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Sergio Bova, Prof. Associato di Farmacologia Tel. 049 8275098/85 Posta elettronica - Contenuti del corso - Impostazione degli argomenti.

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Presentazione sul tema: "Sergio Bova, Prof. Associato di Farmacologia Tel. 049 8275098/85 Posta elettronica - Contenuti del corso - Impostazione degli argomenti."— Transcript della presentazione:

1 Sergio Bova, Prof. Associato di Farmacologia Tel /85 Posta elettronica - Contenuti del corso - Impostazione degli argomenti - Libri di testo consigliati - Materiale didattico fornito agli Studenti - Programma desame - Modalità di svolgimento dellesame FARMACOLOGIA 2 CANALE DI TREVISO (a.a. 2007/2008)

2 HNN CH 2 -CH 2 -NH 2 ISTAMINA: FORMULA DI STRUTTURA

3 ISTAMINA ENDOGENA: SINTESI, METABOLISMO ED ELIMINAZIONE ISTAMINA-N-METIL- TRANFERASI N-METIL-ISTAMINA MAO AC. N-METIL-IMIDAZOL- ACETICO DAO AC.IMIDAZOL-ACETICO URINE ISTAMINA ISTIDINA L-ISTIDINA DECARBOSSILASI

4 PRINCIPALI AZIONI DELLISTAMINA (RECETTORI: H 1, H 2, H 3, H 4, H IC ) Istamina Stim. secrezione acida gastrica Regolazione funzioni del S.N.C. Mantenimento stato di vigilanza Inibizione dellappetito Regolaz. riflesso del vomito Regolaz. temperatura corporea ?? Regolaz. assunzione di liquidi?? Regolaz. secrezione ADH?? REC. H 2 REC. H 1, H 2, H 3 Mediatore delle reazioni allergiche e infiammatorie REC. H 1, H 2 REC. H 4 Reclutamento granulociti eosinofili

5 ISTAMINA: DOVE SI TROVA? Cellule a turnover lentoCellule a turnover rapido Istidina Istamina Mastociti Basofili Reazioni allergiche e infiammatorie Istidina Istamina Cell. enterocromaffini Neuroni S.N.C. Regolazione secr. acida gastrica Regolazione funzioni S.N.C

6 ISTAMINA E REAZIONI ALLERGICHE (meccanismi implicati nel rilascio) PLC IP 3 RS ISTAMINA ? Ca 2+ IgE PLA 2 LT PG PAF MASTOCITI BASOFILI IgE-dipendenti (Ag) IgE-indipendenti PKC Ca 2+ FARMACI VELENI FREDDO RAGGI SOLARI Reazioni allergiche

7 Rinorrea Broncospasmo Iperacidità gastrica Crampi intestinali MECCANISMI E RECETTORI COINVOLTI - Vasodilatazione Calore, arrossamento,ipotensione, cefalea (H 1, H 2 ) - Aumento permeabilità capillare Angioedema (H 1 ) - Stimolazione terminazioni nervose periferiche Prurito (H 1 ) - Stimolazione secrezione acida gastrica Ipersecrezione acida (H 2 ) - Contrazione muscolatura liscia bronchiale (H 1 ) Broncospasmo - Contrazione muscolatura liscia intestinale Crampi intestinali, diarrea (H 1 ) - Stimolazione produzione muco Rinorrea (H 1 ) - Stimolazione contrattilità e frequenza cardiaca Tachicardia, palpitazioni (H 1, H 2 ) Tachicardia, palpitazioni Ipotensione Calore, prurito, arrossamento, angioedema Cute (e mucose) ISTAMINA COME MEDIATORE DI REAZIONI ALLERGICHE (EFFETTI E MECCANISMI IMPLICATI)

8 ENTRO POCHI SECONDI DALLINIEZIONE ENDOVENOSA DI SOSTANZE CHE DETERMINANO LA LIBERAZIONE DI ISTAMINA, SI HA UNA SENSAZIONE DI PRURITO. QUESTO EFFETTO, MOLTO MARCATO NEL PALMO DELLE MANI, AL VOLTO, AL CUOIO CAPELLUTO E ALLE ORECCHIE, E PRESTO SEGUITO DA UNA SENSAZIONE DI INTENSO CALORE E DA ARROSSAMENTO CUTANEO CHE SUCCESSIVAMENTE SI DIFFONDE A TUTTO IL TRONCO. LA PRESSIONE SANGUIGNA SI ABBASSA, LA FREQUENZA CARDIACA AUMENTA E COMPARE CEFALEA. DOPO POCHI MINUTI LA PRESSIONE ARTERIOSA TENDE A RITORNARE NORMALE E SI HA LA COMPARSA DI POMFI CUTANEI/EDEMA. SI HA INOLTRE DOLORE ADDOMINALE, NAUSEA, IPERSECREZIONE ACIDA E MODERATO BRONCOSPASMO Segni e sintomi da liberazione di istamina in corso di reazioni allergiche

