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SISTEMA RESPIRATORIO R. R06AA ETERI AMINOALCHILICI Difenidramina R06AB ALCHILAMINE SOSTITUITE Desclorfeniramina Dimetindene Clorfenamina R06AC ETILENDIAMINE.

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1 SISTEMA RESPIRATORIO R

2 R06AA ETERI AMINOALCHILICI Difenidramina R06AB ALCHILAMINE SOSTITUITE Desclorfeniramina Dimetindene Clorfenamina R06AC ETILENDIAMINE SOSTITUITE Tonzilamina R06AD DERIVATI FENOTIAZINICI Prometazina R06AE DERIVATI PIPERAZINICI Oxatomide Cetirizina Levocetirizina R06A ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO

3 FarmacoCaratteristiche ASTEMIZOLO: Alta selettività per rec H1. Lunga emivita > quindi monosomministrazione. Lunga durata del blocco H1. CETIRIZINA: Selettiva per H1. Notevole rapidità dazione. T ½= 11 ore > monosomministrazione LORATADINA: Alta affinità H1. Rapido inizio dazione. T ½= 18 ore > monosomministrazione. Riduce liperreattivita bronchiale specifica e aspecifica. ACRIVASTINA: Selettivo anti-H1. Escreta a livello renale (al 90% immodificata e al 10% come metabolita). Inizia ad agire in 30 min. T ½=1- 4 ore > quindi 3 somministrazioni/die (8 mg/3 vv/die). ANTISTAMINICI DI II° GENERAZIONE

4 . FarmacoCaratteristiche MIZOLASTINA:Attivo già dopo 1 ora. T ½= 14 ore e agisce per 24 ore (10 mg/die). FEXOFENADINA:È il metabolita attivo della terfenadina (dopo il passaggio dal citocromo P450) Dosaggi disponibili: 120 mg o 180 mg. Riduce lespressione delle ICAM1 e il rilascio di IL6 e IL8. Assorbimento intestinale inibito dalla concomitante assunzione di cibo, succhi di frutta, antiacidi a base di magnesio e alluminio. LEVOCETIRIZINAEnantiomero attivo della cetirizina, impiegato alla dose di 5 mg/die, rapido assorbimento, scarsa metabolizzazione, non soggetto a racemizzazione, basso volume di distribuzione e quindi ridotto rischio di tossicità dose-dipendente. DESLORATADINA:Metabolita attivo della loratadina, rapido assorbimento, nessuna interferenza con cibo o altri farmaci, grande affinità di legame con i rec H1 e lunghi tempi di dissociazione dai rec, emivita per 6 ore, grande solubilità in acqua, farmacocinetica prevedibile.

5 Ketotifene Anti-H1 Anti-degranulazione mastociti Anti-leukotrieni Inibitore PDE

6 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

7 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

8 Lesposizione allantigene provoca la sintesi di IgE che si legano ai mastociti nella mucosa delle vie respiratorie. In seguito alla riesposizione allantigene, linte- razione antigene-anticorpo sulla superficie dei mastociti stimola la liberazione dei mediatori dellanafilassi. Tali composti provocano contrazione della muscolatura liscia bronchiale, con conseguente immediata diminuzione di FEV1. La riesposizione allantigene provoca anche la sintesi e rilascio di una serie di citochine che a loro volta, richiamano e attivano eosinofili e neutrofili che producono proteina cationica degli eosinofili, proteina basica maggiore (MBP), proteasi e fattore attivante le piastrine (PAF). Tali mediatori provocano edema, ipersecrezione mucosa, contrazione della muscolatura liscia ed aumentata reattività bronchiale associata con la risposta asmatica tardiva, indicata da una riduzione del FEV1, 2-8 h dopo lesposizione. Modello concettuale della immunopatogenesi dellasma

9 Rappresentazione schematica di sezione trasversale di un bronchiolo che mostra i cambiamenti riscontrati nei casi di grave asma cronica.

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11 Le due fasi dellasma sono dimostrate dalle variazioni di volume di espirazione forzata in 1 sec (FEV1) dopo linalazione di polline di erba da parte di un soggetto allergico

12 CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ DELLASMA SULLA BASE DELLE MANIFASTAZIONI CLINICHE

13 FARMACI DI FONDO: Servono per ottenere e mantenere il controllo dellasma persistente e devono essere assunti quotidianamente e per un lungo periodo di tempo. Essi comprendono: Glucocorticoidi per via inalatoria Glucocorticoidi sistemici Teofillina a lento rilascio I 2 -agonisti a lunga durata dazione per via inalatoria e orale Antileucotrieni Risparmiatori di steroidi per via sistemica FARMACI SINTOMATICI: Servono per alleviare le broncocostrizioni e i sintomi acuti che le accompagnano. Essi comprendono: I 2 -agonisti per via inalatoria ad azione rapida Glucocorticoidi sistemici Gli anticolinergici per via inalatoria Teofillina a breve durata dazione I 2 -agonisti orali a breve durata dazione

