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Massimo di Maita Alessandro Mularoni Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania,

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1 Massimo di Maita Alessandro Mularoni Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007

2 patologia caratterizzata da progressivo assottigliamento e sfiancamento corneale progressivo assottigliamento e sfiancamento corneale. Solitamente insorge in età adolescenziale-giovanile insorge in età adolescenziale-giovanile è bilaterale è bilaterale ha progressione clinica lenta ha progressione clinica lentaSolitamente insorge in età adolescenziale-giovanile insorge in età adolescenziale-giovanile è bilaterale è bilaterale ha progressione clinica lenta ha progressione clinica lenta CHERATOCONO

3 EZIOPATOGENESI Non ancora completamente nota. Si ipotizza che il cheratocono sia il risultato di molteplici possibili fattori causali.

4 isolato isolato (> ) associato ad altrepatologie: associato ad altrepatologie:

5 EZIOPATOGENESI Associazione con malattie genetiche Associazione con malattie genetiche 2 es. sdr Down (incid.= 0,5-15%), amaurosi congen.di Leber (incid. 30%), ecc. Familiarità Familiarità (incid.=4-23,5% 3 ) ipotizzata trasmissione AD con penetranza incompleta o trasmissione AR Concordanza in gemelli monozigoti elevata Concordanza in gemelli monozigoti elevata (71%) e > vs gemelli dizigoti e > vs gemelli dizigoti 4 fattori genetici 1. Rabinowitz 1998, Grunauer Kloevekorn Rabinowitz 1998, Cullen 1963, Shapiro 1985, Elder Ihalainen 1986, Rabinowitz 1998, Zadnik Bechara 1996; Owens 1996; Parker 1996; De Sanctis 1996 Ruolo di dimostrato da: NB: Incidenza cheratocono in popolaz gener.= 0,05-0,2% 1

6 EZIOPATOGENESI Concordanza in gemelli monozigoti < 100% 1 Concordanza in gemelli monozigoti < 100% 1 Possibile monolateralità 2 Possibile monolateralità 2 fattori ambientali Ruolo di dimostrato da: 1 McMahon Phillips 2003

7 Si ipotizza che la malattia sia il risultato dellalterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali. EZIOPATOGENESI

8 EZIOPATOGENESI possibili geni VSX1 VSX1 (OMIM ) localizzato in 20p11-q11, appartenente alla famiglia dei fattori di trascrizione, potrebbe essere responsabile del 4,7% dei casi di cheratocono (Heon 2002, Biscelia 2005) Altri loci -non i geni- per cheratocono sono stati mappati su: 16q22.3-q23.1 (KTCN2; OMIM ) (Tyynismaa 2002) 3p14-q13 (KTCN3; OMIM ) (Brancati 2004) 2p24 (KTCN4; OMIM ) (Hutchings 2005) Si ipotizza che la malattia sia il risultato dellalterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali.

9 Si ipotizza che la malattia sia il risultato dellalterazione di diversi possibili geni sui quali intervengono diversi possibili fattori ambientali. LAC semirigide LAC semirigide 1 eye rubbing eye rubbing 2 (stropicciamento oculare) anche in assenza di cheratocongiuntiviti allergiche: i pz con cheratocono tendono a stropicciarsi gli occhi nell80-84% vs 52-58% dei controlli EZIOPATOGENESI possibili fattori ambientali 1 Koreman 1986, Macsai Coyle 1984, Bawazeer 2000, Jafri 2004, Lindsay 2000, Tretter 1995

10 primaria: cellule corneali Alterazione primaria: a carico di cellule corneali (cellule epiteliali o cheratociti) come dimostrato da casi di recidiva di cheratocono dopo PK, dovuta al ripopolamento da parte delle cellule riceventi (Bechrakis 1994, Bourges 2003). secondaria: variazioni biomeccaniche Alterazione secondaria: variazioni biomeccaniche (per collagene o alterazione della sua organizz. spaziale) responsabili di progressione del cheratocono indipendentemente dalla causa primaria EZIOPATOGENESI

