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DETERMINANTS DETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION DETERMINANTS DETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION STROKE VOLUME PRELOAD CONTRACTILITY CARDIAC OUTPUT.

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Presentazione sul tema: "DETERMINANTS DETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION DETERMINANTS DETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION STROKE VOLUME PRELOAD CONTRACTILITY CARDIAC OUTPUT."— Transcript della presentazione:

1 DETERMINANTS DETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION DETERMINANTS DETERMINANTS OF VENTRICULAR FUNCTION STROKE VOLUME PRELOAD CONTRACTILITY CARDIAC OUTPUT HEART RATE - Synergistic LV contraction - LV wall integrity - Valvular competence AFTERLOAD

2 SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO LAVORO SISTOLICO DETERMINATO DA: Lunghezza fibre Livello tono simpatico Frequenza Volume (precarico) Impedenza (postcarico)

3 PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS OF HEART FAILURE AND MAJOR SITES OF DRUG ACTION

4 ALTERAZIONI EMODINAMICHE Volume sistolico Frequenza Volume (e P) ventricolare telediastolico Volume (e P) ventricolare telesistolico Pressione arteriosa Resistenze vascolari sistemiche Pressione capillare polmonare Congestione venosa SINTOMATOLOGIA Dispnea, ortopnea, tachipnea Edema polmonare Edemi periferici, epatomegalia =

5 GLICOSIDI CARDIOATTIVI Anello lattonico e nucleo steroideo: necessari per lattività Residui di zucchero: influenzano la farmacocinetica

6 GLICOSIDI CARDIOATTIVI Digitossina Digossina K-strofantina G-strofantina Digitalis lanata Digitalis purpurea Strophantus gratus Strofantus kombé Scilla maritima Oleandro

7 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: MECCANISMO DAZIONE

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9 EFFETTI DELLA OUABAINA SU TESSUTO CARDIACO ISOLATO A concentrazione terapeutica: Durata potenziale dazione Transiente di Ca 2+ Tensione sviluppata A concentrazione tossica: Post-potenziali oscillatori Oscillazioni spontanee di Ca 2+ Tensione sviluppata Post-contrazioni tardive

10 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: EFFETTI DIRETTI AZIONE INOTROPA POSITIVA: Aumento forza sviluppata Aumento velocità di sviluppo della forza Effetto presente in tutti i punti delle curve di Starling aumento volume sistolico riduzione volume telesistolico

11 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: EFFETTI DIRETTI EFFETTI SULLATTIVITA ELETTRICA Fibre del Purkinje: riduzione potenziale di riposo riduzione durata potenziale dazione aumento automatismo (per aumento pendenza fase 4) Nodo SA e AV:depressione per effetto diretto a livelli tossici (e fibre specializzate atriali)

12 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: EFFETTI INDIRETTI Marcato aumento tono vagale Riduzione tono simpatico Riduzione generazione impulsi nodo SA Aumento conduzione intra-atriale Rallentamento conduzione ed aumento ERP nodo AV Effetti sullECG Riduzione ampiezza onda T (ed inversione in alcune deviazioni) Accorciamento intervallo Q-T Talvolta allungamento P-R

13 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: EFFETTI SU CUORE E CIRCOLAZIONE SOGGETTO NORMALE Aumento indici di contrattilità cardiaca Aumento volume sistolico Riduzione frequenza Aumento resistenze vascolari periferiche Lieve riduzione della gittata

14 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: EFFETTI SU CUORE E CIRCOLAZIONE SOGGETTO SCOMPENSATO Aumento indici di contrattilità cardiaca Aumento volume sistolico Riduzione frequenza Riduzione resistenze vascolari periferiche Riduzione volumi telediastolico e telesistolico Riduzione pressione venosa polmonare Aumento perfusione renalediuresi Aumento della gittata

15 DIGOXIN PHARMACOKINETIC PROPERTIES Oral absorption (%) Protein binding (%) Volume of distribution (l/Kg) Half life Elimination Onset (min) i.v. oral Maximal effect (h) i.v. oral Duration Therapeutic level (ng/ml) h Renal days

16 DIGOSSINA: FARMACOCINETICA Variazioni nella biodisponibilità (tra individui e tra preparazioni) Linstaurarsi delleffetto terapeutico causa variazioni nella clearance La lentezza dellinsorgenza delleffetto è legata alla lentezza del legame alla pompa Indice terapeutico: 2-3

