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Marina Parigi – UTIC Pistoia SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 28/5/2011.

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1 Marina Parigi – UTIC Pistoia SCOMPENSO CARDIACO CRONICO TERAPIA FARMACOLOGICA Pistoia, 28/5/2011

2 TERAPIA DELLINSUFFICIENZA CARDIACA OBIETTIVI A BREVE TERMINE OBIETTIVI A LUNGO TERMINE Riduzione sintomatologia DIURETICI VASODILATATORI DIGITALE Prolungamento sopravvivenza INIBITORI NEURO-UMORALI ACE- INIBITORI – BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI A II ANTIALDOSTERONICI

3 DIURETICI Utilizzati per contrastare ritenzione idro-salina Fondamentali nei pazienti con evidenza di sovraccarico di volume Rapido miglioramento di dispnea e tolleranza allesercizio fisico Sempre associati ad ace-inibitori e beta-bloccanti Un loro uso appropriato è elemento chiave per il successo degli altri farmaci. E necessario adeguamento della posologia dopo il raggiungimento del peso secco EFFETTO SULLA SOPRAVVIVENZA NON DOCUMENTATO DA TRIALS CLINICI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI

4 DIURETICI TIAZIDICI (SCOMPENSO LIEVE) DIURETICI DELLANSA: FUROSEMIDE (SCOMPENSO MODERATO) AUMENTARE DOSE O FREQUENZA DI SOMMINISTRAZIONE O SOSTITUIRE CON TORASEMIDE AGGIUNGERE TIAZIDICO (METOLAZONE) FUROSEMIDE O TORASEMIDE EV SE SCOMPENSO REFRATTARIO (EVENTUALMENTE IN ASSOCIAZIONE CON INOTROPI EV)

5 Digoxin A neurohormonal mediator in heart failure ? Gheorghiade M, Ferguson D. Circulation 1991; 84: unico inotropo non tachicardizzante azione vagomimetica riduzione attività adrenergica ridotta sintesi e secrezione di renina

6 DIG Trial. NEJM, 1997; 336:

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8 La digitale è indicata : nei pazienti con scompenso sintomatico, EF < 40% e fibrillazione atriale per ridurre la frequenza ventricolare (classe I, C) nei pazienti in ritmo sinusale con sintomi di scompenso cardiaco ed EF < 40% per migliorare i sintomi e ridurre le ospedalizzazioni (classe IIa, B) Linee Guida ESC 2008

9 POSOLOGIA mg/dì, dosi inferiori nei pazienti anziani, con disfunzione renale o con basso peso corporeo ( ) Concentrazione plasmatica raccomandata ng/ml Gheorghiade M. et al. J Am Coll Cardiol 2002; 39:

10 VASODILATATORI Non hanno indicazione specifica nello scompenso cardiaco cronico. Terapia aggiuntiva in caso di angina o ipertensione arteriosa (classe IA). Utilizzati nello scompenso cardiaco acuto.

11 Vasodilatatori Idralazina-isosorbide dinitrato: in caso di intolleranza ad ace-inibitori e sartanici Nitrati: in presenza di angina concomitante o per alleviare la dispnea Calcio-antagonisti diidropiridinici: per il trattamento di ipertensione arteriosa o angina concomitante, non controllate con nitrati e beta- bloccanti. Effetto neutro sulla sopravvivenza Calcio-antagonisti con effetto inotropo negativo: sconsigliati. Controindicati in associazione ai beta-bloccanti Alfa-bloccanti: non evidenza a favore del loro utilizzo nello scompenso Nesiritide: esperienza clinica ancora limitata

12 Negli ultimi 20 anni il maggiore progresso nel trattamento dellinsufficienza cardiaca cronica è stato lutilizzo di farmaci ANTI NEURO- UMORALI che determinano un miglioramento della prognosi. FARMACI ANTI NEURO-UMORALI