14 TRATTAMENTO DELLASMA NEGLI ADULTI SECONDO LA CLASSIFICAZIONE DI GRAVITÀ

15 R03AC AGONISTI SELETTIVI DEI RECETTORI 2 -ADRENERGICI Salbutamolo Terbutalina Fenoterolo Salmeterolo Formoterolo Clenbuterolo Procaterolo R03A. ADRENERGICI PER AEREOSOL

16 Agonisti -adrenergici per inalazione

17 MECCANISMO DAZIONE DEI 2 -ADRENERGICI I 2 -agonisti si legano ai loro rispettivi recettori determinando a livello del 5° e 6° dominio transmembranario una modificazione conformazionale in seguito alla quale si ha lattivazione delle proteine G stimolatrici (G s ), costituite da 3 subunità (, e ). Queste possono attivare direttamente i maxicanali di potassio Ca 2+ dipendenti, o stimolare ladenilato ciclasi (AC), facendo aumentare la concentrazione di AMPc intracellulare. LAMPc determina lattivazione di una proteinchinasi A (PKA) e di una proteinchinasi G (PKG), che fosforilano numerosi substrati, i quali a loro volta attivano e modulano diverse risposte cellulari ed in particolare il rilasciamento della muscolatura bronchiale. PI= fosfoinositidi di membrana; MLCK= chinasi della catena leggera della miosina.

18 MECCANISMI MOLECOLARI DEGLI EFFETTI DEGLI AGONISTI -ADRENERGICI SULLE CELLULE MUSCOLARI LISCIE DELLE VIE RESPIRATORIE. La stimolazione del recettore beta attiva ladenililciclasi (AC) attraverso Gs. I recettori muscarinici (M) hanno effetti opposti sulladenililciclasi (Gi).

19 2 -ADRENERGICI COME FARMACI DI FONDO: 2 -ADRENERGICI COME FARMACI DI FONDO: 2 -adrenergici per via inalatoria a lunga durata dazione (salmeterolo e formoterolo) 2 -adrenergici per via inalatoria a lunga durata dazione (salmeterolo e formoterolo) 2 -adrenergici orali a lunga durata dazione (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo o terbutalina) 2 -adrenergici orali a lunga durata dazione (formulazioni a lento rilascio di salbutamolo o terbutalina) 2 -ADRENERGICI COME FARMACI SINTOMATICI: 2 -ADRENERGICI COME FARMACI SINTOMATICI: 2 -adrenergici per via inalatoria a rapida insorgenza dazione (terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, salmeterolo e formoterolo) 2 -adrenergici per via inalatoria a rapida insorgenza dazione (terbutalina, fenoterolo, pirbuterolo, salmeterolo e formoterolo) 2 -adrenergici orali a breve durata dazione (salbutamolo). Consigliati in quei pazienti che non sono in grado di usare i farmaci per via inalatoria. 2 -adrenergici orali a breve durata dazione (salbutamolo). Consigliati in quei pazienti che non sono in grado di usare i farmaci per via inalatoria.

20 USO CLINICO DEGLI AGONISTI 2 -ADRENERGICI I farmaci a breve durata dazione (salbutamolo o terbutalina, solitamente somministrati per via inalatoria) per prevenire o trattare la dispnea nei pazienti con malattia ostruttiva reversibile delle vie respiratorie. Il salmeterolo (broncodilatatore a lunga durata dazione) per prevenire il broncospasmo (ad es. la notte o durante unattività fisica) nei pazienti che richiedono terapia broncodilatatrice prolungata.

21 AGONISTI 2 -ADRENERGICI: REAZIONI AVVERSE La terapia con tali farmaci per via orale provoca reazioni avverse più marcate rispetto a quella per via inalatoria. Stimolazione cardiovascolare (tachicardia, extrasistoli, anche per attivazione simpatica riflessa), tremori muscolari, ipopotassemia. Trattamento continuo con 2 -agonisti per via inalatoria: desensibilizzazione (tolleranza, minore sensibilizzazione) forse a causa della down-regulation dei recettori.

