione AVP e quindi con risposta antidiuretica normale allassetamento. In realtà la risposta antidiuretica è spesso depressa: ciò è attribuibile in parte a persistenza di basso gradiente osmotico CM dissipato nella fase poliurica [De Wardener 1957 J Physiol] la cui ricostruzione richiede tempi prolungati. Recenti studi in ratti poliurici confermano che la risposta antidiuretica allassetamento è depressa nonostante alti livelli di AVP: lattività/espressione di trasportatori implicati nella concentrazione urinaria è normale mentre è ridotta quella di AQP2 dellintero collettore e di AQP3 Nella midollare esterna. Quindi il deficit di concentrazione non dipende solo da mancata generazione del gradiente osmotico ma anche da mancata equilibrazione osmotica dipendente da downregulation di AQP2 (e 3) [Cadnapaphornchai 2003 Am J Physiol] : si tratta quindi di una forma di DI resistente allAVP (NEFROGENICO!) da ridotta espressione AQP: questa a sua volta può risultare dalla prolungata mancanza di AVP e di ipotonia interstiziale. RISCHIO IPONATRIEMIA: Capacità escretoria massima teorica = GFR (180 L)- riass. prossimale (~ 90% = 160L) = 20 L/dì in arrivo a segmenti diluenti e non riassorbiti se AVP soppressa. Quindi se bevuta ~ L/dì non sviluppa iponatriemia (limite basso normale): se però interviene qualche fattore che ostacola completa soppressione AVP con meccanismo non osmotico (malattie renali, epatiche, cardiache, emorragia, diuretici, farmaci psichiatrici, nicotina) vi è rischio intossicazione da acqua (cefalea, nausea-vomito, confusione, convulsioni, ernia cerebrale, arresto cardio-respiratorio).

14 DEFICIT gene V2R (cromosoma X): NDI cong. X-LINKED (> 90%) NDI CONGENITO X-linked autosomico Eredità recessiva nel maschio: poliuria severa (fino a 20 L) nella femmina: eterozigoti: sintomi scarsi/assenti Descritte almeno 180 mutazioni delle 5 classi caratteristiche della superfamiglia di recettori legati a proteine G.

15 La maggior parte delle mutazioni sono di classe II: il mutante è efficace nellattivare cascata cAMP dopo legame con AVP di cui è capace, ma che non avviene perché non migra a membrana, ma resta intrappolati in cisterne RE/Golgi e rapidamente degradato: salvataggio funzionale (solo di mutanti classe II) ottenuto con Chaperon farmacologici: antagonisti V2R che penetrano cellule, legano mutante e lo accompagnano a membrana apicale dove può legare AVP dopo distacco dellantagonista. [Robben 2006 Am J Physiol]

16 DEFICIT gene AQP2 (cromosoma 12): NDI CONGENITO AUTOSOMICO (< 10%) Eredità sintomi più lievi in dominante ! Descritte almeno 34 mutazioni recessiva 90% dominante 10%

17 1)POLIURIA VERA o SEMPLICE POLLACHIURIA? Misura diuresi 24 h: se supera 2.5L Poliuria vera 2)POLIURIA IPOTONICA o NON IPOTONICA? Es. urine completo e/o Uosm 3)D.D. TRA 3 TIPI DI PI: spesso difficile distinguere fra DI centrale e DI dipsogeno < 270 o PS < 1010: PI > 270 o PS >1010: P non I DIAGNOSI a)ELEMENTI CLINICI ORIENTATIVI: -vs DI centrale: familiarità storia di chirurgia encefalica, traumi cranici poliuria stabile con nicturia -vs DI dipsogeno: turbe personalità e/o uso di psicofarmaci farmaci dipsogeni (anticolinergici) poliuria fluttuante, specie diurna (rara nicturia) -vs DI nefrogeno: familiarità età infantile storia di nefropatie uropatia ostruttiva disionie litio b) ELEMENTI BIOCHIMICI ORIENTATIVI: -Posm, P Na tendenzialmente in DI dipsogeno e negli altri due -AVP ematico soppresso in DI dipsogeno, in nefrogeno basso/soppresso in DI centrale forme ereditarie forme acquisite

