Melotte 15 by Paul Mortfield and Stefano Cancelli 16" f8.9 and and Apogee UM16 apod.nasa.gov.

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1 Melotte 15 by Paul Mortfield and Stefano Cancelli 16" RCOS @ f8.9 and and Apogee UM16 apod.nasa.gov

2 La depressione nell’anziano: prospettive attuali di gestione nel territorio Importanza e validità farmacologica per il neurologo ambulatoriale: eventi avversi vs efficacia clinica delle terapie. Vincenzo Manna Medico, Specialista in Neurologia, Specialista in Psichiatria, Psicoterapeuta Docente Corso di Laurea in Logopedia (Ariccia) Università degli Studi “Sapienza” di Roma Dir. Resp. Day Hospital Psichiatrico ASL Roma H Albano Laziale ROMA www.salus.it Congresso AINAT Roma 2012

3 Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: il 5.8 per cento degli uomini il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo. Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta. Secondo l'Organizzazione Mondiale della Sanità: il 5.8 per cento degli uomini il 9.5 per cento delle donne presenta nel corso di un anno un episodio depressivo. Nel 2020 la depressione maggiore sarà la seconda causa di disabilità sul pianeta. Depressione: dati epidemiologici Manna 2012 WHO ANNUAL REPORT 2001 Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42. Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008. Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06.

4 I disturbi depressivi in neuropsichiatria costituiscono nelle donne il 41,9% della disabilità e il 29,3% negli uomini. I tassi di prevalenza della depressione nelle donne sono da due a tre volte superiori a quelli degli uomini. Il tasso di maggiore prevalenza della depressione nella donna rispetto all’uomo si rileva in crescita dalla prima adolescenza. I principali problemi di salute mentale dell’anziano sono la depressione, le sindromi organiche e le demenze. La depressione Manna 2012 WHO ANNUAL REPORT 2004 Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42. Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008. Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06. Uno studio su un campione di comunità italiana riporta un dato di prevalenza per il Disturbo Depressivo Maggiore pari al 10,8% della popolazione. Di questi soggetti, è stato stimato che più del 60% non ha ricevuto una visita medica per i sintomi della depressione e che, tra coloro che sono stati oggetto di una visita medica, circa il 34% non ha ricevuto alcun trattamento specifico.

5 Tasso di ricovero specifico per età e per tipo di depressione per 100.000 abitanti nel Veneto. Anno 2005 Depressione: dati epidemiologici Manna 2012 WHO ANNUAL REPORT 2001 Battaglia A et al. Int Clin Psychopharmacol 2004 May; 19(3): 135-42. Cassano GB et al. Lo spettro dell'umore. Psicopatologia e clinica, Volume 7. Elsevier Masson 2008. Galenberg AJ. J Clin Psychiatry 2010; 71(3): e06. Epidemiologia del suicidio in Italia Suicidi nella fascia 15-24 anni: 3- 4 (M) e 2 (F) per 100.000; 8% dei suicidi totali Suicidi nella fascia oltre 65 anni: 21(M) e 5 (F) per 100.000; 34% dei suicidi totali Qual’è la ratio maschi: femmine? 3:1 circa ECM

6 Episodio Depressivo Episodio Depressivo Eziologia della depressione Fattori genetici Fattori genetici Fattori evolutivi Fattori evolutivi Tratti di carattere e stili di vita Tratti di carattere e stili di vita Life Events Malattie fisiche Malattie fisiche condizioni predisponenti di base (geneticamente determinate) condizioni relative alle fasi più importanti dello sviluppo (0-3 anni, attaccamento e reciprocità, vissuti di perdita e abbandono) eventi di vita stressanti/supporto affettivo diminuzione di neurotrasmettitori (serotonina, noradrenalina, dopamina) in specifiche aree cortico-cerebrali Manna 2012

7 Threshold for mood disorder Threshold model Manna 2012

8 Deficit cognitivo lieve Disturbi funzionali multipli Sindromi algiche croniche malessere psicofisico Sintomi fisici inesplicabili Riduzione capacità lavorative Maggiore richiesta di cure e assistenza Maggiore utilizzo dei servizi sanitari DEPRESSIONE SOTTOSOGLIA Manna 2012

9 Recenti acquisizioni sulla patogenesi della depressione: è un patologia neurodegenerativa reversibile ? Congresso AINAT Roma 2012 Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali Manna 2012

10 Ruolo dei sistemi monoaminergici cerebrali nella depressione Manna 2012

11 Neurotrasmettitoriale Ormonale Immunologica Neurotrofica Patogenesi della depressione 5HT - NE- DA HPA - HPT NK - IL BDNF - NGF Manna 2012 ECM

12 Glia Glu GABA Glia Glu GABA Soggetti sani Malati psichiatrici Ridotta Vulnerabilità Alta Vulnerabilità Fattori trofici Neurogenesi NA/5HT BDNF GABA DA/ACh Modificata da TINS, 2004. Manna 2012

13 ++ BDNF Plasticità neuronale Espressione genica di fattori trofici Neurogenesi Manna 2012

14 Neurogenesi nell’ippocampo adulto Cameron HA et al, 2006. Stress Glucorticoidi Età Droghe Glutammato Depressione Ambiente arricchito Esercizio fisico Apprendimento Memoria Trauma – Ischemia Antipsicotici atipici Steroidi Litio - Antidepressivi Manna 2012