11 trauma epitelio M.Bowman cheratociti epitelio M.Bowman cheratociti IL1 Teoria di Wilson trauma epiteliale 1. trauma epiteliale meccanico (LAC, eye rubbing, ecc.) ossidativo, ecc. IL1 rilascio di IL1 da epitelio Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996

12 trauma epitelio M.Bowman cheratociti epitelio M.Bowman cheratociti IL1 Teoria di Wilson ipersensibilità cheratocitaria 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993) apoptosi abnorme rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996 enzimiapoptosi

13 trauma epitelio M.Bowman cheratociti epitelio M.Bowman cheratociti IL1 Teoria di Wilson apoptosi L apoptosi dei cheratociti è stata proposta come momento fondamentale nella patogenesi del cheratocono, inducendo una perdita di massa stromale e quindi uno sfiancamento corneale progressivo Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996 enzimiapoptosi

14 Teoria di Wilson trauma epiteliale a sostegno del ruolo svolto dal trauma epiteliale nellinnescare lapoptosi cheratocitaria, è stato osservato che le cell. in apoptosi sono particolarm. numerose in prossimità di aree di rottura della membrana di Bowman. Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996traumaapoptosi epitelio M.Bowman cheratociti epitelio M.Bowman cheratociti

15 Secondo la teoria precedente il cheratocono appare lesito di una reazione abnorme a stimoli ambientali comuni. Latopia è la patologia più frequentemente associata al cheratocono (Rahi 1977, Harrison 1989, Bawazeer 2000). Latopia ha evidenti basi genetiche. Il cheratocono potrebbe essere associato alle altre patologie allergiche da una comune base genetica, e rappresentare una diversa manifestazione fenotipica di ipersensibilità geneticamente determinata a stimoli ambientali comuni EZIOPATOGENESI

16 ISTOPATOLOGIA Ogni strato corneale può risultare coinvolto da anomalie istopatologiche.

17 ISTOPATOLOGIA EPITELIO assottigliato apoptosi anche nello strato basale depositi Fe in str.bas. M. DI BOWMAN rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti M. BASALE morfol. irregolare rotture localizzate FIBRE NERVOSE ispessite in associazione a cheratociti anche anteriorm a M.Bowman

18 EPITELIOEPITELIO CHERATOCITICHERATOCITI FIBRENERVOSEFIBRENERVOSE Secondo una teoria (Brookes 2003) le fibre nervose avrebbero il ruolo di favorire la diretta interazione epitelio - cheratociti e questo complesso epitelio - fibre nervose - cheratociti determinerebbe la digestione del tessuto circostante Anche nella cornea normale i cheratociti dello stroma anteriore sono avvolti attorno alle fibre nervose. Nel cheratocono questi cheratociti esprimono livelli di enzimi distruttivi e si spingono più anteriormente, attraverso M. Bowman e nellepitelio, ove le fibre nervose appaiono ispessite.

19 ISTOPATOLOGIA STROMA n° lamelle collag. alteraz dellorientam. di fibrille collagene nelle lamelle CHERATOCITI attività n° apoptosi EPITELIO assottigliato apoptosi anche nello strato basale depositi Fe in str.bas. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti M. BASALE morfol. irregolare rotture localizzate FIBRE NERVOSE ispessite in associazione con anomalie di MB e con cheratociti

20 Cell. epiteliali in apoptosi -superficiali in N, anche profonde in K- Livello di membrana basale epiteliale Cell. stromali in apoptosi -assenti in N, presenti in K- N N = normale K = cheratocono KK