18 DIAGNOSI DIFFERENZIALE -Dosaggio AVP circolante poco disponibile e comunque poco attendibile perché ampiamente fluttuante - valutazione risposta antidiuretica a Stimoli segretagoghi osmotici carico NaCl ipertonico Deprivaz. idrica prolungata seguito da somministrazione di AVP o agonisti V2R (DDAVP) Nel sano, la conc. massimale è raggiunta in 4-18 ore e può arrivare a 1000 – 1200 mOsm/L La risposta di Uosm dipende da 3 fattori: 1.Gradiente osmotico cortico-midollare: è depresso in tutte le 3 forme per cui limita lincremento di Uosm a parità degli altri 2 fattori. 2.Sensibilità collettore AVP e analoghi: conservata in DI centrale, assente in DI nefrogeno, depresso in DI dipsogeno 3.Livello AVP raggiunto con assetamento: a. sempre massimale se meccanismo secretorio intatto (sani, DI nefr. e dipsog.)per cui lefficacia antidiuretica di aggiunta esogena è scarsissima (<9% in sani e DI dipsogeno) o assente (DI nefrogeno salvo rarissime forma congenite X-linked rispondenti ad alte dosi di AVP. [Postina 2000 Moll Cell Endocr] b. sempre subnormale se meccanismo secretorio compromesso (DI centrale) per cui lefficacia antidiuretica dellassetamento è nulla (forme complete) o scarsa, ma con possibile Uosm > Posm (forme incomplete) mentre la somm. Esogena porta a livello massimale e quindi molto efficace Uosm > 50% in forma complete o > 10% in forme incomplete.

19 DIAGNOSI DIFFERENZIALE - 2 ASSETAMENTO V2Ragonista GRADIENTE OSMOTICO SENSIBILITA COLLETTORE LIVELLO AVP CIRCOLANTE Incremento Uosm SANI MASSIMALEVIVACEnon > 9% DI nefrogeno MASSIMALEASSENTE DI dipsogeno ( )MASSIMALESCARSAnon > 9% DI centr. NULLOASSENTE> 50% SCARSOSCARSA> 10% COMPL. PARZ.

20 PROCEDURA TEST SETE + AVP AGONISTA Determinazioni basali: peso, FC, PA prelievo per Posm (P Na ) Tempo 0: svuota vescica Uosm/densità inizia assetamento; svuota vescica ogni ora V, Uosm/densità Durata: fino a comparsa di Ipotensione Calo peso > 5% Uosm non varia di più di 30 Osm/L (~0,001 densità) Prelievo Posm(P Na ) + dDAVP 2 μg s.c/i.m. Raccolta urina dopo 1 ora V, Uosm/densità

21 TERAPIA DI CENTRALE causale per forma infiltrative e neoplastiche (chirurgica, radioterapia) in passato stimolatori secrezione residua AVP: clofibrato, clopropamide, carbazepina attualmente agonisti selettivi V2R: dDAVP TERAPIA DI NEFROGENO DI NEFROGENO ACQUISITO -polidipsia primaria: sospensione eventuali farmaci dipsogeni e psicoterapia -sospensione litio e correzione ipokaliemia/ipercalcemia DI NEFROGENO CONGENITO Solo trattamenti palliativi: 1)tradizionali: 2)nuove prospettive: diuretici tiazidici associati a dieta iposalina inibitori COX (NSAIDs) dDAVP in alta dose efficace in pochi casi [Postina 2000 Mol Cell Endocr] stimolatori generazione cGMP (sildenafil) VAPTANICI

22 Composti non peptidici sviluppati come antagonisti recettori AVP per trattare iponatriemie [Francis 2004 JAMA] -selettivi V1a recolvaptan -selettivi V2 tolivaptan, lixivaptan -combinati V1/V2 conivaptan: approvato FDA e.v. per iponatriemia iper/euvolemiche (scompenso cardiaco, cirrosi) [Schrier 2006 N Engl J Med; Ghali 2006 JCEM; Konstam 2007 JAMA] Successiva dimostrazione che in DI Nefrogeno Congenito da deficit V2R operano salvataggio funzionale di mutanti di classe II (potenzialmente attivi, ma intrappolati in cisterne RE) accompagnandoli a membrane apicale [Bernier 2004 Mol Endocrin] In vivo ottenuto modesto, ma significativo effetto antidiuretico ( V da 12 a 8 L e Uosm da 100 a 170) in 5 casi di NDI congenito Xlinked con antagonista V1a (con blanda affinità anche per V2) [Bernier 2006 J Am Soc Nephrol] ; presumibile migliori opportunità con antagonisti selettivi V2 [Robben 2007 Am J Physiol]

23 Peters et al New aspect of disturbance in water metabolism

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