15 Sistema immune La desensibilizzazione dei recettori per il cortisolo induce disturbi nella trasmissione noradrenergica e serotoninergica Desensibilizzazione dei recettori per il cortisolo, aumentata attività dei macrofagi e aumentato rilascio di citochine pro- infiammatorie Neurotrasmettitori Corteccia Pituitaria Ipotalamo IppocampoAmigdala+ Ipersecrezione di CRF Feedback negativo alterato dal cortisolo Ipertrofia surrenale Eccesso di cortisolo rilasciato Cortisolo - + + Immuno- trasmettitori + ACTH - - + AVP CRF Cortisolo Corteccia surrenale Cortisolo Circolazione Feedback negativo alterato dal cortisolo + Neuropeptidi - Manna 2012

16 Fattori fisiologici NO/PGE2 IFNa CHR attivazione IDO induzione Deplezione di triptofano Ridotta sintesi di 5HT Variazioni neuro trasmettitoriali HPA Iperattività Sintomi Depressivi Citokine pro-infiammatorie Manna 2012 IFNa interferon alpha IDO indolamine 2,3 deoxygenase

17 Manna 2012 Depressione ed immunità

18 Variabile Primo episodio depressivoControlli Multipli episodi depressiviControlli n20 17 Depressione passata Stadio molto iniziale 6.0  6.0 Volume ippocampo destro (mm 3 ) 2,793  303.8 2,784  342.2 2,392  256.7* 2,692  190.1 Volume ippocampo destro (mm 3 ) 2,738  301.1 2,761  368.4 2,381  273.5* 2,703  249.0 Decorso della malattia, volume e funzione ippocampale nella depressione maggiore MacQueen GM et al., PNAS 2003; 100:1387. Manna 2012

19 Ruolo dell’ippocampo nella patofisiologia della depressione maggiore Campbell S et al., Psychiatry Neurosci, 2004; 29:417-426. Paziente con depressione ricorrenteSoggetto di controllo AB Manna 2012 Ippocampo normotrofico Ippocampo ipotrofico

20 CORTECCIA (OFC) PREFRONTALE VENTRALE ELABORAZIONE DI INFORMAZIONI “CALDE” (vissuti) PIANIFICAZIONE EMOTIVA CINGOLO ANTERIORE ATTIVAZIONE IN TUTTI GLI SFORZI COGNITIVI Ippocampo Elaborazione cognitiva ed emotiva delle memorie CORTECCIA (DLPFC) PREFRONTALE DORSALE ELABORAZIONE DI INFORMAZIONE “FREDDA” (calcolo, previsione, decisione) PIANIFICAZIONE COGNITIVA Lobo Temporale Mediale ed Amigdala attivazione motoria “emotiva” Aree primarie corticali motorie e sensoriali Nuclei della base striato e talamo Studi di neuro-imaging della depressione Manna 2012

21 Studi di neuro-imaging della depressione La letteratura scientifica con studi di RM evidenzia: nella depressione unipolare e bipolare diminuzioni volumetriche cerebrali specifiche, dell’ippocampo e delle aree prefrontali (cingolato anteriore, corteccia orbito-frontale e corteccia dorso-laterale); nella depressione bipolare ed in pazienti tendenti alla suicidalità aumento dell’amigdala. Ci sono evidenze che queste alterazioni peggiorano con la cronicità della malattia, in particolare per la corteccia dorso-latero-frontale e per l’ippocampo. Manna 2012 ECM

22 Studi di neuro-imaging della depressione Questo suggerisce che meccanismi neuroplastici disfunzionali e neurodegenerativi possono partecipare alla fisiopatologia della malattia durante la cronicizzazione. L’ippocampo, inoltre, sarebbe particolarmente ridotto in soggetti con depressioni pregresse e protratte esperienze avverse di vita, potendo questo rappresentare un endofenotipo condiviso da patologie psichiatriche stress correlate. Manna 2012 ECM

23 Studi di neuro-imaging della depressione In conclusione: 1. Il compartimento limbico-ventrale (ippocampo, giro cingolato, corteccia fronto-orbitale) sembra principalmente alterato nella depressione unipolare. 2. Il compartimento limbico-dorsale (circuito talamo-cortico-amigdaloideo e corteccia prefrontale dorso-laterale) e la comunicazione inter ed intraemisferica sembrerebbero alterati in particolare nella depressione bipolare. Manna 2012 ECM

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27 Disturbi dell'Umore, Fibromialgia (FM) e dolore neuropatico (NP), possono avere in comune condizioni patogenetiche sistemiche. Compromissione delle funzioni omeostatiche dei circuiti prefrontali e cortico-limbici nella MDD ed effetti sul sistema nervoso autonomo, neuroendocrino e neuroimmune. PVN =paraventricolar nucleus of hypothalamus IL = interleukin TNF - Alpha = Tumor Necrosis Factor alpha Ach = acetylcholine V Maletic, C L Raison Neurobiology of depression, fibromyalgia and neuropathic pain. Frontiers in Bioscience 14, 5291-5338, June 1, 2009 Manna 2012

28 Depressioni associate o secondarie ad altre condizioni patologiche Congresso AINAT Roma 2012 Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali Manna 2012

29 versante somatico disturbi muscolari disturbi muscolari astenia astenia disturbi disturbi cardio-circolatori cardio-circolatori disturbi disturbi gastro-intestinali gastro-intestinali disturbi sessuali disturbi sessuali disturbi endocrini disturbi endocrini cefalea cefalea sintomatologia dolorosa sintomatologia dolorosa disturbi del sonno disturbi del sonno depressione maggiore manifestazioni cliniche versante psichico umore depresso umore depresso rallentamento rallentamento anedonia anedonia “tedium vitae”“tedium vitae” ansia ansia agitazione agitazione ritiro sociale ritiro sociale idee deliranti congrue all’umore idee deliranti congrue all’umore idee deliranti incongrue idee deliranti incongrue allucinazioni allucinazioni iporessia/iperfagia iporessia/iperfagia Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 Manna 2012