13 SCOMPENSO CARDIACO MECCANISMI COMPENSATORI SISTEMI NEURO-UMORALI PORTATA CARDIACA E PERFUSIONE TISSUTALE ADEGUATE RIMODELLAMENTO DETERIORAMENTO FUNZIONE CARDIACA PROGRESSIONE SINDROME Volemia Aumento contrattilità Ipertrofia miocardica FC

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15 FARMACI ANTI NEURO-UMORALI ACE-INIBITORI BETA-BLOCCANTI INIBITORI RECETTORIALI DELLANGIOTENSINA ANTIALDOSTERONICI

16 ACE-INHIBITORS A cornerstone in the treatment of heart failure Braunwald, NEJM 1991; 325: Editorial – VHeFT II and SOLVD Treatment

17 Trials clinici con ACE-inibitori

18 CONSENSUS 10-year follow-up All randomized patients, original and follow-up Swedberg et al, EHJ Placebo Enalapril p=0.008 Year Mortality

19 Garg R et al JAMA 1995; 273:

20 INDICAZIONI DEGLI ACE-I Devono essere somministrati in tutti i pazienti con scompenso cardiaco sintomatico ed EF < 40% nei quali determinano: miglioramento della funzione ventricolare sin, riduzione dei sintomi e delle ospedalizzazioni per scompenso cardiaco, aumento della sopravvivenza. Linee Guida ESC 2008

21 EFFETTI COLLATERALI TOSSE (5-10%) ANGIOEDEMA (<1%) IPOTENSIONE INSUFFICIENZA RENALE IPERPOTASSIEMIA

22 MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ACE-I INIZIARE CON DOSI BASSE, PREFERIBILMENTE LA SERA RIDURRE O SOSPENDERE I DIURETICI 24 ORE PRIMA INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1-2 settimane dallinizio della terapia a 1 e 4 settimane dallaumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

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24 POSOLOGIA

25 EFFETTI COLLATERALI In corso di terapia con ace-inibitori: se CREATININEMIA mg/dl dimezzare la dose se > 3.5 mg/dl interrompere il trattamento se POTASSIEMIA > 5.5 mmol/l dimezzare la dose se > 6 mmol/l interrompere il trattamento LG ESC 2008

26 CONTROINDICAZIONI DEGLI ACE-I STORIA DI ANGIOEDEMA STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl STENOSI AORTICA SEVERA

27 ACE escape Inibizione incompleta da parte degli ACE-inibitori dei sistemi renina angiotensina tissutali Incremento, dopo mesi di terapia, dei livelli plasmatici di angiotensina II e di aldosterone antagonisti dellaldosterone bloccanti dei recettori dellangiotensina II Sviluppo di strategie aggiuntive / alternative

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29 Angiotensinogen Angiotensin I Angiotensin II Bradykinin Inactive Fragments Inactive Fragments ACE AT2AT2 B2B2 Renin Vasodilation Antiproliferation (kinins) Vasodilation Antiproliferation (kinins) Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) Non-ACE Pathways (tonin, chymase, CAGE) ? Preconditioning Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 0 retention Sympathetic activation Aldosterone Vasoconstriction Cell growth Na/H 2 0 retention Sympathetic activation Aldosterone Cough, Angioedema Angiotensin System AT1

30 Losartan Heart Failure Survival Study ELITE II Study Design NYHA II-IV; EF 40% N=3152 CAPTOPRIL 50 mg 3 times daily (N=1574) LOSARTAN 50 mg Daily (N=1578) Primary Endpoint:All-Cause Mortality J Card Fail 1999

31 ELITE II - Primary Endpoint: All-Cause Mortality - Captopril (n-1574) 250 Events 15.9 % over 1.5 years Losartan (n-1578) 280 Events 17.7 % over 1.5 years p=0.16 Probability of Survival Days of Follow-up Pitt, B. et al, Lancet 2000; 355: Average Mean Mortality Rate = 11.0 % per year

32 Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Losartan Heart Failure Survival Study - ELITE II Withdrawal for Adverse Experience (Excluding Death) Any AEDrug-Related AECoughHF % of Patients ** ** p Preliminary Results - AHA 99 Losartan (N=1578) Captopril (N=1574)