22 R03BB ANTICOLINERGICI Ipratropio bromuro Ossitropio bromuro Tiotropio bromuro Azione su M1, M3, M2

23 USO CLINICO DELLIPRATROPIO BROMURO (ANTICOLINERGICO) In associazione con gli agonisti 2 -adrenergici e con gli steroidi quando questi da soli non sono in grado di controllare lasma. Come broncodilatatore in alcuni casi di bronchite cronica, e nel broncospasmo provocato dagli antagonisti dei recettori 2 -adrenergici. BCPO

24 R03DA DERIVATI XANTINICI Diprofillina Teofillina Aminofillina Bamifillina Doxofillina R03DC ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI Zafirlukast Montelukast R03D ALTRI FARMACI PER LE SINDROMI OSTUTTIVE DELLE VIE RESPIRATORIE PER USO SISTEMICO

25 TEOFILLINA: MECCANISMO DAZIONE MECCANISMO BRONCODILATANTE (DIRETTO): Inibizione della fosfodiesterasi (PDE4).Inibizione della fosfodiesterasi (PDE4). Antagonismo del recettore per ladenosina.Antagonismo del recettore per ladenosina. Secrezione di adrenalina.Secrezione di adrenalina. Effetti sul trasporto intracellulare di calcio.Effetti sul trasporto intracellulare di calcio. MECCANISMO NON BRONCODILATANTE: Aumentata secrezione di interleuchina-10 (IL-10).Aumentata secrezione di interleuchina-10 (IL-10). Immunomodulazione.Immunomodulazione.

26 USO CLINICO DELLA TEOFILLINA Come farmaco di seconda scelta, in aggiunta agli steroidi, nei pazienti in cui lasma non risponde adeguatamente agli agonisti beta2-adrenergici. Endovena nellasma severa acuta. Per ridurre i sintomi della malattia polmonare ostruttiva cronica.

27 R03BA GLICOCORTICOIDI Beclometasone Budesonide Flunisolide Fluticasone R03BB ANTICOLINERGICI Ipratropio bromuro Ossitropio bromuro Tiotropio bromuro R03BC SOSTANZE ANTIALLERGICHE, ESCLUSI I CORTICOSTEROIDI Cromoglicato sodico Nedocromile R03B ANTIASMATICI: CORTICOSTEROIDI, PARASIMPATICOLITICI

28 MECCANISMO DAZIONE DEI GLUCOCORTICOIDI

29 SCHEMA SEMPLIFICATO DELLATTIVAZIONE DEL RECETTORE DEI GLUCOCORTIOCIDI. In seguito al legame al C terminale del glucocorticoide (GC) uno degli eventi chiave è rappresentato dal distacco di due molecole di Hsp90 ed alla conseguente attivazione del recettore che può traslocare al nucleo. GCbd= Glucorticoid binding domain

30 CINETICA DI UN GLUCOCORTICOIDE SOMMINISTRATO PER VIA INALATORIA

31 CARATTERISTICHE DI PK Emivita (es. fluticasone) Coniugazione con lipidi (es. budesonide) Legame proteine plasmatiche ( es. fluticasone) Tropismo tissutale (es. ciclesonide)

32 USO CLINICO DEI GLUCOCORTICOIDI NELLASMA I pazienti che richiedono regolarmente un broncodilatatore dovrebbero essere considerati per il trattamento con glucocorticoidi. I pazienti affetti da asma più grave vengono trattati con farmaci più potenti e per via inalatoria (come il budesonide) e farmaci addizionali (come la teofillina a rilascio lento) I pazienti con esacerbazioni acute dellasma possono richiedere idrocortisone per via endovenosa e prednisolone per via orale. Un trattamento demergenza con prednisolone orale potrebbe essere necessario a ogni stadio di gravità dellasma se la condizione clinica precipitasse. Il trattamento prolungato con prednisolone orale, in aggiunta ai broncodilatatori e agli steroidi per via inalatoria, è richiesto nel caso di alcune gravi situazioni asmatiche.

33 Effetti di eccesso prolungato di glucocorticoidi: sindrome di Cushing iatrogena.

34 CROMONI DISODIO CROMOGLICATO (DSCG) e SODIO NEDOCROMILE (SN) Stabilizzano la parete cellulare dei mastociti ed inibiscono la trasmissione nervosa nel sistema respiratorio (effetti su canali al Cl) Efficaci anche su rinorrea e prurito. Sono raccomandati in gravidanza per lottimo profilo di sicurezza.

35 R03DA DERIVATI XANTINICI Diprofillina Teofillina Aminofillina Bamifillina Doxofillina R03DC ANTAGONISTI DEI RECETTORI DEI LEUCOTRIENI Zafirlukast Montelukast R03D ALTRI FARMACI PER LE SINDROMI OSTUTTIVE DELLE VIE RESPIRATORIE PER USO SISTEMICO

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37 FORMULE DI STRUTTURA DEGLI ANTILEUCOTRIENI MONTELUKASTZAFIRLUKAST

38 ANTILEUCOTRIENICI broncodilatazione infiltrazione basofili, eosinofili produzione muco eosinofili BAL, mucosa, espettorato produzione citochine/chemokine da Th2

39 ANTILEUCOTRIENI – Comparison of the combinations of fexofenadine- pseudoephedrine and loratadine-montelukast in the treatment of seasonal allergic rhinitis. Lassociazione fexofenadina-pseudoefedrina e lassociazione loratadina-montelukast hanno uguale efficacia nel migliorare i sintomi, la qualità di vita, e lostruzione nasale nella rinite stagionale. Ann Allergy Asthma Immunol Jan;92(1):73-9.

