L’INFLUENZA DELL’ACIDO URICO SULL’OUTCOME CLINICO DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO. RISULTATI PRELIMINARI DELLO STUDIO URICIS F. Galati, P. Postorino, A.

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1 L’INFLUENZA DELL’ACIDO URICO SULL’OUTCOME CLINICO DELL’ICTUS CEREBRALE ISCHEMICO. RISULTATI PRELIMINARI DELLO STUDIO URICIS F. Galati, P. Postorino, A. Consoli, S. Vidale, M, Arnaboldi, D. Consoli Vibo Valentia – Como

2 Il metabolismo dell’acido urico

3 ACIDO URICO prodotto finale del metabolismo delle purine
ruolo nelle malattie cardio e cerebrovascolari meccanismo Fattore di rischio primitivo Risultato della sindrome metabolica T Palmer, B. BMJ 2013: 347 Withlock G,. Lancet 2009, 373; Timpson NJ, Hypertension 2009; 54; 84-90 Kim SY, Arthritis Reum. 2009; 61:885-92 Una significativa associazione tra aumentati livelli serici di acido urico (anche asintomatici) ed ictus è stata osservata in molti studi come evidenzia una metanalisi di Kim SY del 2009 (24), condotta su 16 studi osservazionali con un campione di pazienti. Altri studi però (7) ponevano in dubbio il ruolo primitivo dell’acido urico ritenendo che potesse essere il disturbo metabolico che si configurava nella sindrome metabolica il vero “effettore finale” delle malattie cerebro-cardio-vascolari e renali.

4 RUOLO PATOGENETICO PROTETTIVO NEUROTOSSICO
ANTIOSSIDANTE, protezione sull’endotelio Wright AF, Kidney Int 2010, 78, 44-52 PROOSSIDANTE: disfunzione endoteliale legata alla formazione di ossidanti direttamente sull’endotelio, elevati livelli di mediatori infiammatori circolanti (Proteina 1, NFKB, Interleuchine 1 beta, 6, TNF alfa), meccanismo mediato dall’ipertensione Wu XW, J Mol Evol 1992: 34:78-84 Butler R, Hypertension. 2000;35:746–751. L’Ultimo articolo sembra evidenziare come l’effetto antiossidante si abbia quando le LDL non siano ossidate, una loro ossidazione invece porterebbe all’azione proossidante Prooxidant and antioxidant properties of human serum ultrafiltrates toward LDL: important role of uric acid. Patterson RA, Horsley ET, Leake DS. J Lipid Res. 2003; 44:512–21.

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7 Uric acid and risk of myocardial infarction, stroke and congestive heart failure in 417,734 men and women in the Apolipoprotein MOrtality RISk study (AMORIS). Holme I, Aastveit AH, Hammar N, Jungner I, Walldius G. J Intern Med. 2009:558–70 Da questa metanalisi italiana sembra non esserci rapporto tra miglioramento dei livelli di acido urico e riduzione degli eventi cardiocerebrovascolari

8 Uric Acid Levels Are Relevant in Patients With Stroke Treated With Thrombolysis Sergio Amaro, Xabier Urra, Manuel Gómez-Choco, Víctor Obach, Álvaro Cervera, Martha Serum uric acid: neuroprotection in thrombolysis. The Bergen NORSTROKE study Nicola Logallo, Halvor Naess, Titto T Idicula, Jan Brogger, Ulrike Waje-Andreasse and Lars Thomassen BMC Neurology 2011, 11:114 A tal proposito segnalo la presenza in letteratura di qualche lavoro recente (2 in tutto) relativi a pazienti trombolisati in cui l’iperuricemia appare essere “ protettiva” (Logallo et al. BMC Neurology 2011, 11:114; Amaro et al. Stroke. 2011;42:S28-S32). Tali lavori non particolarmente importanti per la numerosità del campione, stimolerebbero uno studio retrospettivo su un numero significativo di casi.

9 DIETA L’abuso di alcool o di grassi animali accelera la riduzione epatica dell’ATP ed aumenta i livelli di acido urico. Nel 1920 i valori medi di uricemia in USA erano 3.5 mg/dl, nel mg/dl Epidemiology of gout and hyperuricemia. A long-term population study. Hall AP, Barry PE, Dawber TR, McNamara PM. Am J Med. 1967; 42:27–37.