33 ELITE II CONCLUSIONS ELITE II did not confirm the hypothesis that losartan was superior to captopril in improving survival in patients with heart failure due to systolic left ventricular dysfunction ELITE II did confirm that losartan was significantly better tolerated than captopril with fewer discontinuations due to adverse experiences

34 ELITE II IMPLICATIONS ACE-inhibitors remain the therapy of choice Angiotensin II antagonists may be considered in patients in whom ACE-inhibitors are not tolerated

35 CHARM Added CHARM Preserved CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for Overall Programme: All-cause death Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation

36 CHARM-Alternative Patient disposition Median follow-up of 34 months Candesartan n=1013 Placebo n=1015 Completed Study n=1011 Completed Study n=1014 Lost to follow-up n=2 Lost to follow-up n= patients randomised NYHA II-IV LVEF 40%

37 CHARM-Alternative CV death or CHF hospitalisation 0123years Placebo Candesartan % HR 0.77 (95% CI ), p= Adjusted HR 0.70, p< Number at risk Candesartan Placebo (40%) 334 (33%)

38 ARB Sono raccomandati nei pazienti intolleranti agli ace-inibitori, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre il rischio di morte per cause cardiovascolari e la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. ( classe di raccomandazione I, livello di evidenza B ) Linee Guida ESC 2008

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40 Is the combination of an ARB and ACE-inhibitor more efficacious than ACE-inhibitor monotherapy ? AMIVALIANT2002 CHFVal-HeFT2000 CHARM2002

41 Valsartan Heart Failure Trial

42 Study Design 5010 patients 18 yr; EF<40%; NYHA II–IV Valsartan 40 mg bid titrated to160 mg bid 906 deaths (events reported) Randomized to Receiving Standard Therapy including ACE inhibitors,diuretics digoxin, - blockers,(stratified randomization) Placebo J. N. Cohn et. al, J. Card. Fail. 1999; 5:

43 Placebo Valsartan Time Since Randomization (mo) P = Survival Probability Val-HeFT: All-Cause Mortality Cohn JN et al. N Engl J Med. 2001;345:

44 *First hospitalization. Cohn JN et al. Circulation. 2000;102:2672b Months Event-Free Probability P < % risk reduction 0 Valsartan Placebo Val-HeFT: Heart Failure-Related Hospitalizations* 30

45 Combined Morbidity/Mortality in subgroups % Patients All Patients < Male80 Female20 EF < 2750 EF ACEI (Yes)93 ACEI (No)7 BB (Yes)35 BB (No)65 IHD (Yes)57 IHD (No)43 Favors ValsartanFavors Placebo

46 CHARM Added CHARM Preserved CHARM Programme 3 component trials comparing candesartan to placebo in patients with symptomatic heart failure CHARM Alternative n=2028 LVEF 40% ACE inhibitor intolerant n=2548 LVEF 40% ACE inhibitor treated n=3025 LVEF >40% ACE inhibitor treated/not treated Primary outcome for Overall Programme: All-cause death Primary outcome for each trial: CV death or CHF hospitalisation

47 CHARM-Added Patient disposition Median follow-up of 41 months Candesartan n=1276 Placebo n=1272 Completed Study n=1273 Completed Study n=1271 Lost to follow-up n=3 Lost to follow-up n= patients randomised NYHA II-IV LVEF 40%

48 CHARM-Added: CV death or CHF hospitalisation 0123years Placebo Candesartan % Number at risk Candesartan Placebo HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= (37.9%) 538 (42.3%)

49 CHARM-Added: Secondary outcomes CV death CHF hospitalisation CV death, CHF hosp, MI CV death,CHF hosp, MI, stroke CV death,CHF hosp, MI, stroke, revasc Cande- sartan Placebo candesartan better Hazard ratio placebo better p-value