40 RIEPILOGO DEL MECCANISMO DAZIONE DEI BRONCODILATATORI La broncodilatazione è dovuta a AMPc. I livelli intracellulari di AMPc possono essere aumentati con i beta-adrenergici, che aumentano la velocità di sintesi mediante attivazione della adenilciclasi (AC) o con gli inibitori della fosfodiesterasi (PDE), come la teofillina, che rallentano la velocità di degradazione. La broncodilatazione può essere inibita con gli antagonisti muscarinici e con gli antagonisti delladenosina.

41 OMALIZUMAB

42 R03DX - ALTRI FARMACI SISTEMICI PER DISTURBI OSTRUTTIVI VIE RESPIR. R03DX01 - AMLEXANOX R03DX02 - EPROZINOLO R03DX03 - FENSPIRIDE R03DX05 - OMALIZUMAB (anti-IGEab) R03DX06 - SERATRODAST (TXA ant.) R03DX07 – ROFLUMILAST (PDE4 in.)

43 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

44 MECCANISMO DAZIONE MUCOLITICI: Agiscono sulla struttura chimico-fisica del mucoAgiscono sulla struttura chimico-fisica del muco Rompono i polimeri di muco in unità più piccole, dotate quindi di minore viscositàRompono i polimeri di muco in unità più piccole, dotate quindi di minore viscositàESPETTORANTI: Aumentano il volume e facilitano la rimozione delle secrezioni tracheo- bronchialiAumentano il volume e facilitano la rimozione delle secrezioni tracheo- bronchiali Utilizzati in associazione con altri farmaci dellapparato respiratorio, agiscono per via riflessa, irritando i recettori vagali della mucosa gastrica: lo stimolo giunge al plesso polmonare, stimola lattività delle ghiandole bronchiali provocando broncorrea per aumento della componente acquosa del secreto.Utilizzati in associazione con altri farmaci dellapparato respiratorio, agiscono per via riflessa, irritando i recettori vagali della mucosa gastrica: lo stimolo giunge al plesso polmonare, stimola lattività delle ghiandole bronchiali provocando broncorrea per aumento della componente acquosa del secreto. Utili per rimuovere le secrezioni bronchiali purulente, viscide o eccessive.Utili per rimuovere le secrezioni bronchiali purulente, viscide o eccessive.

45 R05CA ESPETTORANTI Guaifenesina Solfoguaiacolo R05CB MUCOLITICI Acetilcisteina Bromexina Carbocisteina Mesna Ambroxolo Sobrerolo Tiopronina Dornase alfa Neltenexina Erdosteina R05C ESPETTORANTI

46 INDICAZIONI: Trattamento delle affezioni respiratorie acute e croniche caratterizzate da ipersecrezione densa e vischiosa (bronchite e sue riacutizzazioni, BPCO, enfisema polmonare, mucoviscidosi, bronchiectasie)Trattamento delle affezioni respiratorie acute e croniche caratterizzate da ipersecrezione densa e vischiosa (bronchite e sue riacutizzazioni, BPCO, enfisema polmonare, mucoviscidosi, bronchiectasie) REAZIONI AVVERSE: Farmaci di solito ben tollerati e le reazioni avverse sono scarse.Farmaci di solito ben tollerati e le reazioni avverse sono scarse. Disturbi gastrointestinali: pirosi gastrica, gastralgia, nausea, vomito, diarreaDisturbi gastrointestinali: pirosi gastrica, gastralgia, nausea, vomito, diarrea Reazioni di ipersensibilità (rare): rash cutanei, orticaria, broncospasmoReazioni di ipersensibilità (rare): rash cutanei, orticaria, broncospasmo Per aerosol: irritazione nasofaringea e gastrointestinale: rinorrea, stomatiti, nausea e vomitoPer aerosol: irritazione nasofaringea e gastrointestinale: rinorrea, stomatiti, nausea e vomito

47 R05DA ALCALOIDI DELL'OPPIO E SUOI DERIVATI Destrometorfano Dimemorfano Codeina R05D ANTITUSSIGENI POSSIBILE MECCANISMO DAZIONE: Inibizione a livello centrale del riflesso della tosse R05DB ALTRI SEDATIVI DELLA TOSSE Dropropizina Levodropropizina Butamirato Oxolamina