17 DIGOSSINA: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE INTERAZIONI FARMACOCINETICHE Variazioni nellassorbimento: - colestiramina, neomicina, fibre alimentari +omeprazolo, tetraciclina, eritromicina Variazioni nella clearance: -chinidina, verapamil, amiodarone, captopril, nifedipina, nitrendipina INTERAZIONI FARMACODINAMICHE Antiaritmici, inotropi negativi, diuretici (variazioni di K + )

18 DIGOSSINA: fattori che influenzano la sensibilità del paziente Alterazioni elettrolitiche:ipo- o iper-potassiemia ipomagnesemia ipercalcemia Squilibri dellequilibrio acido-base Funzionalità renale Funzionalità epatica Tono simpatico Funzionalità tiroidea Terapie concomitanti

19 INTOSSICAZIONE DA DIGITALE Basso IT. Variazioni biodisponibilità. Spesso intossicazione per deplezione K + da diuretici EFFETTI SUL CUORE Aritmie, disturbi di conduzione Bradicardia sinusale Tachicardia parossistica sopraventricolare Blocco A-V, ritmi giunzionali Depolarizzazioni ventricolari premature (bigemine, trigemine) EFFETTI GASTROINTESTINALI Anoressia Nausea, vomito Diarrea EFFETTI NEUROLOGICI Cefalea, torpore, affaticabilità Dolore neuralgico Confusione mentale Disturbi visivi (visione bianca, cromatopsia)

20 INTOSSICAZIONE DA DIGITALE: TRATTAMENTO Ospedalizzazione (ICU) Antiaritmici che non deprimono la conduzione A-V K + Atropina F abs antiglicoside

21 GLICOSIDI CARDIOATTIVI: USI TERAPEUTICI SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO Da soli o associati a: vasodilatatori, diuretici, ACE-inibitori FIBRILLAZIONE ATRIALE Per controllare la frequenza ventricolare FLUTTER ATRIALE Controllo frequenza ventricolare Inibizione improvvisi aumenti di frequenza Talvolta conversione a fibrillazione TACHICARDIA PAROSSISTICA

22 % WORSENING OF CHF % WORSENING OF CHF p = DIGOXIN: mg /d ( ng/ml) EF < 35% Also significantly decreased exercise time and LVEF. DIGOXIN: mg /d ( ng/ml) EF < 35% Also significantly decreased exercise time and LVEF. DIGOXIN EFFECT ON CHF PROGRESSION RADIANCE N Engl J Med 1993;329:1 RADIANCE N Engl J Med 1993;329:1 Placebo n=93 DIGOXIN Withdrawal Placebo n=93 DIGOXIN Withdrawal DIGOXIN n= Days

23 Placebo n=3403 Placebo n=3403 DIGOXIN n=3397 DIGOXIN n= OVERALL MORTALITY % % N Engl J Med 1997;336:525 Months p = 0.8

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26 INIBITORI DELLE FOSFODIESTERASI DI TIPO III BIPIRIDINE Inamrinone (t 1/2 : 2-3 h); milrinone (t 1/2 : h) Trattamento a breve termine dello scompenso grave Effetto inotropo positivo Vasodilatazione vasi di resistenza e di capacitanza Trombocitopenia (inamrinone), movimento enzimi epatici Meno aritmogenici della digitale

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28 DOPAMINA A dosi 5 g/ Kg/ min Stimolazione recettori D 1 e D 2 vasali Vasodilatazione splancnica, renale, coronarica Aumento della filtrazione glomerulare Scarsi effetti sulle resistenze periferiche totali Riduzione della secrezione di ormoni e citochine A dosi g/ Kg/ min Prevalente effetto agonista A dosi 10 g/ Kg/ min Prevalente effetto agonista

29 DOPAMINA Effetti indesiderati Nausea, vomito Tachicardia Tachiaritmie Oliguria DOPEXAMINA Agonista D 1, D 2,

30 DOBUTAMINA (miscela racemica) Stimolazione 1 e 2 Enantiomero (-): stimolazione 1 e 2 Enantiomero (+): bloccante Non attivo sui recettori per la dopamina Effetto inotropo positivo Vasolilatazione: riduzione del post-carico Effetti sulla pressione e sulla frequenza cardiaca variabili Problemi: tolerance, difficile svezzamento