21 ISTOPATOLOGIA M.DI DESCEMET rotture pieghe ENDOTELIO pleomorfismo apoptosi EPITELIO assottigliato apoptosi anche nello strato basale depositi Fe in str.bas. M. DI BOWMAN Rotture, attraverso cui avviene interazione diretta cell.epit - cheratociti M. BASALE morfol. irregolare rotture localizzate FIBRE NERVOSE ispessite in associazione con anomalie di MB e con cheratociti STROMA n° lamelle collag. alteraz dellorientam. di fibrille collagene nelle lamelle CHERATOCITI attività n° apoptosi

22 Le anomalie istologiche sopraddette non sono osservate in tutti i casi di cheratocono. Anche lapoptosi dei cheratociti, proposta come momento fondamentale della patogenesi del cheratocono, si riscontra nel 60-68% dei casi di cheratocono, ma non nel 100% Kim 1999, Kaldawy 2002

23 Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono potrebbero riflettere differenze di: temporali fasi temporali : attive o di remissione spaziali localizzazioni spaziali relative allapice del cono meccanismi fisiopatologici meccanismi fisiopatologici : Potrebbero esistere varie malattie differenti meccanismi fisiopatologici con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito cheratocono cheratocono

24 Le differenze istopatologiche tra i diversi casi di cheratocono potrebbero riflettere differenze di: temporali fasi temporali : attive o di remissione spaziali localizzazioni spaziali relative allapice del cono meccanismi fisiopatologici meccanismi fisiopatologici : Potrebbero esistere varie malattie differenti meccanismi fisiopatologici con differenti meccanismi fisiopatologici che producono lo stesso cambiamento fenotipico/clinico correntemente definito cheratocono cheratocono cheratocono il cheratocono è la via finale comune vari processi patologici con cause differenti di vari processi patologici con cause differenti

25 Teoria sulla fisiopatologia del cheratocono 1. azione di fattori nocivi ambientali di varia possibile natura 2. reazione abnorme geneticamente determinata di varia possibile natura 3. esito comune: assottigliamento stromale e sfiancamento corneale progressivi. Teoria sulla fisiopatologia del cheratocono 1. azione di fattori nocivi ambientali di varia possibile natura 2. reazione abnorme geneticamente determinata di varia possibile natura 3. esito comune: assottigliamento stromale e sfiancamento corneale progressivi. CONCLUSIONI GRAZIE Esempio (ipotesi Wilson) Noxa ambientale Noxa ambientale Epitelio: rilascio di IL-1 Cheratociti: ipersensibilità geneticam.determ. a IL1 abnorme rilascio di enzimi proteolitici ed apoptosi

26 Teoria generale della fisiopatologia 1. azione di fattori nocivi ambientali, di varia possibile natura 2. reazione abnorme, geneticamente determinata, di varia possibile natura 3. esito comune: progressiva alterazione dello stroma assottigliamento e sfiancamento corneale. assottigliamento e sfiancamento corneale. Teoria generale della fisiopatologia 1. azione di fattori nocivi ambientali, di varia possibile natura 2. reazione abnorme, geneticamente determinata, di varia possibile natura 3. esito comune: progressiva alterazione dello stroma assottigliamento e sfiancamento corneale. assottigliamento e sfiancamento corneale. CONCLUSIONI GRAZIE

27 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Massimo di Maita Alessandro Mularoni

28 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007

29 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Il cheratocono: dalla diagnosi alla terapia Catania, 6 Luglio 2007 Massimo di Maita Alessandro Mularoni

30 trauma epitelio M.Bowman cheratociti epitelio M.Bowman cheratociti IL1 Teoria di Wilson ipersensibilità cheratocitaria 2. ipersensibilità cheratocitaria a IL1 per una sovraespressione cheratocitaria di recettori per IL1 (Fabre 1991, Bureau 1993) apoptosi rilascio di enzimi proteolitici e apoptosi Wilson et al. Epithelial injury induces keratocyte apoptosis: hypothesized role for the interleukin 1 system in the modulation of corneal tissue organization and wound healing. Exp Eye Res 1996 enzimi apoptosi


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