48 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

49 TRATTAMENTO DELLA RINITE ALLERGICA Lieve intermittente Lieve persistente Moderata- grave intermittente Moderata- grave persistente Allontanamento di allergeni e irritanti Decongestionante nasale (<10 giorni) o decongestionante orale cromone nasale Steroide nasale Antistaminico non sedativo orale o locale Immunoterapia

50 GRADO DI EVIDENZA DEI TRATTAMENTI PER LA RINITE ALLERGICA TRATTAMENTO ANTISTAMINICI ORALIAlto ANTISTAMINICI NASALI Alto STEROIDI NASALIAlto CROMONI NASALI Alto ANTILEUKOTRIENI Alto IMMUNOTERAPIA S.C. Alto IMMUNOTERAPIA S.L. A Alto IMMUNOTERAPIA NASALE Alto ALLONTANAM. ALLERGENE Debole

51 EFFETTI FARMACI PER LA RINITE -ARIA StarnutiRinorreaOstruzionePruritoCongiuntivite Antistaminici orali+++ 0 a nasali collirio Steroidi nasali Cromoni nasali++++0 collirio Decongestionanti nasali orali00+00 Anticolinergici Antileucotrieni0+++00

52 STEP 1: RINITE LIEVE INTERMITTENTE Scelta opzionale fra: - Antistaminici orali o intranasali - Decongestionanti nasali (per meno di 10 giorni, da non ripetere piu di 2 volte/mese) - Decongestionanti orali (non al di sotto dei 12 anni)

53 STEP 2-3: RINITE INTERMITTENTE MODERATO/GRAVE E LIEVE PERSISTENTE Scelta opzionale fra: -Antistaminici orali o intranasali -antistaminici orali + decongestionante -Steroidi nasali -(Cromoni) I pazienti devono essere rivalutati dopo 2-4 settimane: Se persistono i sintomi aggiungere: A.Antistaminici orali (+/- decongestionanti) B.Ipratropio C.Aumentare la dose di steroidi inalatori Se migliorati continuare per almeno 1 mese

54 STEP 4: RINITE PERSISTENTE MODERATO/GRAVE Approccio graduale (step-wise approach) - Steroidi nasali come prima linea di trattamento; In caso di ostruzione nasale aggiungere un breve ciclo di steroidi orali o decongestionanti Rivalutare il paziente dopo 2-4 settimane: se persistono i sintomi: A. Antistaminici orali(± decongestionanti) B. Ipratropio C. Aumentare la dose di steroidi inalatori - Se migliorato step-down. La durata minima del trattamento dovrebbe essere di 3 mesi o comunque tutta la durata della stagione pollinica

55 CONGIUNTIVITE Scelta opzionale fra: - Antistaminico orale o collirio - Cromone collirio - Salina Non usare steroidi senza unattenta valutazione e visita oculistica

56 RACCOMANDAZIONI 1- I pazienti con rinite persistente dovrebbero essere sempre studiati dal punto di vista asma 2- Nei pazienti con asma persistente dovrebbe essere valutata la eventuale rinite concomitante 3- La strategia ottimale dovrebbe associare il trattamento delle vie aeree superiori e inferiori anche in termini di efficacia e sicurezza

57 GLI ANTISTAMINICI Gli antistaminici furono scoperti da Bovet e Staub nel 1937: i primi composti erano poco potenti e troppo tossici per un impiego clinico. Oggi si distinguono gli antistaminici di I e II generazione.

58 GLI ANTISTAMINICI Gli antistaminici di I generazione hanno un rapporto rischio/beneficio sfavorevole: spiccati effetti sedativi, anticolinergici e scarsa selettività per i recettori. Se possibile, non dovrebbero essere più utilizzati nella rinite allergica.

59 ANTISTAMINICI DI I° GENERAZIONE Assorbimento gastroenterico rapido: riscontrabili nel plasma già dopo min. Il tmax (=picco massimo nel siero) avviene in 1-3 ore. Lazione tissutale dura 1-3 ore, poiché hanno legame tardivo. Agiscono con un meccanismo competitivo con i recettori per listamina. Il metabolismo è epatico e lescrezione è urinaria. Inducono tachifilassi (= progressiva riduzione dellefficacia con limpiego prolungato, poiché si riduce il n° di recettori H1 e si riduce la specificità di legame al rec) Tipici effetti collaterali: sedazione, effetti anticolinergici (poiché il recettore H1 è simile al 40% al recettore per lACh), aumento dellappetito.