10 FRUTTOSIO Aumenta l’uricemia tra i 30 ed i 90 minuti dall’assunzione normalizzandosi successivamente Riduce l’ossido nitrico endoteliale (favorito dal rilascio di insulina allo scopo di aumentare il flusso ematico nei muscoli) Interferisce con l’utilizzo del glucosio da parte dei muscoli scheletrici con un aumento dell’insulinemia e dell’insulino resistenza, Porta alla sindrome metabolica all’aumento dei trigliceridi, della pressione arteriosa, dell’insulina e del peso corporeo. L’allopurinolo blocca questi meccanismi Emmerson BT: Ann Rheum dis 1994; 33: Lopez-Suarez A, Med Clin (Barc) : 31-24 Heinig M, Clev. Clinic J of Med 2006, Vol 73, Numb 12 Unico zucchero. Solitamente l’iperglicemia postprandiale fa rilasciare l’insulina che aumenta l’NO per aumentare il flusso ematico ai muscoli. Invece il fruttosio, aumento l’uricemia riduce l’ossido nitrico endoteliale ed interferisce con l’utilizzo del glucosio da parte dei muscoli scheletrici con un aumento dell’insulinemia e dell’insulino resistenza, meccanismi che portano alla sindrome metabolica all’aumento dei trigliceridi, della pressione arteriosa, dell’insulina e del peso corporeo. Il trattamento con allopurinolo bloccava questi meccanismi ed evitava la sindrome metabolica.

11 “Non esagerare col vino, né coi cibi; non ti dispiaccia alzarti in piedi dopo mangiato: evita il riposino dopo pranzo …… se seguirai con cura questi consigli vivrai a lungo.” Scuola Medica Salernitana XI secolo

12 URICIS STUDY RETROSPETTIVO OSSERVAZIONALE
Vibo Valentia – Como ( ) 1235 pazienti consecutivi, dati demografici Fattori di rischio vascolari (PA, ECG, TSA, Fumo…) Condizioni cliniche all’ingresso ed alla dimissione Uricemia, GFR, Azotemia, Creatinina, Glicemia, Colesterolemia ecc

13 DATI PRELIMINARI ETA’ MEDIA 74 AA PREVALENZA MASCHILE (53%)
IPERTENSIONE ARTERIOSA (69%) IPERURICEMIA (25%) POOR CLINICAL OUTCOME (45%)

14 TOAST

15 OCSP

16 DATI PRELIMINARI

17 GENERE

18 IPERTENSIONE ARTERIOSA

19 POOR OUTCOME

20 Predittori di outcome negativo alla dimissione (mRS > 2)
Variabile OR 95%CI p età 1.022 1.009 – 1.035 0.001 ipertensione 1.661 1.170 – 2.357 0.005 NIH ingresso 1.347 1.296 – 1.400 < 0.001 OCSP* 1.323 1.128 – 1.557 iperuricemia 2.891 2.028 – 4.122 * riferimento: POCS

21 CONCLUSIONI? Gli iperuricemici hanno: All’iperuricemia si associa:
Maggiore età GFR minore Azotemia più elevata All’iperuricemia si associa: Ipertensione arteriosa Outcome negativo

22 FUTURO…. AMPLIARE IL CAMPIONE CORREZIONE IPERURICEMIA
EFFETTI SULL’OUTCOME EV PREVENZIONE PRIMARIA

23 “Durante l’anno c’è chi muore per aver mangiato tutta la vita, ragion per cui si ripetono i colpi apoplettici, primo, secondo, terzo e a volte ne basta uno per mandarti all’altro mondo, e se il disgraziato provvisoriamente la scampa, rimane toccato da un lato, la bocca storta, senza voce se il lato è quello e anche senza medicine che gli giovino tolti i salassi che si prescrivono a mezze dozzine” Josè Saramago Memoriale del convento Josè Saramago nel Memoriale del convento, riferendosi ad una Lisbona del 1713, sintetizza così, in maniera efficace, il rapporto tra stili di vita ed ictus.

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25 URICIS STUDY ANALISI STATISTICA: CHI – SQUARE
T-TEST PER ANALISI UNIVARIATA REGRESSIONE LOGISTICA (fattori prognostici negativi significativi)