31 CO PRELOAD AFTERLOAD Normal Contractility Diminished Contractility Diminished Contractility Normal Contractility Diminished Contractility Diminished Contractility VV AV VASODILATOR DRUGS PRINCIPLES

32 Venous Vasodilatation Venous Vasodilatation MIXED Calcium antagonists -adrenergic Blockers ACEI Angiotensin II inhibitors K + channel activators Nitroprusside MIXED Calcium antagonists -adrenergic Blockers ACEI Angiotensin II inhibitors K + channel activators Nitroprusside VENOUS Nitrates VENOUS Nitrates ARTERIAL Minoxidil Hydralazine ARTERIAL Minoxidil Hydralazine VASODILATORS CLASSIFICATION VASODILATORS CLASSIFICATION Arterial Vasodilatation Arterial Vasodilatation

33 1- VENOUS VASODILATATION Preload 2- Coronary vasodilatation Myocardial perfusion 3- Arterial vasodilatation Afterload 4- Others 1- VENOUS VASODILATATION Preload 2- Coronary vasodilatation Myocardial perfusion 3- Arterial vasodilatation Afterload 4- Others Pulmonary congestion Ventricular size Vent. Wall stress MVO 2 NITRATES HEMODYNAMIC EFFECTS Cardiac output Blood pressure

34 NITRATES CLINICAL USES Pulmonary congestion Orthopnea and paroxysmal nocturnal dyspnea CHF with myocardial ischemia In acute CHF and pulmonary edema: NTG s.l. or i.v. Pulmonary congestion Orthopnea and paroxysmal nocturnal dyspnea CHF with myocardial ischemia In acute CHF and pulmonary edema: NTG s.l. or i.v.

35 Cortex Medulla Thiazides Inhibit active exchange of Cl-Na in the cortical diluting segment of the ascending loop of Henle Thiazides Inhibit active exchange of Cl-Na in the cortical diluting segment of the ascending loop of Henle K-sparing Inhibit reabsorption of Na in the distal convoluted and collecting tubule K-sparing Inhibit reabsorption of Na in the distal convoluted and collecting tubule Loop diuretics Inhibit exchange of Cl-Na-K in the thick segment of the ascending loop of Henle Loop diuretics Inhibit exchange of Cl-Na-K in the thick segment of the ascending loop of Henle Loop of Henle Collecting tubule DIURETICS

36 DIURETICI DELLANSA (furosemide, bumetanide, torsemide) Inibizione del simporto Na + -K + -Cl - nel tratto ascendente dellansa di Henle Inibizione del riassorbimento di Na + - K + - Cl - Inibizione della formazione di gradiente osmotico interstiziale Effetti: Incremento diuresi Perdita Na + e K + Inibizione capacità concentrazione e diluizione urine Aumento capacitanza venosa (effetto indipendente dallazione diuretica)

37 DIURETICI TIAZIDICI Inibizione del cotrasporto Na + -K + nel tubulo contorto distale Inibizione del riassorbimento di Na + -K + Effetti: Incremento diuresi (minore che con diuretici dellansa) Perdita Na + e K + Inibizione capacità di diluizione (ma non di concentrazione) delle urine

38 DIURETICI RISPARMIATORI DI K + AMILORIDE, TRIAMTERENE Inibitori dei canali al Na + nel tubulo contorto distale e dotto collettore inibizione riassorbimento di Na + inibizione escrezione di K + Modesto effetto diuretico ANTAGONISTI DELLALDOSTERONE (spironolattone, canrenone) inibizione riassorbimento di Na + inibizione escrezione di K +

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43 Volume and preload Improve symptoms of congestion No direct effect on CO, but excessive preload reduction may Improves arterial distensibility Neurohormonal activation Levels of NA, Ang II Exception: with spironolactone Volume and preload Improve symptoms of congestion No direct effect on CO, but excessive preload reduction may Improves arterial distensibility Neurohormonal activation Levels of NA, Ang II Exception: with spironolactone DIURETIC EFFECTS