60 ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE Negli ultimi 15 anni sono stati sviluppati antistaminici di II generazione: -Elevata potenza -Lunga durata dazione -Minimo effetto sedativo

61 ANTISTAMINICI DI II° GENERAZIONE Non agiscono in modo competitivo con i rec H1, quindi anche in presenza di alte concentrazioni di istamina, si legano ugualmente ai rec H1. Vantaggi : –Effetti sicuri sul blocco dei rec H1 –Rapidità dazione –Raggiungimento del Tmax rapido –Assenza di metabolismo epatico –Lipofobici (non passano la barriera emato-encefalica) pertanto non danno sedazione – Non mostrano affinità per altri rec. –Elevato legame con le sieroproteine –Impiegabili in monosomministrazione, eccetto lacrivastina Attività antiallergica basata su: blocco delle lipossigenasi, blocco dei rec. Per listamina, blocco del rilascio dei mediatori, inibizione della degranulazione mastocitaria.

62 VANTAGGI CLINICI DEGLI ANTISTAMINICI DI II° GENERAZIONE Poco o nulla sedativi Monosomministrazione giornaliera Altamente selettivi per il rec H1 Somministrazione continuativa è più efficace di quella al bisogno Il trattamento precoce nei bambini rinitici previene levoluzione di asma Rapida insorgenza dazione: 1-2 ore Durata dazione: fino a 24 h

63 EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI 1) SNC: solo quelli di I generazione! agiscono sui 3 recettori cerebrali potenziati dallalcool nellanziano cè maggiore effetto sedativo 2)CUORE: Terfenadina e Astemizolo sono cardiotossici, prolungano il tratto QT > torsione di punta > tachicardia ventricolare > blocco A-V > arresto cardiaco. 3) EFFETTO ANTICOLINERGICO: dose-dipendente > xerostomia e ritenzione urinaria. 4) AUMENTO DELLAPPETITO E DEL PESO: ciproeptadina e ketotifene.

64 EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTISTAMINICI DI II GENERAZIONE MENO NUMEROSI: modesta sonnolenza (PRECAUZIONI: attenzione alla guida di autoveicoli) potenziati dallalcool nellanziano cè maggiore effetto sedativo

65 . FarmacoCaratteristiche ASTEMIZOLO: Alta selettività per rec H1. Lunga emivita > quindi monosomministrazione. Lunga durata del blocco H1. CETIRIZINA: Selettiva per H1. Notevole rapidità dazione. T ½= 11 ore > monosomministrazione LORATADINA: Alta affinità H1. Rapido inizio dazione. T ½= 18 ore > monosomministrazione. Riduce liperreattivita bronchiale specifica e aspecifica. ACRIVASTINA: Selettivo anti-H1. Escreta a livello renale (al 90% immodificata e al 10% come metabolita). Inizia ad agire in 30 min. T ½=1- 4 ore > quindi 3 somministrazioni/die (8 mg/3 vv/die). ANTISTAMINICI DI II° GENERAZIONE

66 . FarmacoCaratteristiche MIZOLASTINA:Attivo già dopo 1 ora. T ½= 14 ore e agisce per 24 ore (10 mg/die). FEXOFENADINA:È il metabolita attivo della terfenadina (dopo il passaggio dal citocromo P450) Dosaggi disponibili: 120 mg o 180 mg. Riduce lespressione delle ICAM1 e il rilascio di IL6 e IL8. Assorbimento intestinale inibito dalla concomitante assunzione di cibo, succhi di frutta, antiacidi a base di magnesio e alluminio. LEVOCETIRIZINAEnantiomero attivo della cetirizina, impiegato alla dose di 5 mg/die, rapido assorbimento, scarsa metabolizzazione, non soggetto a racemizzazione, basso volume di distribuzione e quindi ridotto rischio di tossicità dose-dipendente. DESLORATADINA:Metabolita attivo della loratadina, rapido assorbimento, nessuna interferenza con cibo o altri farmaci, grande affinità di legame con i rec H1 e lunghi tempi di dissociazione dai rec, emivita per 6 ore, grande solubilità in acqua, farmacocinetica prevedibile.

67 REQUISITI IDEALI DEI FARMACI ANTISTAMINICI USATI COME ANTI ALLERGICI Potente attività anti-istaminica Stabilizzazione dei mastociti Inibizione del rilascio di prodotti mastocitari (e.g. Prostaglandine, leucotrieni, istamina, triptasi, citochina) Inibizione del rilascio dei mediatori basofili (e.g. leucotrieni, istamina, citochina) Inibizione di aderenza e migrazione degli eosinofili

68 CETIRIZINA: FARMACO ANTISTAMINICO DI II° GENERAZIONE Esercita un effetto antagonista sui recettori H1 per listamina. Trova indicazione nel trattamento sintomatico delle riniti e delle congiuntiviti stagionali, della rinite cronica allergica e dellorticaria allergica. Presenta un ridotto effetto sedativo sul sistema nervoso centrale. Cetirizina inibisce lespressione dellICAM-1 nella mucosa nasale, congiuntivale, durante linfiammazione allergica ed è in grado di ridurre il richiamo degli eosinofili nella mucosa nasale, congiuntivale, nelle vie respiratorie, nella pelle.

