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LE NUOVE FRONTIERE DELLA MEDICINA RIGENERATIVA Biella, 5 giugno 2009 AZIENDA SANITARIA di BIELLA ASL BI U.O. di Ortopedia e Traumatologia Direttore Dr.

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1 LE NUOVE FRONTIERE DELLA MEDICINA RIGENERATIVA Biella, 5 giugno 2009 AZIENDA SANITARIA di BIELLA ASL BI U.O. di Ortopedia e Traumatologia Direttore Dr Eugenio Boux Le pseudoartrosi con luso di cellule mesenchimali Dr Alberto Siclari

2 The designation of a delayed union or nonunion is currently made when the surgeon believes the fracture has little or no potential to heal. Donald Wiss M.D. & William Stetson M.D. Journal American and Orthopedic Surgery 1996 Journal American and Orthopedic Surgery 1996

3 Ripristinare il potenziale di guarigione di una lesione è lo scopo del trattamento Con una doverosa premessa

4 Sir John Charnley ( ) Sir John Charnley ( ) Il miglior trattamento della pseudoartrosi è la prevenzione !

5 Per far guarire una pseudoartrosi dobbiamo sapere come guarisce una frattura !

6 Il processo di guarigione di una frattura

7 Formazione dellematoma La fase infiammatoria La fase riparativa Il rimodellamento Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing. J Bone Joint Surg [Am] 1999;77-A:

8 La fase infiammatoria La divisione cellulare inizia 8 ore dopo il trauma seguendo il rilascio di mediatori vasoattivi, fattori di crescita della famiglia delle TGF-beta tra cui alcuni tipi di BMP, e da PDGF. La divisione cellulare inizia 8 ore dopo il trauma seguendo il rilascio di mediatori vasoattivi, fattori di crescita della famiglia delle TGF-beta tra cui alcuni tipi di BMP, e da PDGF. Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing. J Bone Joint Surg [Am] 1999;77-A:

9 I fattori di crescita Il termine fattore di crescita si riferisce a proteine capaci di stimolare la proliferazione e il differenziamento cellulare. Il termine fattore di crescita si riferisce a proteine capaci di stimolare la proliferazione e il differenziamento cellulare.differenziamento cellularedifferenziamento cellulare La funzione principale dei fattori di crescita è il controllo esterno del ciclo cellulare, mediante l'abbandono della quiescenza cellulare (fase G0) e la entrata della cellula in fase G1 (di crescita). Ma questa non è la loro unica funzione infatti regolano l'entrata in mitosii, la sopravvivenza cellulare, la migrazione e il differenziamento cellulari. ciclo cellulare ciclo cellulare Insieme alla proliferazione essi promuovono sempre contemporaneamente il differenziamento e la maturazione.

10 La fase infiammatoria BMP (Bone Morphogenetic Proteins ) BMP (Bone Morphogenetic Proteins ) Attivano la formazione degli SMAD : proteine messaggere per le attività cellulari ( trasduttori ) BMP3 : induce formazione di osso BMP3 : induce formazione di osso BMP7 : stimola la differenziazione in osteoblasti delle cellule mesenchimali BMP7 : stimola la differenziazione in osteoblasti delle cellule mesenchimali Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing. J Bone Joint Surg [Am] 1999;77-A: Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing. J Bone Joint Surg [Am] 1999;77-A:

11 La fase infiammatoria PDGF (Platelet-derived growth factor ) Proteina che regola la divisione e la crescita delle cellule : stimola la replicazione degli osteoblasti,promuove langiogenesi e la formazione di nuovo tessuto di granulazione, richiama le cellule mesenchimali e ne stimola la differenziazione Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing. J Bone Joint Surg [Am] 1999;77-A: Ronnstrand L, Heldin CH. Mechanisms of platelet-derived growth factor-induced chemotaxis. Int J Cancer. 2001;91:

12 La fase riparativa Neovascolarizzazione e vasodilatazione locale Migrazione delle cellule mesenchimali e formazione di osteoblasti Organizzazione dellematoma e formazione di tessuto e formazione di tessuto osteogenico e condrogenico osteogenico e condrogenico Riassorbimento dellosso morto e formazione di nuovo tessuto osseo e formazione di nuovo tessuto osseo

13 Il rimodellamento Ciclo di rimodellamento dellosso Einhorn TA. Enhancement of fracture-healing. J Bone Joint Surg [Am] 1999;77-A:

14 Riassumendo…. Le condizioni per una guarigione sono : 1) una adeguata vascolarizzazione 2) condizioni meccaniche favorevoli 3) presenza di : sostanze osteoconduttive (facilitano lattacco e la migrazione di cellule ) sostanze osteoconduttive (facilitano lattacco e la migrazione di cellule ) sostanze osteoinduttive (forniscono un segnale biologico per reclutare e influenzare le sostanze osteoinduttive (forniscono un segnale biologico per reclutare e influenzare le cellule coinvolte nellosteogenesi ) cellule coinvolte nellosteogenesi ) cellule mesenchimali cellule mesenchimali

15 Vascolarizzazione Condizioni meccaniche Sost. osteoinduttive Sost. osteoconduttive Cellule mesenchimali

16 Il processo cellulare

17 Le cellule mesenchimali Le cellule staminali mesenchimali ( MSC) sono le cellule di riserva, multipotenti, che attivate si trasformano in varie cellule : osteoblasti, condroblasti,miociti...