44 DIURETICS ADVERSE REACTIONS Thiazide and Loop Diuretics DIURETICS ADVERSE REACTIONS Thiazide and Loop Diuretics Changes in electrolytes: Volume Na +, K +, Ca ++, Mg ++ metabolic alkalosis Metabolic changes: glycemia, uremia, gout LDL-C and TG Changes in electrolytes: Volume Na +, K +, Ca ++, Mg ++ metabolic alkalosis Metabolic changes: glycemia, uremia, gout LDL-C and TG

45 DIURETICS ADVERSE REACTIONS Thiazide and Loop Diuretics DIURETICS ADVERSE REACTIONS Thiazide and Loop Diuretics Idiosyncratic effects: Blood dyscrasia, cholestatic jaundice and acute pancreatitis Gastrointestinal effects Genitourinary effects: Impotence and menstrual cramps Deafness, nephrotoxicity ( Loop diuretics ) Idiosyncratic effects: Blood dyscrasia, cholestatic jaundice and acute pancreatitis Gastrointestinal effects Genitourinary effects: Impotence and menstrual cramps Deafness, nephrotoxicity ( Loop diuretics )

46 DIURETICS ADVERSE REACTIONS K-SPARING DIURETICS DIURETICS ADVERSE REACTIONS K-SPARING DIURETICS Changes in electrolytes: Na +, K +, acidosis Musculoskeletal: Cramps, weakness Cutaneous allergic reactions : Rash, pruritis Changes in electrolytes: Na +, K +, acidosis Musculoskeletal: Cramps, weakness Cutaneous allergic reactions : Rash, pruritis

47 IL SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA

48 VASOCONSTRICTION VASODILATION Kininogen Kallikrein Inactive Fragments Angiotensinogen Angiotensin I RENIN Kininase II Inhibitor ALDOSTERONE SYMPATHETIC VASOPRESSIN PROSTAGLANDINS tPA ANGIOTENSIN II BRADYKININ ACEI MECHANISM OF ACTION ACEI MECHANISM OF ACTION A.C.E.

49 ACEI HEMODYNAMIC EFFECTS ACEI HEMODYNAMIC EFFECTS Arteriovenous Vasodilatation - PCWP and LVEDP -SVR and BP -CO and exercise tolerance No change in HR / contractility MVO 2 Renal, coronary and cerebral flow Diuresis and natriuresis Arteriovenous Vasodilatation - PCWP and LVEDP -SVR and BP -CO and exercise tolerance No change in HR / contractility MVO 2 Renal, coronary and cerebral flow Diuresis and natriuresis

50 75 95 No Additional Treatment Necessary (%) No Additional Treatment Necessary (%) Quinapril Heart Failure Trial JACC 1993;22:1557 Quinapril Heart Failure Trial JACC 1993;22:1557 ACEI FUNCTIONAL CAPACITY Quinapril continued n=114 Quinapril continued n=114 Quinapril stopped Placebo n=110 Quinapril stopped Placebo n=110 p< Weeks Class II-III

51 ACEI ADVANTAGES Inhibit LV remodeling post-MI Modify the progression of chronic CHF - Survival - Hospitalizations - Improve the quality of life In contrast to others vasodilators, do not produce neurohormonal activation or reflex tachycardia Tolerance to its effects does not develop Inhibit LV remodeling post-MI Modify the progression of chronic CHF - Survival - Hospitalizations - Improve the quality of life In contrast to others vasodilators, do not produce neurohormonal activation or reflex tachycardia Tolerance to its effects does not develop

52 ISIS-4 GISSI-3 SAVE SMILE AIRE ACEI Benefit Pt Selection Captopril Lisinopril Captopril Zofenopril Ramipril 0.5 / 5 wk 0.8 / 6 wk 4.2 / 3.5 yr 4.1 / 1 yr 6 / 1 yr All with AMI EF < 40 asymptomatic EF < 40 asymptomatic Ant. AMI, No TRL Clinical CHF TRACE Trandolapril 7.6 / 3 yr Vent Dysfx / Clinical CHF EF < 35 Vent Dysfx / Clinical CHF EF < 35 ACEI SURVIVAL POST MI

53 ACEI INDICATIONS Clinical cardiac insufficiency - All patients Asymptomatic ventricular dysfunction - LVEF < 35 % Clinical cardiac insufficiency - All patients Asymptomatic ventricular dysfunction - LVEF < 35 %