69 DESLORATADINA Efficacia anti-istaminica e anti-allergica Miglioramento dei sintomi nella rinite allergica stagionale Efficacia nella rinite allergica stagionale e contribuisce al controllo dellasma stagionale concomitante Efficacia nellorticaria cronica idiopatica

70 LEVOCITIRIZINA Farmaco antistaminico di nuova generazione, enantiomero attivo della cetirizina utilizzato in pazienti con rinite allergica stagionale e perenne con dosaggi di 5 mg-dì che equivalgono a 10 mg di cetirizina Ha dimostrato significativa superiorità rispetto a placebo nel ridurre la severità dei sintomi ( starnuti, lacrimazione, rinorrea) ( Leynadier F. Acta Otorhinolaryngol Belg. 2001;55(4): ) Eefficace e ben tollerata, nel trattamento della rinite allergica perenne in pazienti sensibilizzati a dermatophagoides si è dimostrata in grado di ridurre la congestione nasale (Potter PC. Allergy Sep;58(9):893-9 )

71 1.Gli antistaminici di II° generazione dovrebbero essere di prima scelta 2.Somministrazione continua e non solo sintomatica 3.Nella rinite con blocco nasale è consigliabile associare un cortisonico topico ANTISTAMINICI: CONCLUSIONI

72 E GLI ANTISTAMINICI TOPICI? Gli anti-H topici hanno il vantaggio di raggiungere elevate concentrazioni nelle mucose nasali/congiuntivali Profilo di efficacia sovrapponibile a quelli per os, ma con minore rapidità dazione (15 minuti) Ma agiscono solo nel sito di somministrazione 2 applicazioni/die

73 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

74 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

75 R01AA. SIMPATICOMIMETICI, NON ASSOCIATI Fenilefrina Ossimetazolina Tetrizolina Xilometazolina Nafazolina Tramazolina R01A. DECONGESTIONANTI ED ALTRE PREPARAZIONI NASALI PER USO TOPICO

76 DECONGESTIONANTI TOPICI Agiscono sui recettori alfa-adrenergici. Molto efficaci sullostruzione nasale, sia nella rinite allergica, sia non allergica. Scarso effetto sul prurito e rinorrea. Agiscono in 10 minuti e durano 1 ora. Possono essere impiegati solo per 10 giorni. Possono essere somministrati prima di altri farmaci per migliorare la pervietà nasale. Luso prolungato causa: tachifilassi, ostruzione di rimbalzo, e rinite medicamentosa.

77 R01AC. SOSTANZE ANTIALLERGICHE, ESCLUSI I CORTICOSTEROIDI Acido cromoglicico Levocabastina Azelastina Acido spaglumico Nedocromile R01AD CORTICOSTEROIDI Beclametasone Flun isolide Budesonide Betametasone Fluticasone Mometasone Triamcinolone

78 CROMONI DISODIO CROMOGLICATO (DSCG) e SODIO NEDOCROMILE (SN) Stabilizzano la parete cellulare dei mastociti Efficaci su rinorrea e prurito. Non efficaci sullostruzione nasale. Non indicati nella rinite non allergica e infettiva. Il DSCG va somministrato 4 volte/die. Sono raccomandati in gravidanza per lottimo profilo di sicurezza.

79 CORTISONICI TOPICI 1973: fu commercializzato il beclometasone dipropionato (bdp), che presenta elevata affinità per il rec (gr) e viene inattivato dal primo passaggio epatico. Negli anni successivi: budesonide (bud), flunisolide (flu), fluticasone propionato (fp), mometasone furoato (mf) e triamcinolone acetonide (ta). 1.Sono i farmaci più potenti nel trattamento della rinite. 2.Effetto strettamente locale. 3.Agiscono su molti stadi e componenti cellulari dellinfiammazione. 4.Più efficaci degli antistaminici topici e orali. 5.Agiscono soprattutto sullostruzione nasale. 6.Maggiore rapidità dazione

80 CORTISONICI TOPICI EFFETTI COLLATERALI: Occasionalmente croste, secchezza della mucosa nasale e lieve epistassi, transitori e lievi Scarso assorbimento sistemico

81 R01BA SIMPATICOMIMETICI Pseudoefedrina Fenilpropanolamina R01B. DECONGESTIONANTI NASALI PER USO SISTEMICO

82 DECONGESTIONANTI ORALI I più usati sono: efedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina e pseudoefedrina Impiegabili sia a breve, sia a lungo termine Effetto inferiore ai decongestionanti topici, ma non hanno effetto di rimbalzo Non agiscono sugli altri sintomi della rinite Inizio dazione in 30 min, durata dazione:6 ore Impiegati sia nella rinite allergica sia nella rinite infettiva.