30 disturbi depressivi: versante psichico Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 depressione maggiore distimia/ ciclotimia ep. singolo ricorrente atipica in remissione parziale umore depresso +++++ rallentamento +++ anedonia +++++ “tedium vitae” ++ ansia ++++ agitazione ++++ idee deliranti ++ allucinazioni ++ ritiro sociale ++++ disturbi alimentazione iporessia ++ iperfagia +++ + frequente e/o grave ++ molto frequente e/o molto grave Manna 2012

31 disturbi depressivi: versante somatico Sarteschi e Maggini 1982; Tratt. It. Psich. 1999; Kaplan e Sadok 2001 depressione maggiore distimia/ ciclotimia ep. singolo ricorrente atipica in remissione parziale Algie muscolari+++++ Astenia – Fatica++++ Cefalea tensiva +++++ Paralisi plumbea ++ disturbi sessuali:impotenza +++ frigidità +++ disturbi endocrini:ritmo cortisolico ++ ciclo mestruale ++ alterazioni tiroidee ++ disturbi gastrointestinali +++++ disturbi cardiocircolatori ++++ disturbi del sonnoinsonnia ++++ ipersonnia +++ + frequente e/o grave ++ molto frequente e/o molto grave Manna 2012

32 Disturbi metabolici Diabete mellito Disturbi dell’alimentazione e dell’apporto nutrizionale Sindromi carenziali Anemie Disordini endocrini Effetti collaterali dei farmaci Neoplasie Deficit cognitivi iniziali etc. Patologie e condizioni che possono causare sintomi di depressione negli anziani Manna 2012

33 MALATTIE ORGANICHE COMUNEMENTE ASSOCIATE AD UNA SINDROME DEPRESSIVA MALATTIE SNC M. di Parkinson, Demenze, Ictus, Epilessia temporale, M. Huntington,Traumi cranici, Emorragia subaracnoidea MALATTIE ENDOCRINE Ipotiroidismo, Diabete, M. di Addison, M. di Cushing, Iperparatiroidismo NEOPLASIE Cerebrali, polmonari, renali ALTRE MALATTIE Lupus eritematoso, Fibromialgia, Artrite reumatoide, Infezioni virali Manna 2012

34 TASSI DI PREVALENZA DELLA DEPRESSIONE RIPORTATI IN PAZIENTI CON MALATTIE ORGANICHE Evans et al, 1999 Diabete Artrite reumatoide Infarto miocardico Morbo di Alzheimer Tumori Morbo di Parkinson Ictus cerebrale 0 Pazienti depressi (%) 506010203040 Manna 2012

35 Ormoni steroidei ed anabolizzanti Farmaci antiaritmici (amiodarone, etc.) Farmaci anticonvulsivanti Barbiturici Benzodiazepine Carbidopa or levodopa Alcuni antagonisti beta- adrenergici (propranolo) Farmaci che possono causare sintomi di depressione Clonidina Beta-interferone e farmaci che agiscono sulle citochine (IL-2) Preparazioni a base di digitale preparations Glucocorticoidi (prednisone) Bloccanti H2 Metoclopramide Oppioidi D. Rogers et. al. General Drug Associated with Depression. Psychiatry. 5, Dec. 2008. 28-41. Sidhuk et. al. Watch for Psychotropics Causing Psychiatric Side Effects. Current Psychiatry. August 2009. 61-74. Manna 2012

36 Esami ematochimici (elettroliti, creatininemia, Ca ++, glucosio, etc.) Esami ematologici (emocromo con formula, etc.) Dosaggio serico dei farmaci (anticonvulsivanti, antidepressivi, digossina, teofillina etc.) Funzione tiroidea (T3, T4, TSH) ECG con studio QTc Livello dei folati 25 OH Vit. D Vitamina B12 Test di laboratorio utili nella diagnosi differenziale Manna 2012

37 Relazione tra malattie cardio- vascolari e tono dell’umore La depressione è comune nella fase post infartuale, presentandosi in circa il 25-30% dei pazienti. 1 Le malattie cardiache, come altre malattie mediche, si associano a un aumentato rischio di depressione. La depressione, di per sè, aumenta il rischio di malattia cardio- vascolare. Il trattamento della depressione post-infarto miocardico con sertralina (studio SADHART) è sicuro ma i benefici rispetto al placebo sono modesti. 2 Lo studio SADHART ha incluso pazienti da 5 a 30 giorni dopo l’infarto acuto miocardico e non ha evidenziato nessun effetto significativo del farmaco sulla pressione arteriosa e sulla frequenza cardiaca. In genere i triciclici vanno evitati nei tre mesi successivi ad un infarto miocardico. Particolare attenzione va riservato agli effetti degli SSRI sul tratto QTc (torsione di punta). 1 Aben et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003 74:581-5 2 Glassman et al. JAMA 2002 288:701-9 Manna 2012

38 Effetti della depressione sul decorso clinico post infartuale L’insorgere di una depressione post-infartuale ha effetti prognostici negativi quoad vitam Le persone anziane con depressione post-infartuale hanno più probabilità di morire entro quattro mesi dall’infarto e di presentare scarsa compliance terapeutica (beta bloccanti, statine, etc.) Romanelli et al. J Am Geriatr Soc 2002; 50:569-70. Manna 2012

39 Un episodio depressivo che insorge entro 6-12 mesi dopo un ictus è molto frequente. Si stima che disturbo dell’umore si verifichi in circa il 30% dei sopravvissuti, anche se esiste una notevole variabilità fra studio e studio, legata a problematiche diagnostico-metodologiche. I fattori di rischio per l’insorgenza della depressione post-ictale includono l’estensione della lesione, la presenza di afasia, lo scarso supporto sociale, la pregressa storia di depressione. La sede di lesione sembra essere meno importante di quanto si pensasse una volta. Formulare una diagnosi di depressione post-ictus richiede attenzione, in quanto esiste un elevato rischio di sovrastima o sottostima diagnostica, in parte attribuibile alla presenza di sintomi somatici ed in parte alle differenti modalità di approccio degli esaminatori. Depressione post-ictus Manna 2012