50 CHARM-Added: Prespecified subgroups, CV death or CHF hosp Beta- Yes223/702274/711 blockerNo260/574264/561 Recom.Yes232/643275/648 dose ofNo251/633263/624 ACE inhib. All patients483/ /1272 CandesartanPlacebo candesartan better Hazard ratio placebo better p-value for treatment interaction

51 ARB Sono raccomandati nei pazienti con persistente sintomatologia (classe NYHA II-IV) nonostante terapia ottimale con ACE-inibitori e beta- bloccanti a condizione che non ricevano anche antialdosteronici, nei quali si sono dimostrati in grado di ridurre la necessità di ricovero per aggravamento dello scompenso cardiaco. ( classe di raccomandazione I, livello di evidenza A ) Linee Guida ESC 2008

52 VALIANT Trial Design C 50 mg tid + V 80 mg bid C 50 mg tid + V 80 mg bid Captopril 50 mg Captopril 50 mg tid Primary End Point: All-Cause Mortality Randomize (N = 14,808) Valsartan 160 mg bid Stepwise titration, maximum tolerated dose Eligible Patients 1 Acute MI >12 hours and <10 days 2 Signs or symptoms of CHF or LVD Target Doses Pfeffer MA et al. Am Heart J. 2000;140;

53 ARBs Post MI OPTIMAAL (2002)VALIANT (2003) ComparatorsLosartanValsartan CaptoprilCaptopril Valsartan + Captopril Endpoint All-cause mortality

54 CONTROINDICAZIONI DEGLI ARB STENOSI BILATERALE DELLA. RENALE POTASSIEMIA > 5 mEql/l CREATININEMIA > 2.5 mg/dl

55 MODALITA DI IMPIEGO DEGLI ARB INIZIARE CON DOSI BASSE (Candesartan 4-8 mg/die Valsartan 40 mg/bid) INCREMENTARE LA DOSE DOPO 2-4 SETTIMANE N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a un mese dallinizio della terapia a 1 e 4 settimane dallaumento della dose a 1, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente Linee Guida ESC 2008

56 ALDOSTERONE fibrosi miocardica e vascolare riassorbimento sodio e ritenzione idrica ed escrezione di potassio a livello del nefrone distale stimolo alla sete (anche Angio II) attivazione simpatica e inibizione parasimpatica disfunzione barorecettoriale

57 RALES. NEJM 1999; 341:

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59 ARB in classe NYHA II AREA IN-CHF: canrenone 50 mg vs placebo in pz con scompenso cardiaco lieve-moderato (cl. NYHA II): riduzione del rimodellamento V sin, miglioramento della EF V sin, della classe NYHA, riduzione dei livelli di BNP, di morte ed ospedalizzazione per cause cardiovascolari EMPHASIS HF: eplerenone in pz con scompenso cardiaco lieve-moderato (cl. NYHA II): riduzione del rischio di morte cardiovascolare o di ospedalizzazione per insufficienza cardiaca

60 ANTIALDOSTERONICI Sono raccomandati in aggiunta ad ace-i, beta- bloccanti e diuretici : nello scompenso cardiaco avanzato (classe III- IV) per ridurre mortalità e morbidità (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) nel post-infarto in pazienti con disfunzione sistolica ventricolare e scompenso cardiaco o diabete (classe di raccomandazione I, livello di evidenza B) Linee Guida ESC 2008

61 EFFETTI COLLATERALI IPERPOTASSIEMIA INSUFFICIENZA RENALE GINECOMASTIA N.B. CONTROLLARE POTASSIEMIA E CREATININEMIA : a 1 e 4 settimane dallinizio della terapia a 1 e 4 settimane dallaumento della dose a 1, 2, 3 e 6 mesi dopo la dose di mantenim. ogni 6 mesi successivamente

62 CONTROINDICAZIONI DEGLI ANTIALDOSTERONICI CREATININEMIA > 2.5 mg/dl o CLEARANCE < 30 ml/min POTASSIEMIA > 5 mEq/L TP. CON ACE-INIBITORI + SARTANI Dose iniziale 25 mg, da aumentare dopo 4-8 settimane SE CLEARANCE DELLA CREATININA < 50 mL/min ridurre la dose iniziale di spironolattone a 12.5 mg