9 NO GUANILATO CICLASI GMP C GTP + Ca 2+ H2H2 + ADENILATO CICLASI AMP C ATP - - CELLULA MUSCLARE LISCIA VASCOLARE ARTERIOLARE DECONTRAZIONE MIOCITA ARTERIOLARE H1H1 PLC IP 3 PkC RS Ca2+ ISTAMINA NO CELLULA ENDOTELIALE ARTERIOLARE EFFETTO VASODILATATORE DELLISTAMINA: MECCANISMI

10 MASTOCITA IgE H1H1 CELLULE ENDOTELIALI VENULARI LIQUIDO INTERSTIZIALE AUMENTO DELLA PERMEABILITA VASCOLARE INDOTTO DA ISTAMINA: MECCANISMI PKC PLC IP 3 RS Ca 2+ H1H1 CELLULE ENDOTELIALI VENULARI PKC PLC IP 3 RS Ca 2+ SANGUE Edema

11 +++ ISTAMINA PLC Ca 2+ i AZ. DIRETTA STIM. RIFL. ASSONICI REC H 1 TERMINAZIONI PERIFERICHE PRURITO DOLORE VASODILATAZIONE BRONCOCOSTRIZIONE EPIDERMIDE PRURITO DERMA DOLORE ORGANI VARI VASODILATAZIONE BRONCHIOLI BRONCOCOSTRIZIONE EFFETTO STIMOLATORIO DELLISTAMINA SULLE TERMINAZIONI NERVOSE PERIFERICHE: MECCANISMI E CONSEGUENZE + ISTAMINA REC H 1 MIOCITI BRONCHIOLARI

12 H2H2 ADENILATO CICLASI ATP H +,K + ATPasi K+K+ H+H+ CELLULA PARIETALE GASTRICA EFFETTO STIMOLATORIO DELLISTAMINA SULLA SECREZIONE ACIDA GASTRICA: MECCANISMI CAVITA GASTRICA MASTOCITA IgE H+H+ H+H+ K+K+ K+K+ H+H+ ADENILATO CICLASI AMP c K+K+ CELLULA ENTEROCROMAFFINE

13 H2H2 H2H2 EFFETTI DELLISTAMINA SULLA FUNZIONE CARDIACA

14 FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H 1 (VARIE CLASSI) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H 2 (CIMETIDINA, RANITIDINA, ECC.) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H 3 (TIOPERAMIDE) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H4 (?) FARMACI BLOCCANTI IL RECETTORE H 1 : CLASSIFICAZIONE PRIMA GENERAZIONE ALCHILAMINE CLORFENIRAMINA ETANOLAMINE DIFENIDRAMINA ETILENDIAMINE TRIPELENNAMINA FENOTIAZINE PROMETAZINA PIPERAZINE IDROSSIZINA CICLIZINA MECLIZINA PIPERIDINE CIPROEPTADINA TERZA GENERAZIONE DESLORATADINA CETIRIZINA LEVOCETIRIZINA FEXOFENADINA LORATADINA SECONDA GENERAZIONE TERFENADINA (RITIRATO) ASTEMIZOLO (RITIRATO) EBASTINA FARMACI ANTIISTAMINICI

15 TERFENADINA ASTEMIZOLO CHIUSURA DEI CANALI DI K + A LIVELLO DEI MIOCITI CARDIACI ALLUNGAMENTO DELLA FASE DI RIPOLARIZZAZIONE VENTRICOLARE (ALLUNGAMENTO DEL Q-T ALLECG) TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (TORSIONE DI PUNTA) FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE MECCANISMO DI INDUZIONE DELLA TACHICARDIA VENTRICOLARE POLIMORFA (TORSIONE DI PUNTA)

16 CARDIOTOSSICITA DA ASTEMIZOLO E TERFENADINA Fibrillazione ventricolare Tachicardia ventricolare polimorfa (torsione di punta) Normale In presenza di blocco dei canali del K+ (astemizolo, terfenadina) ECG Potenziale dazione Segmento Q-T complessi QRS Inizio TdP Alcuni farmaci/condizioni che possono indurre TdP: - Ipokaliemia - Ipomagnesemia - F. antiaritmici (es. chinidina, sotalolo) - Fenotiazine - Antidepressivi inibitori delle MAO

17 1) LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H 1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO 2) LEGATI ALLINTERAZIONE CON RECETTORI H 1, COLINERGICI MUSCARINICI, ALFA-ADRENERGICI E SEROTONINERGICI A LIVELLO DEL SNC INIBIZIONE ATTIVITA SNC RIDUZIONE DELLO STATO DI VIGILANZA ALLUNGAMENTO DEI TEMPI DI REAZIONE SONNOLENZA EFFETTO ANTIEMETICO STIMOLAZIONE ATTIVITA SNC NERVOSISMO INSONNIA IRREQUIETEZZA 3) LEGATI ALLINTERAZIONE CON RECETTORI COLINERGICI MUSCARINICI, A LIVELLO PERIFERICO (TRATTO G-I, APPARATO URINARIO) } MOLTO EFFICACI POCO EFFICACI } ANTIISTAMINICI ANTI-H 1 DI 1 A GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI

18 LEGATI AL BLOCCO DI RECETTORI H 1 PERIFERICI RIDUZIONE EDEMA RIDUZIONE ARROSSAMENTO CUTANEO RIDUZIONE PRURITO RIDUZIONE IPOTENSIONE RIDUZIONE BRONCOSPASMO } MOLTO EFFICACI POCO EFFICACI } ANTIISTAMINICI DI 2 A (3 A ) GENERAZIONE: EFFETTI FARMACOLOGICI N.B.: sono selettivi per i recettori H 1

19 FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H 1 ) DI 1 A GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA PARENTERALE VIA TOPICA VIA RETTALE DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELLORGANISMO, INCLUSO IL SNC. PROBABILI FENOMENI DI ACCUMULO IN ALCUNI TESSUTI DURATA DELLEFFETTO: BREVE (4-6 ORE) LUNGA (12-24 ORE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI

20 FARMACOCINETICA DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H 1 ) DI 2 A (3 A ) GENERAZIONE SOMMINISTRABILI PER: VIA ORALE VIA TOPICA DISTRIBUZIONE: UBIQUITARIA NELLORGANISMO, NON PENETRANO NEL SNC (substrati per la glicopropeina P) DURATA DELLEFFETTO: GENERALMENTE LUNGA (12-24 ORE E OLTRE) DISCREPANZA TRA LA DURATA DELL EFFETTO FARMACOLOGICO E LE [P] METABOLISMO: EPATICO, AD OPERA DEL CITOCROMO CYP3A4 ELIMINAZIONE: RENALE, SOTTO FORMA DI METABOLITI O IMMODIFICATI

21 PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H 1 ) DI 1 A GENERAZIONE Sedazione Sonnolenza Visione offuscataTremori VertiginiAffaticamento Inappetenza Dolori epigastriciNausea e vomitoDiarrea FototossicitàEruzioni cutanee Effetti teratogeni (alcuni farmaci) Ritenzione urinaria Aumento appetito (raramente) Intossicazione acuta: - Allucinazioni - Atassia - Incoordinazione motoria - Convulsioni - Midriasi - Tachicardia sinusale - Ritenzione urinaria - Coma profondo - Collasso cardiorespiratorio - Morte entro 2-12 ore

22 EFFETTI COLLATERALI DEGLI ANTIISTAMINICI (ANTI-H 1 ) DI 2 A (3 A ) GENERAZIONE NESSUNO!

23 Usi terapeutici degli antiistaminici anti-H1 - MANIFESTAZIONI ALLERGICHE NON GRAVI IgE-MEDIATE (orticaria, rinite stagionale acuta) - TRATTAMENTO DELLE CINETOSI (dimenidrinato, ciclizina, meclizina) - TRATTAMENTO DEL VOMITO DA ANTITUMORALI (PROMETAZINA) - SINDROME DI MENIERE (DIMENIDRINATO, MECLIZINA) - TRATTAMENTO DI FORME LIEVI DI INSONNIA (DIFENIDRAMINA)

24 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DEGLI EFFETTI DELLISTAMINA (RILASCIATA DAI MASTOCITI) A LIVELLO DELLA MUCOSA NASALE UMANA Ghiandola produttrice di muco RINORREA Istamina Mastocita STARNUTI PRURITO VASODILATAZIONE AUMENTO PERMEABILITA VASCOLARE Arteriole Venule Epitelio della mucosa nasale CONGESTIONE NASALE ACh H 1 -H 2 H1H1 H1H1 ACh ACh = recettore per lacetilcolina H 1,H 2 = recettori per listamina SNC

25 CINETOSI Definizione: Sindrome con manifestazioni prevalentemente vegetative provocata da ripetuti spostamenti dellorganismo in rapporto ai movimenti di varia direzione, ampiezza e periodicicta subiti da un veicolo (marittimo, aereospaziale o terrestre) a causa di fattori metereologici e/o del percorso Patogenesi Sintomatologia Malessere generale, astenia, ripugnanza per odori, alimenti e fumo, sbadigli, cefalea + Sudorazione, salivazione intensa, nausea + Vomito MOVIMENTI APPARATO VESTIBOLARE NUCLEI VESTIBOLARI CTZ NAUSEA, VOMITO

26 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLE VIE NERVOSE E DEI MEDIATORI IMPLICATI NELLEMESI E SITO DAZIONE DEGLI ANTI-H 1 Anti-H 1 (prima generazione)

27 ANTIISTAMINICI ANTI-H 1 E SINDROME DI MENIERE


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