40 L’eziopatogenesi della depressione post-ictus è multi-fattoriale. Disturbi neuro-psicologici quali afasia, aprassia, agnosia, anosognosia, neglect e deterioramento cognitivo possono influire sia sulle possibilità di comunicazione sia sull’attendibilità delle risposte dei pazienti con depressione post-ictus. I pazienti con depressione post ictus presentano, rispetto ai pazienti depressi, minore melanconia ma più segni fisici (astenia, disturbi del sonno, disturbi dell’appetito, deficit di concentrazione, etc.) Lamentano molti più sintomi somatici dei pazienti con postumi di ictus non depressi. L’insorgenza dei sintomi depressivi dopo un ictus non è significativamente dissimile da quella che si osserva dopo infarto miocardico. Manna 2012 Depressione post-ictus

41 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano I disturbi affettivi sono patologie psichiatriche comuni e invalidanti, piuttosto frequenti negli anziani. I disturbi depressivi, compresa la depressione maggiore, la distimia e la depressione subsindromica si verificano in circa il 40% dei residenti in comunità per persone anziane. Copeland et al. World Psychiatry 2004; 3:45–49. Costa et. Al. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:17–27. Il disturbo bipolare negli anziani è molto meno comune di quanto la depressione ed è valutato per interessare 0,5-1% di la popolazione anziana. Ihara et al. Environ Health Prev Med 1998; 3:44–49. Sajatovic M, Chen P. Geriatric bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 2011; 34:319–333. Manna 2012

42 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Gli episodi affettivi non trattati si associano a conseguenze negative a breve e lungo termine negli anziani: una maggiore prevalenza di comorbidità mediche, una più alta mortalità, un aumentato rischio di suicidio, un peggioramento della qualità della vita, la perdita di produttività, il deficit cognitivo, il declino funzionale e cambiamenti strutturali del cervello. Blay et al. Am J Geriatr Psychiatry 2007; 15:790–799. Bell-McGinty et al. Am J Psychiatry 2002; 159:1424–1427. Butters et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:587–595. Grabovich et al. Am J Geriatr Psychiatry 2010; 18:227–235. La maggior parte di queste deleterie conseguenze può essere evitata con successo trattando l'episodio affettivo. Lavretsky et al. J Clin Psychiatry 2005; 66:964–967. Butters et al. Am J Psychiatry 2000; 157:1949–1954. Manna 2012

43 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Manna 2012 I principali obiettivi del trattamento antidepressivo sono: 1.ottenere la remissione dei sintomi depressivi, 2.prevenire le ricadute e le recidive degli episodi depressivi, 3.permettere il recupero funzionale. Gli esiti del trattamento si basano su diversi fattori, compresa una valutazione diagnostica appropriata che comprende l'identificazione e la gestione delle comorbidità e dei sottostanti fattori psicosociali, che hanno un impatto sulla corretta scelta delle risorse disponibili e delle opzioni di trattamento. Baldwin et al. Psychol Med 2004; 34:125–136.

44 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Negli ultimi anni, nuovi studi si sono concentrati sullo sviluppo di strategie per aumentare la percentuale di remissione durante la fase acuta di trattamento, nonché per mantenere la risposta antidepressiva nella fase di mantenimento. Inoltre, alcuni studi hanno mirato a identificare i predittori di risposta antidepressiva. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) restano la prima scelta per il trattamento farmacologico della depressione maggiore negli anziani. Questi farmaci sono efficaci quanto gli antidepressivi triciclici, ma sono più sicuri e più tollerabili. Roose & Schatzberg. J Clin Psychopharmacol 2005; 25:S1–7. Forlenza et al. Int Psychogeriatr 2001; 13:75–84. Pinquart et al. Am J Psychiatry 2006; 163:1493–1501. Manna 2012

45 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Una grande percentuale di pazienti anziani presenta una risposta parziale al trattamento antidepressivo e solo pochi (<30%) mostrano una remissione completa. Azar et al. Int J Geriatr Psychiatry 2011; 26:48–55. La persistenza di sintomi depressivi residui durante il trattamento antidepressivo è comune ed è stata associata a un maggior rischio di recidiva e alla ricorrenza. Conradi et al. Psychol Med 2011; 41:1165–1174. Dombrovski et al. J Affect Disord 2007; 103:77–82. Nuovi approcci farmacologici efficaci dovrebbero indurre la remissione completa di un episodio depressivo a breve e lungo termine nel follow-up. Andreescu & Reynolds 3rd. Psychiatr Clin North Am 2011; 34:335–355. Manna 2012

46 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano In uno studio clinico randomizzato, Reynolds et al. hanno valutato se l’aggiunta di una Psicoterapia Interpersonale (IPT) o della Depression Care Management (DCM), oltre al trattamento con escitalopram potesse aumentare i tassi di remissione in soggetti anziani depressi in fase acuta. Dopo 6 settimane con 10 mg di escitalopram, il 29% dei pazienti aveva risposto adeguatamente al trattamento antidepressivo. I pazienti che hanno risposto parzialmente o che erano non respondent sono stati randomizzati per ricevere in associazione IPT o DCM. Le percentuali di remissione sono stati 58% e 45%, rispettivamente. Queste strategie non farmacologiche sono efficaci per migliorare i tassi di remissione nei pazienti anziani e dovrebbero essere considerate nei pazienti che non raggiungono la remissione completa con antidepressivi da soli. Reynolds et al. Int J Geriatr Psychiatry 2010; 25:1134–1141. Manna 2012 Effetto combinato dei trattamenti