63 I BETA BLOCCANTI: CEANCORA RAGIONE DI TEMERLI ?

64 Effetti sfavorevoli delliperattivazione simpatica Downregulation dei recettori beta1 Cardiotossicità (apoptosi, necrosi) Ipertrofia e fibrosi miocardica (rimodellamento ventricolare) Tachicardia (ischemia miocardica, tempo di riempimento ventricolare) Aumento di PA per vasocostrizione periferica Induzione tachiaritmie Attivazione RAAS

65 Blocco Blocco Blocco ISA Effetti Blocco Blocco Blocco ISA Effetti b 1 b 2 a 1 ancillari b 1 b 2 a 1 ancillari Carvedilolo * Metoprololo Bisoprololo Nebivololo ** *antiossidante, antiproliferativo **proprietà vasodilatanti (nitrossido) Differenze farmacologiche dei b-bloccanti approvati per lo scompenso cardiaco

66 I grandi trials con beta bloccanti nello scompenso cardiaco TRIAL (anno) Farmaco PAZ (n.) EziologiaNYHA (I-IV) FE (%) FUP (mesi) MDC (93) Metoprololo383IdiopaticaII-III22%5 CIBIS (94) Bisoprololo641MistaIII25%21 ANZ trial (95) Carvedilolo415IschemicaI-III29%18 US-Trial (96) Carvedilolo1094MistaII-III23%6,5 CIBIS II (99) Bisoprololo2647MistaIII27%16 MERIT-HF (99) Metoprololo3991MistaII-III28%12 RESOLVD (00) Metoprololo426IschemicaI-IV28%6 BEST (01) Bucindololo2708IschemicaIII-IV23%24 COPERNICUS (01) Carvedilolo2289MistaIII-IV19%10,4 CAPRICORN (01) Carvedilolo1959IschemicaI-III32%16 SENIORS (05) Nebivololo2128MistaI-IV33%21

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68 Total Sudden p=0.001 p=0.04 US Carvedilol (n=1014) Total Sudden CIBIS-II(n=2647) p= p=0.001 Total Sudden MERIT-HF(n=3991) p= p= % 1.7% 7.8% 3.8% 7.2% 10.8% 3.9% 6.6% 11.8% 17.3% 3.6% 6.3% blockade in patients with heart failure blockade in patients with heart failure Effects on total mortality and sudden death CarvedilolPlaceboBisoprolol Metoprolol

69 CAPRICORN, Lancet 2001; 357:

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72 E importante iniziare la terapia SOLO in pazienti stabili e SEMPRE a DOSI MOLTO BASSE, seguite da incrementi graduali (raddoppiare la dose ogni 1-2 settimane, in accordo con la risposta clinica), sino a raggiungere la dose target o, comunque, la massima dose tollerata. POSOLOGIA DEI BETA BLOCCANTI

73 Allinizio della terapia lazione cronotropa e inotropa negativa di questi farmaci può condizionare un transitorio peggioramento dei segni e sintomi di scompenso, determinare bradicardia, ipotensione, astenia. E necessario pertanto nella fase di titolazione un quotidiano controllo del peso corporeo e, ad ogni incremento della posologia, di FC e PA. Gli effetti favorevoli compaiono DOPO TRE MESI DI TRATTAMENTO

74 PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI DI SCOMPENSO: aumentare la dose di diuretico o ACE-I, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante IPOTENSIONE: ridurre la dose dei vasodilatatori, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante BRADICARDIA: ridurre concomitanti farmaci bradicardizzanti, se non sufficiente ridurre la dose del beta-bloccante, interromperlo solo se strettamente necessario SEMPRE considerare la reintroduzione/aumento della dose del beta-bloccante quando il paziente si è stabilizzato

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76 CONTROINDICAZIONI ALLUSO DEI BETA BLOCCANTI BPCO e asma bronchiale gravi (pz in terapia con b2 agonisti o steroidi) BAV di I grado con PR>280 msec o BAV di II grado tipo Mobitz 2 e di III grado, anche parossistici FC<50 bpm Ipotensione con PAS<90 mmHg Classe NYHA IV avanzata di grado severo o in terapia con inotropi per via e.v.