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19 Le cellule mesenchimali sotto gli stimoli delle sostanze osteoinduttive, usando le sostanze osteoconduttive, usando le sostanze osteoconduttive, in condizioni meccaniche favorevoli in condizioni meccaniche favorevoli si trasformano in osteoblasti e si trasformano in osteoblasti e producono nuovo osso. producono nuovo osso.

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21 Sostanze osteoinduttive Cellule mesenchimali Osteoblasti Sostanze osteoconduttive Condizioni meccaniche Osseo neoformato

22 Il processo di guarigione di una pseudoartrosi

23 Per ristabilire il potenziale di guarigione di una pseudoartrosi dobbiamo : di una pseudoartrosi dobbiamo : 1) correggere quando possibile la ragione del fallimento del fallimento 2) fornire gli elementi necessari alla lesione per riavviare il processo di osteogenesi

24 La ragione del fallimento Quale o quali dei fattori di rischio hanno rallentato il processo di guarigione ?

25 Fattori di rischio Generali: Non modificabili : età, malattie croniche, sede della lesione Modificabili : fumo, anemia, malnutrizione Locali: Non modificabili : lesione ad alta energia, devascolarizzazione iatrogena Modificabili : infezione, insufficiente immobilizzazione

26 Trattamento della pseudoartrosi 1) fumo, anemia, malnutrizione 2) trattamento locale e generale dellinfezione

27 Trattamento della pseudoartrosi 3) Miglioramento della stabilizzazione della lesione

28 Trattamento della pseudoartrosi 4) Fornire gli elementi necessari per riattivare il processo di guarigione : sostanze osteoconduttive sostanze osteoconduttive sostanze osteoinduttive sostanze osteoinduttive cellule mesenchimali cellule mesenchimali

29 Innesto osseo : Innesto osseo : due possibilità due possibilità Osso autologo Osso eterologo, fattori di crescita, cellule mesenchimali

30 Innesto osseo autologo : Vantaggi : Vantaggi : 1) fornisce sostanze osteoconduttive 2) fornisce in misura parziale sostanze osteoinduttive 3) fornisce cellule mesenchimali ( la concentrazione cambia a seconda della sede di prelievo)

31 Innesto osseo : Svantaggi : 1) patologia della zona donatrice 2) aumento rischio operatorio 3) quantità limitata 4) numerosità cellulare modesta 5) fattori di crescita in quantità modesta

32 1)Patologia zona donatrice Dolore nel sito del prelievo, seconda cicatrice chirurgica, una maggiore perdita di sangue associata ad una maggiore durata delloperazione e rischio di infezione. Dolore presente dal 2,8 % al 37 % Heary RF, Sclenk MD, Sacchieri. TA, Barone D, Brotea C. Persistent crest donor site pain: indipendent outcome assessment. Neosurgery; 2002 march. 50(3); Heary RF, Sclenk MD, Sacchieri. TA, Barone D, Brotea C. Persistent crest donor site pain: indipendent outcome assessment. Neosurgery; 2002 march. 50(3);

33 2) aumento rischio operatorio

34 3) quantità limitata

35 4) numerosità cellulare modesta Numerosità cellulare : Osso del bacino : 1/ / cellule presenti sono mesenchimali Beresford JN. Osteogenic stem cells and the stromal system of bone and marrow.Clin Orthop Relat Res. 1989;240:270-80

36 5) Fattori di crescita Sono stati trovati proteine TGF-beta in quantità limitata Pountos I, Jones E, Tzioupis C, McGonagle D, Giannoudis PV. Editorial: Growing bone and cartilage. The role of mesenchymal stem cells. J Bone Joint Surg [Br] 2006;88-B:

37 Seconda possibilità Sostituzione dellosso autologo con un trapianto non autologo costituito da : Materiale osteoconduttivo ( sostituti dosso) Cellule mesenchimali autologhe Materiale ostoinduttivo (fattori di crescita)

38 Sostituti dosso : A base di osso eterologo Forniscono uno scaffold osteoconduttivo in grado di ospitare gli osteoblasti/osteoprogenitori ( cellule mesenchimali ) In pasta, in granuli, forme solide

39 Cellule mesenchimali : Concentrato di cellule mesenchimali ottenute da aspirato midollare dal bacino. Elevata componente cellulare : 8 volte maggiore rispetto allaspirato Muschler GF, Boem C, Easley K Aspiration to obtain osteoblast progenitor cells from human bone marrow: the influence of aspiration volume. J. Bone Joint Surg. Am. 79:

40 Trattamento della pseudoartrosi Materiale osteoinduttivo Fattori di crescita derivati dalle piastrine : PDGF Ronnstrand L, Heldin CH. Mechanisms of platelet-derived growth factor-induced chemotaxis. Int J Cancer. 2001;91: Increased proliferation of human synovial mesenchymal stem cells with autologous human serum: Comparisons with bone marrow mesenchymal stem cells and with fetal bovine serum. Nimura, Akimoto 1; Muneta, Takeshi 1; Koga, Hideyuki 1; Mochizuki, Tomoyuki 1; Suzuki, Koji 2; Makino, Hatsune 3; Umezawa, Akihiro 3; Sekiya, Ichiro 1 Arthritis & Rheumatism. 58(2): , February Increased proliferation of human synovial mesenchymal stem cells with autologous human serum: Comparisons with bone marrow mesenchymal stem cells and with fetal bovine serum. Nimura, Akimoto 1; Muneta, Takeshi 1; Koga, Hideyuki 1; Mochizuki, Tomoyuki 1; Suzuki, Koji 2; Makino, Hatsune 3; Umezawa, Akihiro 3; Sekiya, Ichiro 1 Arthritis & Rheumatism. 58(2): , February 2008.

41 Lesperienza

42 Goujon E. Recherches expérimentales sur les propriétés physiologiques de lamoelle des os. J Anat Physiol. 1869;6: Friedenstein AJ, Piatetsky-Shapiro II, Petrakova KV. Osteogenesis in transplants of bone marrow cells. J Embryol Exp Morphol 1966;16: Caplan AI. Mesenchymal stem cells. J Orthop Res 1991;9: Bruder SP, Kraus KH, Goldberg VM, Kadiyala S. The effect of implants loaded with autologous mesenchymal stem cells on the healing of canine segmental bone defects. J Bone Joint Surg [Am] 1998;80-A: Connolly JF. Clinical use of marrow osteoprogenitor cells to stimulate osteogenesis. Clin Orthop 1998;355(Suppl): den Boer FC, Wippermann BW, Blockhuis TJ, et al. Healing of segmental bone defects with granular porous hydroxyapatite augmented with recombinant human osteogenic protein-1 or autologous bone marrow. J Orthop Res 2003;21: Kon E, Murgalia A, Corsi A, et al. Autologous bone marrow stromal cells loaded onto porous hydroxyapatite ceramic accelerate bone repair in critical-size defects of sheep long bones. J Biomed Mater Res 2000;49: Goel A, Sangwan SS, Siwach RG, Ali AM. Percutaneous bone marrow grafting in treatment of tibial non-union. Injury 2005;36: Healey JH, Zimmerman PA, McDonnell JM, Lane JM. Percutaneous bone marrow grafting of delayed union and nonunion in cancer patients. Clin Orthop 1990;256: Hernigou P, Poignard A, Manicom O. The use of percutaneous autologous bone marrow transplantation in nonunion and concentration of progenitor cells. J Bone Joint Surg [Br] 2005;87-B: Hernigou P, Poingard A, Beaujean F, Rouard H. Percutaneous autologous bone-marrow grafting for nonunions: influence of the number and concentration of progenitor cells. J Bone Joint Surg [Am] 2005;87-A:

43 PERCUTANEOUS AUTOLOGOUS BONE-MARROW GRAFTING FOR NONUNIONS: INFLUENCE OF THE NUMBER AND CONCENTRATION OF PROGENITOR CELLS. HERNIGOU, PH. MD; POIGNARD, A. MD; BEAUJEAN, F. MD; ROUARD, H. MD Journal of Bone & Joint Surgery - American Volume. 87-A(7): , July Non union tibiali 53/60 a guarigione in 4-60 settimane Early Experience and Results of Bone Graft Enriched With Autologous Platelet Gel for Recalcitrant Nonunions of Lower Extremity. Chiang, Chao-Ching MD; Su, Chen-Yao DDS, PhD; Huang, Ching-Kuei MD; Chen, Wei-Ming MD; Chen, Tain- Hsiung MD; Tzeng, Yun-Hsuan MD Journal of Trauma-Injury Infection & Critical Care. 63(3): , September /12 a guarigione da 6 a 21settimane Nonunions Treated With Autologous Preparation Rich in Growth Factors. Sanchez, Mikel MD *; Anitua, Eduardo DDS, MD +; Cugat, Ramon MD ++; Azofra, Juan MD *; Guadilla, Jorge MD *; Seijas, Roberto MD ++; Andia, Isabel PhD + Journal of Orthopaedic Trauma. 23(1):52-59, January /16 a guarigione in 8-24 settimane

44 Primo caso clinico Donna 65 anni, frattura sovracondiloidea domero trattata incruentemente con apparecchio gessato per 45 gg Dolore per circa due mesi durente la FKT Programmata una scintigrafia ossea

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46 Trattamento della pseudoartrosi Dolore improvviso insorto a seguito di uno sforzo

47 Trattamento della pseudoartrosi

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50 Secondo caso clinico Donna di 48 anni, trauma ad alta energia

51 Trattamento della pseudoartrosi

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