47 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano La depressione con sintomi psicotici è comune tra i pazienti anziani e rappresenta una grande sfida terapeutica. E 'ampiamente accettato che il trattamento dovrebbe includere l'associazione di antidepressivi e antipsicotici per migliorare l'efficacia del trattamento. Tuttavia, pochi studi hanno valutato l'efficacia antidepressiva in pazienti anziani con episodio psicotico depressivo. Lam et al. J Affect Disord 2009; 117 (Suppl 1):S26–43. In uno studio clinico randomizzato di 12 settimane, Meyers et al. hanno valutato l'efficacia della monoterapia con sertralina o olanzapina vs olanzapina combinata con la sertralina in un gruppo di pazienti anziani con depressione psicotica. Il trattamento combinato era superiore ad olanzapina solo nella remissione (odds ratio = 1.34, P = 0.01). Meyers et al. Arch Gen Psychiatry 2009; 66:838–847. Manna 2012

48 DEPRESSIONE Esordio subdolo Riconoscimento familiare precoce Progressione rapida Inabilità instabile nel tempo Il paziente ammette i deficit Appare depresso ed anedonico Pensiero astratto usualmente conservato “Non so” come risposta alle domande Paziente spesso indifferente Diagnosi Differenziale DEMENZA Esordio subdolo Riconoscimento familiare tardivo Progressione lenta Inabilità consistente, graduale, lenta, progressiva Il paziente nega o sottostima i deficit Non appare depresso Euedonico Pensiero astratto assente o deficitario Errori nelle risposte alle domande Tenta di nascondere il deficit Manna 2012

49 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Il deficit cognitivo è un'altra caratteristica comune della depressione negli anziani. Butters et al. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:587–595. Gli studi hanno associato la presenza di deficit cognitivi, in particolare con disfunzione esecutiva, con una peggiore risposta al trattamento antidepressivo. Baldwin et al. Psychol Med 2004; 34:125–136. Le strategie terapeutiche mirate al potenziamento cognitivo possono essere utili nel breve e nel lungo termine in associazione al trattamento antidepressivo. In uno studio clinico randomizzato, l'inibitore della colinesterasi donepezil, 10 mg al giorno, è stato aggiunto al trattamento antidepressivo (la maggior parte dei pazienti era trattata con sertralina). I pazienti che sono stati randomizzati a ricevere donepezil hanno mostrato un miglioramento lieve, ma significativo, in termini di prestazioni della funzione mnesica rispetto a quelli trattati con placebo. Pelton et al. Int J Geriatr Psychiatry 2008; 23:670–676. Manna 2012

50 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Le conseguenze della depressione negli anziani richiedono seria attenzione a causa del rischio sproporzionato di suicidio. Per l'anno 2000, il 13% della popolazione degli Stati Uniti aveva più di 65 anni e il tasso di suicidio in questa fascia di popolazione rappresentava il 18% di tutti i suicidi. Geriatric Nursing (26)3: 2005 http://www.cdc.gov/ncipc/wisqars/default.htm Manna 2012 Il trattamento farmacologico della depressione maggiore

51 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Obiettivi della terapia :  migliorare l'umore, il funzionamento e la qualità della vita. Obiettivi del trattamento di un episodio depressivo acuto sono:  il raggiungimento del recupero funzionale  la prevenzione di futuri episodi di depressione. Il risultato dovrebbe indurre una completa risoluzione dei sintomi, non solo una riduzione dei sintomi depressivi. Per raggiungere questi obiettivi sono generalmente richieste tra fasi di trattamento. Manna 2012 Il trattamento farmacologico della depressione maggiore

52 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano Fase acuta (contrastare l’episodio corrente) Durata: circa 3 mesi. Obiettivo è il recupero completo di segni e sintomi dell’episodio acuto Fase di mantenimento 1 (prevenire una ricaduta) Durata: 4-6 mesi. Obiettivo è quello di prevenire le ricadute con sintomi che continuano a diminuire e con miglioramento funzionale. Fase di mantenimento 2 (evitare il ripetersi di episodi in futuro) Durata: 3 mesi o più. Obiettivo è quello di prevenire il ripetersi di un nuovo episodio depressivo Manna 2012 Il trattamento farmacologico della depressione maggiore

53 Attuali approcci farmacologici e prospettive nel trattamento dei disturbi dell'umore nell’anziano I pazienti devono essere monitorati per la risposta al trattamento: Osservazione della risoluzione di segni e sintomi della depressione Documentazione del miglioramento nei punteggi degli strumenti di screening Miglioramento della partecipazione alle attività abituali Miglioramento della qualità e quantità di sonno Monitoraggio attento dei pazienti riguardo gli effetti collaterali e le interazioni con altri farmaci Manna 2012 Il trattamento farmacologico della depressione maggiore

54 Farmacodinamica e farmacocinetica: effetto delle malattie e dell’età La malnutrizione e l’infiammazione cronica inducono una ridotta sintesi delle proteine ​​ plasmatiche con conseguente maggiore quota di farmaci liberi. Malattie croniche del fegato alterano la cinetica dei farmaci. Ridotto GFR induce una riduzione della clearance del litio. Sistema cardiovascolare - diminuita risposta dei barocettori - aumentata ipotensione posturale. Variazioni nella motilità intestinale predispongono alla stitichezza ed alla occlusione. Prostatismo predispone alla ritenzione. Demenza - predispone al delirio ed agli effetti collaterali motori. Alterazioni funzionali del sistema extrapiramidale e vestibolare predispongono ad effetti collaterali come atassia e disturbi dell'andatura. Manna 2012