77 Luso dei beta bloccanti nei pazienti affetti da scompenso cardiaco può rendersi problematico per le controindicazioni, la difficoltà nella titolazione dei farmaci, la presenza di pazienti che, in alcuni casi, peggiorano con la terapia.

78 Un gran numero di trials ha dimostrato che, nei pazienti con scompenso cardiaco, i betabloccanti aumentano la sopravvivenza, riducono le ospedalizzazioni e migliorano il quadro clinico e la qualità della vita.

79 I beta bloccanti dovrebbero fare parte integrante dellarsenale terapeutico del paziente con scompenso cardiaco cronico.

80 E. Braunwald, N Engl J Med 2001; 344: I beta-bloccanti rappresentano una ulteriore importante freccia nella faretra delle terapie farmacologiche dello scompenso cardiaco

81 Stage A Therapy ACEI can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)

82 Stage A Therapy ARBs can be useful to prevent HF in patients at high risk for developing HF who have a history of atherosclerotic vascular disease, diabetes mellitus, or hypertension with associated cardiovascular risk factors. Angiotension Receptor Blockers (ARBs)

83 Stage B Therapy Beta-blockers and ACEIs should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF. ACEI should be used in patients with a reduced EF and no symptoms of HF, even if they have not experienced MI. Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors (ACEI)

84 Stage B Therapy An ARB should be administered to post-MI patients without HF who are intolerant of ACEIs and have a low LVEF. Angiotensin Receptor Blockers (ARBs)

85 Stage B Therapy Beta-blockers and ACEIs should be used in all patients with a recent or remote history of MI regardless of EF or presence of HF. Beta-blockers are indicated in all patients without a history of MI who have a reduced LVEF with no HF symptoms. Beta-Blockers

86 Stage B Therapy Digoxin should not be used in patients with low EF, sinus rhythm, and no history of HF symptoms, because in this population, the risk of harm is not balanced by any known benefit. Calcium channel blockers with negative inotropic effects may be harmful in asymptomatic patients with low LVEF and no symptoms of HF after MI. Therapies NOT Recommended

87 ACEIs are recommended for all patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contraindicated. Angiotensin Enzyme Converting Inhibitors (ACEIs) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms )

88 ARBs approved for the treatment of HF are recommended in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who are ACEI- intolerant. Angiotensin Receptor Blockers (ARBs) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

89 Beta-blockers (using 1 of the 3 proven to reduce mortality, i.e., bisoprolol, carvedilol, and sustained release metoprolol succinate) are recommended for all stable patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF, unless contraindicated. Beta-Blockers Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

90 Addition of an aldosterone antagonist is recommended in selected patients with moderately severe to severe symptoms of HF and reduced LVEF. Creatinine should be less than or equal to 2.5 mg/dL in men or less than or equal to 2.0 mg/dL in women and potassium should be less than 5.0 mEq/L. Aldosterone Antagonists Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

91 Diuretics and salt restriction are indicated in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF who have evidence of fluid retention. Diuretics Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

92 Digitalis can be beneficial in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF to decrease hospitalizations for HF. Digitalis Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

93 The addition of an ARB may be considered in persistently symptomatic patients with reduced LVEF who are already being treated with conventional therapy. Routine combined use of an ACEI, ARB, and aldosterone antagonist is not recommended for Patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF. ARBs (contd) Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

94 Calcium channel blocking drugs are not indicated as routine treatment for HF in patients with current or prior symptoms of HF and reduced LVEF. Therapies NOT Recommended Stage C Therapy (Reduced LVEF with Symptoms)