54 ACEI UNDESIRABLE EFFECTS Inherent in their mechanism of action - Hypotension - Hyperkalemia - Angioneurotic edema Due to their chemical structure - Cutaneous eruptions - Neutropenia, thrombocytopenia - Digestive upset Inherent in their mechanism of action - Hypotension - Hyperkalemia - Angioneurotic edema Due to their chemical structure - Cutaneous eruptions - Neutropenia, thrombocytopenia - Digestive upset - Dry cough - Renal Insuff. - Dry cough - Renal Insuff. - Dysgeusia - Proteinuria - Dysgeusia - Proteinuria

55 ACEI CONTRAINDICATIONS Renal artery stenosis Renal insufficiency Hyperkalemia Arterial hypotension Intolerance (due to side effects) Renal artery stenosis Renal insufficiency Hyperkalemia Arterial hypotension Intolerance (due to side effects)

56 ANGIOTENSIN II INHIBITORS MECHANISM OF ACTION ANGIOTENSIN II INHIBITORS MECHANISM OF ACTION RENIN Angiotensinogen Angiotensin I ANGIOTENSIN II Angiotensin I ANGIOTENSIN II ACE Other paths Vasoconstriction Proliferative Action Proliferative Action Vasodilatation Antiproliferative Action Antiproliferative Action AT1 AT2 AT1 RECEPTOR BLOCKERS AT1 RECEPTOR BLOCKERS RECEPTORS

57 AT1 RECEPTOR BLOCKERS DRUGS AT1 RECEPTOR BLOCKERS DRUGS Losartan Valsartan Irbersartan Candesartan Losartan Valsartan Irbersartan Candesartan Competitive and selective blocking of AT1 receptors Competitive and selective blocking of AT1 receptors

58 ß-ADRENERGIC BLOCKERS POSSIBLE BENEFICIAL EFFECTS Inhibit cardiotoxicity of catecholamines Neurohormonal activation HR Antihypertensive and antianginal Antiarrhythmic Antioxidant Antiproliferative Inhibit cardiotoxicity of catecholamines Neurohormonal activation HR Antihypertensive and antianginal Antiarrhythmic Antioxidant Antiproliferative

59 ß BLOCKERS CARVEDILOL ß BLOCKERS CARVEDILOL 4 studies in U.S.; 1 in Australia/New Zealand U.S. studies with control group Mortality with Placebo8.2% Mortality with Carvedilol2.9% Initial low doses, progressive 4 studies in U.S.; 1 in Australia/New Zealand U.S. studies with control group Mortality with Placebo8.2% Mortality with Carvedilol2.9% Initial low doses, progressive p <

60 ß-ADRENERGIC BLOCKERS INDICATIONS and UTILIZATION Not clearly established Begin with very low doses Slow augmentation of dose Slow withdrawal ? Not clearly established Begin with very low doses Slow augmentation of dose Slow withdrawal ?

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63 ß-ADRENERGIC BLOCKERS IDEAL CANDIDATE? ß-ADRENERGIC BLOCKERS IDEAL CANDIDATE? Suspected adrenergic activation Arrhythmias Hypertension Angina Suspected adrenergic activation Arrhythmias Hypertension Angina

64 ß-ADRENERGIC BLOCKERS CONTRAINDICATIONS ß-ADRENERGIC BLOCKERS CONTRAINDICATIONS Hypotension: BP < 100 mmHg Bradycardia: HR < 50 bpm Clinical instability Chronic bronchitis, ASTHMA Severe chronic renal insufficiency Hypotension: BP < 100 mmHg Bradycardia: HR < 50 bpm Clinical instability Chronic bronchitis, ASTHMA Severe chronic renal insufficiency

65 CALCIUM ANTAGONISTS POTENTIAL EFFECTS CALCIUM ANTAGONISTS POTENTIAL EFFECTS Antiischemic Peripheral Vasodilatation Inotropy Antiischemic Peripheral Vasodilatation Inotropy

66 DRUGS HEMODYNAMIC EFFECTS DRUGS HEMODYNAMIC EFFECTS A A I I A + V V V D D Ventricular Filling Pressure Stroke Volume Stroke Volume Normal CHF

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69 ACEI ß BLOCKER Yes No n=2231 YES No 13.3% 19.5% 24.3% 27.7% Mortality SAVE Circulation 1995;92:3132 SAVE Circulation 1995;92:3132

70 Linee guida per il trattamento ambulatoriale dei pazienti con scompenso cardiaco


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