55 Congresso AINAT Roma 2012 Gestione della depressione sul territorio: prospettive attuali Evidence Based Medicine (EBM): utilità clinica e limiti nell’approccio alla psicofarmacologia in età senile. Manna 2012

56 Linee Guida e Raccomandazioni Livello di evidenza tipo di studio + qualità della valutazione Grado di evidenza Consistenza dell’evidenza Generalizzabilità dei risultati Impatto clinico Implicazione di risorse Revisione sistematica della Letteratura Insieme degli studi validati di evidenza clinica Giudizio di una Commissione multidisciplinare per la stesura di Linee Guida Grado di raccomandazione Manna 2012

57 Livelli di Evidenza Livelli Descrizione 1 ++ Meta-analisi di alta qualità, revisione sistematica di RCT con un rischio molto basso di bias. 1+1+ Meta-analisi ben condotta, revisione sistemica di RCT con un basso rischio di bias. 1-1- Meta-analisi, revisione sistemica di RCT con un alto rischio di bias. 2 ++ Revisione sistematica di alta qualità di studi caso-controllo o di studi di coorte. Studi caso-controllo o di coorte di alta qualità con un rischio molto basso di bias. 2+2+ Studi caso-controllo o di coorte di buona qualità con un rischio basso di bias. 2-2- Studi caso-controllo o di coorte di scarsa qualità con un elevato rischio di bias. 3Studi non-analitici: case report, case series. 4Opinione degli esperti (Esperienza personale) SIGN 2001 Manna 2012

58 Grado di raccomandazione GradoDescrizione A Almeno una meta-analisi, revisione sistematica, o RCT classificato come 1 + +, e direttamente applicabile alla popolazione target. Una revisione sistematica di RCT o un insieme di elementi di prova consistenti principalmente di studi valutati come 1 +, direttamente applicabili alla popolazione target, che dimostrano la coerenza complessiva dei risultati. B Un insieme di prove tra cui studi valutati come 2 + +, direttamente applicabili alla popolazione target e che dimostrano coerenza complessiva dei risultati. Evidenza estrapolata da studi classificati come 1 + + o 1 +. C Un insieme di prove tra cui studi valutati come 2 +, direttamente applicabili alla popolazione target e che dimostrano coerenza complessiva dei risultati. Evidenza estrapolata da studi classificati come 2 + +. D Evidenza di livello 3 or 4. Estrapolazione dell’evidenza da studi valutati come 2 +. SIGN 2001 Manna 2012

59 Problemi e limiti della psicofarmacologia ‘evidence-based’ negli anziani In molte aree della psicofarmacologia geriatrica, le prove di livello 1 mancano. Le “evidenze” possono non essere applicabili in modo estensivo: ad esempio i trials sull’uso di antipsicotici atipici nella demenza hanno utilizzato: dosi fisse per 6-12 settimane; popolazioni in casa di riposo > 80; esclusi pazienti più anziani, incluso pazienti anziani atipici. Linee guida a volte sono basate su prove scarse e non sufficientemente controllate. Good Old Boys Sat At Table (GOBSAT) = Linee Guida basate sulla saggezza percepita piuttosto che sulle attuali evidenze scientifiche. Può essere viziata da conflitti di interessi non dichiarati. Manna 2012

60 Cochrane systematic review Diciassette studi hanno fornito dati per le analisi di confronto sull'efficacia del trattamento antidepressivo contro placebo. Le analisi di efficacia si sono basate su 245 pazienti trattati con TCA (223 con placebo), i pazienti trattati con SSRI 365 (372 con placebo) e 58 pazienti trattati con IMAO (63 con placebo). Le dimensioni dell'effetto standardizzato per i tre gruppi sono state rispettivamente: TCA; OR: 0.32 (0.21,0.47), SSRI, OR, 0.51 (0.36,0.72), IMAO: 0,17 (0.07,0.39). TCA, SSRI e IMAO sono efficaci nel trattamento di pazienti anziani e dei pazienti ricoverati in comunità che possono avere una grave malattia fisica (1A). Almeno sei settimane di trattamento antidepressivo è consigliato per ottenere effetti terapeutici ottimali. Ci sono poche prove riguardo l'efficacia del trattamento a basse dosi TCA. Wilson K, Mottram P, Sivanranthan A, Nightingale A.. Antidepressants versus placebo for the depressed elderly (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4, 2003. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd Manna 2012

61 Linee guida basate sull’evidenza nella farmacoterapia della depressione negli anziani La revisione di letteratura basata sulle evidenze dimostra che gli antidepressivi sono superiori al placebo nel trattamento della depressione nelle persone anziane. SSRI, TCA ed eterociclici sono efficaci. Livello di evidenza 1A esiste per alcuni SSRI (fluoxetina, paroxetina, sertralina, citalopram). Manna 2012

62 Raccommandazioni per il trattamento farmacologico della depressione negli anziani SSRIs o SNRI: farmaci di prima linea per la depressione maggiore. TCA: farmaci di seconda linea – possono essere più efficaci nella depressione melanconica – preferibili i derivati con amine secondarie come lofepramine e nortriptilina. Manna 2012

63 Risposta al trattamento Il 40% dei casi di depressione maggiore non risponde alla farmacoterapia iniziale entro sei mesi Un’ulteriore percentuale (15% al ​​ 25%) raggiunge la remissione con la continuazione del trattamento Monoterapia non riesce nel 35-45% Responsivi alla farmacoterapia iniziale 40% Responsivi al trattamento continuo 15-25% GRS, 2006 Manna 2012