95 Stage D Therapy Continuous intravenous infusion of a positive inotropic agent may be considered for palliation of symptoms in patients with refractory end-stage HF. Routine intermittent infusions of positive inotropic agents are not recommended for patients with refractory end-stage HF. Medical Therapy

96 ACE Intolerance Evidence based recommendations Beta-blocker intolerance or contraindicated Algorithm for Heart Failure Neurohormonal Inhibiting Drug Therapy ACEI Beta-blocker ARBs Spironolactone, if not contraindicated in severe HF patients

97 Antitrombotici Nello scompenso cardiaco associato a FA, pregresso evento tromboembolico o trombo ventricolare mobile è indicata la terapia anticoagulante (I, A) In presenza di sottostante coronaropatia sono raccomandati i farmaci antiaggreganti (IIa, B) Nei pazienti con pregresso infarto è raccomandato limpiego di aspirina o anticoagulanti orali (IIa, C) Non vi sono dimostrazioni sicure di un effetto favorevole dellaspirina sulla sopravvivenza dei pazienti con scompenso

98 Antiaritmici Gli antiartimici di classe I dovrebbero essere evitati in quanto pro-aritmici (III, B) I beta-bloccanti riducono il rischio di morte improvvisa nello scompenso cardiaco (I, A) Lamiodarone è efficace nella maggior parte delle aritmie ventricolari e sopraventricolari (I, A), ma non ha alcun effetto sulla sopravvivenza.

99 18 anni Scompenso cardiaco di natura ischemica/non-ischemica Class NYHA dalla II alla IV Disfunzione ventricolare sinistra (FE 35%) FC 70 bpm Ritmo sinusale Documentata ospedalizzazione per peggioramento di scompenso cardiaco 12 mesi Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12: Criteri di inclusione

100 6.558 randomizzati Ivabradina3.290 placebo analizzati 1 perso al follow-up analizzati 2 persi al follow-up Lancet. Online Pazienti

101 Ivabradina3.241Placebo3.264 Et à media (anni) Et à media (anni)60,760,1 Maschi, % Maschi, %7677 Eziologia ischemica, % Eziologia ischemica, %6867 NYHA II, % NYHA II, %4949 NYHA III/IV, % NYHA III/IV, %5151 Precedente IM, % Precedente IM, %5656 Diabete, % Diabete, %3031 Ipertensione, % Ipertensione, %6766 Caratteristiche basali Lancet. Online

102 in base a FC e tollerabilità Ivabradina 5 mg bid Placebo, bid D14D28 D0 M4 Ivabradina 2.5, 5, or 7.5 mg bid Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12: ,5 anni Screening 7 a 30 gg Disegno dello studio Ogni 4 mesi

103 - 18% End-point primario p < 0, Mesi Rischio di eventi (%) 3 Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Lancet. Online N = NYHA II-IV Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina*

104 - 18% End-point primario p < 0, Mesi Rischio di eventi (%) 3 Morte cardiovascolare e Ospedalizzazione per scompenso cardiaco Lancet. Online N = NYHA II-IV Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina*

105 Mesi % Rischio di eventi (%) Lancet. Online Placebo* * In aggiunta a Beta-bloccanti (89%), ACE-inibitori (91%), Diuretici (90%) Ivabradina* Ospedalizzazione per scompenso p < 0,0001

106 Età <65 anni 65 anni Sesso Maschi Femmine Beta-bloccanti No Si Eziologia dello scompenso cardiaco Non-ischaemico Ischaemico Classe NYHA NYHA II NYHA III or IV Diabete No Si Ipertensione No Si FC basale <77 bpm 77 bpm Hazard ratio A favore di Ivabradina Sottogruppi prespecificati Lancet. Online A favore di Placebo

107 Effetti collaterali Pazienti con Effetti collaterali Ivabradina N=3.232, n (%) Placebo N=3.260, n (%) Bradicardia sintomatica 150 (5%) 32 (1%) Bradicardia asintomatica 184 (6%) 48 (1%) Fosfeni 89 (3%) 17 (1%) Visione confusa 17 (0.5%) 7 (0.2%) Lancet. Online

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