26 EFFETTI DEL FRUTTOSIO Negli ultimi 200 anni c’è stato un grande aumento di consumo di fruttosio nei paesi sviluppati,contemporaneo all’aumento di ipertensione e obesità. Il fruttosio,rispetto ad altri zuccheri,induce iperuricemia stimolando la conversione di ATP epatico ad ADP tramite la fruttochinasi; al consumo di ATP corrisponde un accumulo di AMP che attivando l’AMP deaminasi porta alla sintesi di AU. Dati sperimentali sostengono l’ipotesi di un collegamento tra assunzione di fruttosio iperuricemia e aumento dei valori pressori. Studi epidemiologici hanno pure collegato l’assunzione di fruttosio, e aumentato rischio di iperuricemia e sindrome metabolica. La somministrazione di diete ricche di fruttosio può indurre molte caratteristiche della sindrome metabolica,compreso un aumento acuto dei valori pressori. Quindi, l’iperuricemia indotta da fruttosio potrebbe avere un ruolo nell’aumento mondiale di prevalenza dell’ipertensione. Anche l’ingestione di altri alimenti ( come pasti ricchi di purine) bevande ( birra) o l’esposizione a tossici ( piombo )possono contribuire ad aumentare i valori dell’AU,e portare a ipertensione”iperuricemica”.

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28 Nel paziente con malattia renale cronica si osservano spesso anomalie del metabolismo di glucidi, lipidi e proteine. In particolare, è frequente riscontrare una ridotta tolleranza ai carboidrati con iperinsulinemia ed iperglucagonemia; essa può essere la risposta alla resistenza periferica all'insulina, cioè ad una ridotta azione di quest'ultima sui tessuti, dovuta probabilmente all'azione delle tossine uremiche. Fra le alterazioni del metabolismo lipidico è comune l'aumento dei trigliceridi e delle VLDL con riduzione delle HDL. A questo quadro contribuiscono una aumentata sintesi delle VLDL a livello epatico, la riduzione del loro catabolismo e la stessa iperinsulinemia. Per tutti questi motivi e per lo stato di infiammazione che si accompagna alla MRC il paziente uremico è particolarmente predisposto all'aterosclerosi e quindi alla patologia ischemica, soprattutto coronarica. Un altro importante aspetto da considerare, fra le alterazioni del metabolismo, è il bilancio azotato negativo (al quale concorre il cattivo utilizzo dei carboidrati), che comporta frequentemente una perdita delle masse muscolari.

29 DATI PRELIMINARI

30 NEI RATTI IPERTENSIONE, MALATTIA MICROVASCOLARE RENALE, IALINOSI ARTERIOLE AFFERENTI Riduzione del livello dell’ossido nitrico endoteliale Riduzione sintesi ossido nitrico neuronale nella macula densa del rene Stimolazione sistema renina-angiotensina. Aumento mediatori infiammatori nelle cellule vasali (PCR, Proteine CHEMOATTRACTANT MONOCYTE e fattori vasocostrittori come il trombossano Indipendentemente dall’ipertensione Butler R, Hypertension. 2000;35:746–751. Kang D, J Am Soc Nephrol. 2002;13(12):2888–2897. La “riscoperta” dell’acido urico è legata ai numerosi studi che hanno osservato, anche sperimentalmente sugli animali, un suo ruolo diretto e determinante sia sull’ipertensione sia sulla funzionalità renale sia sulle malattie cardio- e cerebrovascolari. In particolare, per quanto riguarda l’ipertensione, si è visto che, nei ratti, un aumento dell’uricemia ottenuta attraverso la somministrazione di acido ossonico, inibitore dell’uricasi, portava in 3-5 settimane ad una severa ipertensione. Il meccanismo con il quale tale situazione si verificava era legato all’abbassamento del livello dell’ossido nitrico endoteliale, che riduceva la sintesi dell’ossido nitrico neuronale nella macula densa del rene e stimolava il sistema renina-angiotensina. Il ratto sviluppava quindi una malattia micro vascolare renale con ialinosi delle arteriole afferenti. Questo meccanismo si sviluppa indipendentemente dall’ipertensione della quale può essere causa e non effetto.

31 NELL’UOMO Adolescenti con ipertensione primitiva
Donne con ipertensione di recente insorgenza Disfunzioni Endoteliali Miglioramento con riduzione uricemia Feig D, NEJM October;359(17):1811–1821. Culleton B, Ann Intern Med. 1999;31:7–13. Fang J, . JAMA. 2000;283:2404–2410. Butler R, Hypertension. 2000;35:746–751. Anche nell’uomo ci sono forti evidenze che l’iperuricemia porti a disfunzioni endoteliali e che l’abbassamento dell’uricemia porti ad un miglioramento di tali disfunzioni. Il ruolo primitivo ed indipendente dell’acido urico quale fattore di rischio per l’ipertensione è stato inoltre dimostrato negli adolescenti con ipertensione primitiva e nelle donne con ipertensione di recente insorgenza. In questi gruppi non c’era un rapporto tra ipertensione ed altri fattori di rischio (14-17).

32 DATI PRELIMINARI

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