83 DECONGESTIONANTI ORALI Le controindicazioni della pseudoefedrina sono le cardiopatie, lipertensione e il glaucoma. Effetti collaterali più comuni: secchezza delle fauci, insonnia, cefalea, sonnolenza, astenia e nervosismo. La pseudoefedrina e in uso terapeutico da oltre 50 anni; pertanto la sua efficacia e sicurezza e sostenuta da numerosi studi clinici

84 STEP 1: RINITE LIEVE INTERMITTENTE Impiegabili sia a breve, sia a lungo termine Effetto inferiore ai decongestionanti topici, ma non hanno effetto di rimbalzo I decongestionanti agiscono sullostruzione nasale mentre lantistaminico sugli altri sintomi della rinite. Inizio dazione del decongestionante: 30 min, durata dazione:6 ore Prediligere le formulazioni a lento rilascio ASSOCIAZIONE DECONGESTIONANTI ORALI E ANTISTAMINICO

85 ASSOCIAZIONE CETIRIZINA- PSEUDOEFEDRINA La cetirizina è un metabolita attivo dellidrossizina, con alta specificità di legame per i rec h1, la pseudoefedrina è un simpaticomimetico che agisce direttamente sui recettori alfa- adrenergici. Dosaggio: cetirizina/pseudoefedrina 5/120 mg: 2 vv/die/2-3 settimane max. Migliora lostruzione nasale più dello steroide topico, riduce le secrezioni nasali e riduce la flogosi dopo challenge con allergene specifico. Inizia ad agire dopo 30 min. Wellington K, Jarvis B. Drug 2001; 61 (15); Grosclaude M et al Rhinology Rhinology 1997 jun, 35 (2): Horak F Allergy 1998 sep; 53(9):

86 LA PSEUDOEFEDRINA Lassociazione pseudoefedrina-cetirizina può essere impiegata anche in ambito sportivo agonistico (non fa parte dei farmaci dopanti) Il Ministero della Salute - Dipartimento per l'Innovazione ha comunicato che è stata aggiornata la lista dei farmaci, sostanze biologicamente o farmacologicamente attive il cui impiego è considerato doping (L n.376). In particolare il Ministero ha precisato che i seguenti principi attivi - e relative specialità medicinali - non sono più contemplati dalla citata lista e, pertanto, non soggiacciono alle disposizioni di cui al decreto ministeriale 24 settembre 2003: - Anestetici locali e relativi principi attivi e specialità medicinali - Caffeina - Pseudoefedrina - Fenilefrina - Fenilpropanolamina - Pipradrolo Il decreto ministeriale di aggiornamento della lista è stato firmato dai Ministri competenti il 16 gennaio 2004 ed è attualmente presso la Corte dei Conti.

87 STEP 1: RINITE LIEVE INTERMITTENTE Scelta opzionale fra: - Antistaminici orali o intranasali - Decongestionanti nasali (per meno di 10 giorni da non ripetere piu di 2 volte/mese) - Decongestionanti orali (non nei bambini)

88 ANTICOLINERGICI TOPICI: IPRATROPIO BROMURO Bloccano i rec. Muscarinici, con riduzione della rinorrea. 3-6 somministrazioni/die. Agiscono in min e durano 3 ore. Non cè tachifilassi. Effetti collaterali: Infrequenti, dose-dipendenti: secchezza delle mucose, bruciore e irritazione.

89 R. SISTEMA RESPIRATORIO R01. PREPARATI RINOLOGICI R03. ANTIASMATICI R05. PREPARATI PER LA TOSSE E LE MALATTIE DA RAFFREDDAMENTO R06. ANTIISTAMINICI PER USO SISTEMICO R07. ALTRI PREPARATI PER IL SISTEMA RESPIRATORIO

90 R07AA SURFATTANTI POLMONARI Fosfolipidi naturali R07AB STIMOLANTI RESPIRATORI Pretcamide Dimeflina R07A SURFATTANTI ED ANALETTICI RESPIRATORI ANALETTICI RESPIRATORI: Farmaci che stimolano i centri del respiro direttamente o indirettamente tramite la stimolazione dei chemiocettori carotidei. Utilizzati principalmente in caso di insufficienza respiratoria acuta.

91 TIPI DI SURFATTANTE UTILIZZATI NELLA TERAPIA SOSTITUTIVA


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