64 Risposta al trattamento L'errore più comune nella prescrizione è legato al mancato aumento della dose al livello raccomandato entro le prime 2 settimane di trattamento Quando la monoterapia fallisce: - considera il passaggio ad un’altra classe di farmaci -integra folati (il 5-metil-tetraidrofolato MTHF aumenta la sintesi di tetraidropterina BH4 che è cofattore essenziale per la velocità di sintesi delle monoamine), omega 3 -associa carbonato di litio, triiodotironina, ormoni sessuali (modulatori tri-monaminergici) -associa ipnotico Z (zolpidem, zaleplon, zopiclone) modulatori allosterici positivi (PAM) dei recettori GABA-A -associa antipsicotici atipici (quetiapina, aripiprazolo, etc.) -aggiunge psicoterapia, fototerapia, VNS (stimolazione del nervo vago), TMS (stimolazione magnetica transcranica), DBS (stimolazione cerebrale profonda) -consulta un internista ? ! ? ! ? Manna 2012

65 Risposta al trattamento Motivi per la risposta parziale o per il fallimento del trattamento 1.La demenza che si confonde con la depressione o accompagna la depressione in tarda età 2.Psicosi concomitante (interferisce con la diagnosi e il trattamento della depressione) 3.La compliance terapeutica è spesso insufficiente tra i pazienti depressi www.medscape.com/viewarticle/41887 Manna 2012

66 Stabilizzatori dell’umore negli anziani Litio: la contrazione relativa dei volumi idrici di distribuzione induce una maggiore concentrazione nei tessuti. Livelli terapeutici più bassi (0.2 - 0.6 mmol / l). Effetti collaterali precoci e importanti, anche a livelli terapeutici, possono essere legati alla neurotossicità del litio: diminuzione della memoria, disorientamento, EPS, discinesia, andatura impacciata, disartria, perdita della coordinazione motoria. Può verificarsi una disfunzione del nodo del seno (bradicardia). Valproato e carbamazepina sono valide alternative, ma meno studiate nei pazienti anziani. Manna 2012

67 Trattamento della depressione resistente Quando un paziente non risponde a due trattamenti antidepressivi con diversi principi attivi assunti a dose adeguata per un adeguato periodo di tempo, è considerato resistente al trattamento Assicurarsi che la diagnosi sia corretta Assicurarsi circa l’assunzione dei farmaci prescritti Assicurarsi che il dosaggio sia adeguato per il tempo necessario cioè almeno di 6 settimane Possono complicare la risposta: i disturbi di personalità, altri problemi di salute, l’abuso di droghe, fattori psicosociali Il passaggio da un SSRI ad un altro in grado di offrire la risposta migliore La commutazione tra TCA è di dubbio beneficio Strategie di augmentation in particolare l’associazione di litio può provocare la conversione da non-responder a responder nel 50% dei casi Manna 2012

68 Trattamento della resistenza: problemi con i farmaci Il trattamento della resistenza negli anziani può essere problematico in termini di gestione se ci sono condizioni di comorbidità come: insufficienza cardio-circolatoria;cardiopatia ischemica ed insufficienza renale. Antidepressivi come i triciclici, che possono causare ipotensione ortostatica e tachicardia riflessa devono essere usati con cautela nei pazienti con angina ed insufficienza cardiaca. L’uso di triciclici può essere problematico nei pazienti con blocco di branca o con disturbi della conduzione AV, potendo indurre un arresto cardiaco. Il litio deve essere usato con cautela nei soggetti che assumono diuretici, che hanno disfunzione renale o che assumono cronicamente farmaci antinfiammatori non steroidei. Manna 2012

69 SSRI e iponatremia La maggior parte dei casi di iponatriemia sintomatica indotta da SSRI si è verificata in persone anziane (79%) e di sesso femminile (74%). La maggior parte dei casi si verifica entro il primo mese di trattamento. I fattori di rischio comprendono:l’età avanzata, il sesso femminile, la storia precedente e l'uso di farmaci concomitanti che possono abbassare il sodio, in particolare i diuretici. Movig et al. Br J Psychopharmacol 2002, 53:363-9 Manna 2012

70 Psicofarmaci e QTc Il rischio di un prolungamento del QTc espone alla Torsione di Punta (TP) potenzialmente letale QTc > 500msec si associa ad un aumentato rischio di TP I farmaci prolungano il tratto QTc bloccando i canali del potassio Tioridazina, pimozide e droperidol hanno un ‘Black Box’ warning Il sertindolo è stato sospeso dalla prescrivibilità per un prolungamento del tratto QTc Può essere indotto anche dall’aloperidolo ed altri neurolettici ed antipsicotici atipici L’interazione con inibitori del CYP3A4 può aumentare il rischio di prolungamento del QTc. Glassman & Bigger Am J Psychiatry 2001 158:1774-1782 Manna 2012

71 Very low effectLow effectModerate effect High effectUnknown effect Olanzapine Amisulpiride Sulpiride Aripiprazole SSRIs (except citalopram) Reboxetine Nefazodone Mirtazapine MAOIs Carbamazepine Gabapentin Lamotrigine Valproate Benzodiazepines Clozapine Haloperidol Risperidone Citalopram Venlafaxine Trazodone Lithium Chlorpromazine Quetiapine Ziprasidone Zotepine TCAs IV antipsychotic Thioridazine Pimozide Sertindole Flupenthixol Loxapine Trifluperazine *Maudesley Prescribing Guidelines 7 th Edition Low=severe prolongation after OD or small average increases <10msec at clinical doses Moderate=clinical doses seen to prolong QTc by >10msec High=clinical doses seen to prolong QTc by >20 msec and/or ECG monitoring mandated Effect of psychotropics on QTc* Manna 2012

72 AntidepressantsCardiac effectsAcute MI*AnginaHeart failureOther comments Tricyclics Increased heart rate, orthostatic hypotension, slowing of cardiac conduction, type 1A antiarrhytmic activity Contra- indicated May be best avoided due to potential for hypotension resulting in rebound tachycardia May be best avoided due to potential for hypotension Nortriptyline is less likely to cause postural hypotension. Lofepramine has a relative lack of anticholinergic side effects SSRI s Limited data to date would suggest that SSRIs are relatively safe but consider hyponatraemia and bradycardia Sertraline studied in acute MI and has no U.K. licensed restriction post MI Buproprion Limited data to date would suggest that it is relatively safe MAOI s Decreased heart rate, orthostatic hypotension, risk of hypertensive crisis, may cause arrhythmias and reduced left ventricular function. May be best avoided due to range of potential cardiac effects Interactions – always carry MAOI card Moclobemide Limited data to date would suggest that it is relatively safe Mianserine Limited data to date would suggest that it is relatively safe Risk of bone marrow depression – blood tests recommended every 4 weeks during first 3 months and in those who develop infection Mirtazepine Limited data to date would suggest that it is relatively safe Rarely blood dyscrasias Nefazadone Limited data to date would suggest that it is relatively safe but consider postural hypotension Very limited data but need to consider potential impact of important cardiac effects listed in 1 st column Reboxetine Increased heart rate, orthostatic hypotension at higher doses, rhythm abnormalities and ectopic beats may occur Trazodone Can cause significant postural hypotension and may be arrhythmogenic in those with co- morbid heart disease Very limited data but need to consider potential impact of important cardiac effects listed in 1 st column Venlafaxine Limited data to date would suggest that it is relatively safe but need to monitor BP [especially at higher doses]. Reports of hyponatraemia. Can cause hypertension which may have a negative effect *Lawlor & Swanwick in Vascular Diseases and Afffective Disorders Chiu, Ames & Katona Dunitz 2002 Manna 2012

73 E’ opportuno ricercare la possibile presenza di depressione post-ictus già in fase acuta, prima di iniziare la riabilitazione e comunque durante il primo anno dall’evento, allo scopo di ridurre la disabilità del soggetto, il carico sul caregiver ed i costi della malattia. La depressione post-stroke è tuttora un disturbo largamente non trattato, anche se esistono evidenze che i farmaci antidepressivi possono essere utili. Un trattamento antidepressivo può influenzare positivamente il recupero funzionale, ma non annullare l’impatto sfavorevole della depressione sullo stesso recupero. Trattamento della depressione post-ictus Manna 2012

74 StudyPatient population NoCriteria Drug / dose Effect Reding et al. 1986 Stroke rehabilitation 27Zung scoreTrazodone 200mgImprovement in Barthel Index Lipsey et al. 1984 Outpatient rehabilitation 34DSMIIINortriptyline 100mgImprovement in HAM-D Wiart et al. 2000 Rehabilitation unit 31ICDFluoxetine 20mgImprovement in MADRS Anderson et al. 1994 Inpatients and outpatients 66HAM-DCitalopram 10- 40mg Improvement in HAM-D Grade et al. 1998 Community based rehabilitation unit 21HAM-DMethylphenidate 30mg Improvement in HAM-D Robinson et al. 2000 Rehabilitation unit 104DSM IV major and minor Nortriptyline 100mg/fluoxetine 40mg vs placebo Nortriptyline better than fluoxetine & placebo Evidence base for post-stroke depression Vataja et al. pp 216 in Vascular Disease and Affective disorders (eds) Chiu, Ames and Katona, Martin Dunitz, London 2002 Manna 2012

75 Non ci sono studi RCT di ampie dimensioni sulla depressione post stroke. L’evidenza clinica viene da studi su piccola scala contro placebo. Gli studi sulla depressione post stroke sono stati svolti su campioni numericamente esigui e con durata di trattamento limitata. Per il trattamento farmacologico della depressione post-stroke è indicato l’uso dei farmaci SSRI per il loro migliore profilo di tollerabilità. In passato Nortriptilina (25 mg /die) ma i triciclici sono controindicati per gli effetti anticolinergici, cardiotossici e ipotensivanti. Evidenza per Sertralina (50 mg/die) Paroxetina (10-20 mg/die) Venlafaxina (75-150 mg / die). Utile il Trazodone (75-150 mg /die) per il trattamento di quadri depressivi con agitazione, aggressività ed insonnia, con attenzione agli effetti alfa-litici del farmaco (ipotensione ortostatica). Il trattamento va proseguito per almeno quattro-sei mesi. Trattamento della depressione post-ictus Manna 2012

76 Sintesi conclusiva 1 Negli anziani la depressione è: –Comune, specialmente come depressione “minore” o “subsindromica”; –Associata a comorbidità; –Difficile da diagnosticare per la presentazione atipica, più somatica, che si sovrappone ai sintomi di patologie concomitanti; –La diagnosi differenziale deve includere altre patologie psichiatriche, malattie fisiche, demenza e lutto. Manna 2012

77 Sintesi conclusiva 2 Il suicidio rappresenta un rischio serio nei pazienti anziani soprattutto tra i maschi. Il trattamento (acuto o preventivo) deve essere individualizzato (tailored = tagliato su misura). La scelta dell’antidepressivo deve essere basata sull’evidenza, sull’efficacia, sulla sensibilità specifica del paziente, sulle comorbidità, sugli effetti collaterali, sulle interazioni tra farmaci. Manna 2012

78 Sulle soglie dell’eternità Nel 1890, Vincent van Gogh dipinse questo quadro visto da molti critici come espressione della sua disperazione. Van Gogh che soffriva di depressione si suicidò in quello stesso anno. Manna 2012

79 Grazie per l’attenzione ! V. Manna 2012

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