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Anemie emolitiche Coombs negative SEU e PTT: due differenti espressioni cliniche della stessa patologia? Marco Scudeletti Medicina Interna 1 ASL 4 chiavarese.

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1 Anemie emolitiche Coombs negative SEU e PTT: due differenti espressioni cliniche della stessa patologia? Marco Scudeletti Medicina Interna 1 ASL 4 chiavarese

2 Anemie emolitiche Anemia emolitica autoimmune da Ab caldi o freddi idiopatica o secondaria a: Linfomi, LLC M. autoimmuni (LES) Farmaci Infezioni (EBV micoplasma) > di: reticolociti, bilirubina indiretta, LDH, MCV < di aptoglobina Test di Coombs + - CID TMA EPN Sferocitosi G6PD Malaria ecc

3 La sindrome da microangiopatia trombotica SINDROMEAnormalità istologicaMalattie da TMA Microangiopatia trombotica (TMA) Edema c. endoteliali e del subendotelio di capillari e arteriole che provoca trombosi + anemia emolitica microangiopatica + trombocitopenia TTP/ HUS ma anche: ipertensione maligna SSP LES pre-eclampsia nefropatia da raggi rigetto trapianto renale HIV allo HSCT tumori metastatici

4 S. da microangiopatia trombotica NOME CLINICODEFINIZIONEEZIOLOGIA HUS tipica 90 – 95% dei casi bambini < 5 aa Anemia da TMA+ trombocitopenia + insufficienza renale Diarrea prodromica da batteri che producono tossina Shiga difetto regolazione del C indotto da tossina shiga (E. coli157;H7) HUS atipica (aHUS) 5 – 10% dei casi. bambini < 5aa = HUS ma senza diarrea difetto regolazione del C (congenito o acquisito) TTP Adulti (anche bambini senza IR) Adulti con anemia da TMA + trombocitopenia +- insufficienza renale o sintomi SNC, in assenza di altre cause sistemiche Deficit acquisito di ADAMTS 13 TTP congenita (s. Upshaw- Schulman) Rara, esordio a qualsiasi età, oppure mai mutazione gene ADAMTS 13 cromosoma 9q34

5 Porpora trombotica Trombocitopenica (PTT) Epidemiologia – 1/3 casi/x milione/anno – 80-90% idiopatica/acquisita; 10% ereditaria – picco aa., M/F 3/2 – mortale nel 95% p. non trattati, 10% se diagnosi precoce e corretta terapia trombi piastrinici occludono le arteriole e i capillari Danno ischemicoEmolisi intravascolare Consumo di piastrine Sintomi neurologici e/o renali piastrinopenia anemia E. Moschcowitz. Proc NY Pathol Soc Proc NY Pathol Soc1924

6 Endotossine Farmaci ICC Lesioni cellule endoteliali Liberazione VWF (grandi multimeri) Aggregazione piastrinica Formazione di microtrombi Lesioni a SNC, Rene, muscoli, ecc. Mancata degradazione Multimeri (difetto metalloproteasi) familiare acquisito Anemia microangiopatica piastrinopeniaa Fisiopatologia

7 ADAMTS 13 (disintegrina e metalloproteinasi con trombospondina motif.13) Legata alle c. endoteliali e regola la grandezza del vWF e ne previene il legame con PLT nella circolazione normale ADAMST13 vWF cleavage vWF (gp prodotta da c. endoteliali e megacariociti) Deposito nei granuli alfa delle PLT Secreta nel plasma e subendotelio dopo lesioni endoteliali si lega a subendotelio FVIII e a GP1b /PLT (IIb.IIIa = adesione irreversibile) dove c’è danno endoteliale Dimeri di pro vWF Multimeri di v WF no cleavage Aggregazione piastrinica

8 piastrine vWF Shear stress espone i siti di legame del vWF Aggregazione piastrinica Shear stress nella interazione vWF-piastrine e ndotelio vWF si lega a subendotelio e a GP1b /PLT (IIb.IIIa = adesione irreversibile) ADAMTS13

9 Presentazione clinica La diagnosi è clinica ADAMTS13 non necessario per inizio terapia Forma classica 5 segni (solo nel 5% dei casi) Febbre Porpora da trombocitopenia Anemia emolitica microangiopatica (schistociti) Alterazioni neurologiche Interess. renale (proteinuria e micro o macroematuria)

10 Sintomi gastrointestinali (dolore, nausea, vomito, diarrea)69 Interessamento SNC66 Sintomi maggiori35 focali26 crisi epilettica9 stroke9 coma3 Sintomi minori (cefalea, confusione)31 Debolezza63 Sanguinamenti, porpora, ematuria54 Dispnea - tosse38 Febbre23 Dolore toracico22 Tipi di presentazione clinica %

11 Esami di laboratorio Anemia (MCV normale o lieve >) > LDH Reticolocitosi > bilirubina Schistociti piastrinopenia < aptoglobina > creatinina > proteinuria, micro- o macro- ematuria

12 Espressività clinica Forma acuta (talora fulminante) Forma cronica (rara) Forma ricorrente (molto comune) Forma idiopatica Forma secondaria ad altre condizioni

13 Oklaoma TTP-HUS registry (1995 – 2009) 283 pazienti (JN George, Blood 2010) CategoriaN. pazienti Idiopatica107 Allo HSCT10 Gravidanza-postpartum15 Farmaci38 Diarrea ematica28 LES21 Altre m. autoimmuni16 Infezioni (HIV, endocarditi)23 Tumori (stomaco, mammella, linfomi) 10 Ipertensione maligna5

14 TTP da farmaci 2 meccanismi patogenetici Dose correlata Chemioterapici: cisplatino, mitomicina, gemcitabina Immunosoppressori / immunomodulatori: interferone, ciclosporina, tacrolimus, pentostatina Altri: sulfonamidi, contraccettivi orali (progesterone) Immunomediata Chinino (acqua tonica) ticlopidina e clopidogrel Ticlopidina: 1 caso ogni pz. trattati

15 TTP da malattie autoimmuni LES (TTP indistinguibile da malattia di base) PTI S. Evans S. ACA SSP M. Wegener S. Sijogren Bronchiolite obliterante S. Hamman Rich Vasculiti aspecifiche PAN

16 Prevalenza deficit %ADAMTS13 (PM Mannucci, F. Peyvandi 2007) Autori % ADAMTS13 < 10% % ADAMTS13 > 10% Furlan et al., Veyrader et al Mori et al., Veseley et al Peyvandi et al Coppo et al Zheng et al Prelievo prima della 1° PEX % ADAMTS13 non serve per iniziare terapia e non identifica i responder un deficit severo non è sempre conclusivo per la diagnosi Nelle forme secondarie il deficit severo è più raro (0- 20%) Più utile per predire i relapse

17 107 p. con TTP idiopatica ( JN George Blood 2010) ParametroADAMTS13 <10% (n 51p) ADAMTS13 > 10% (n 56p) P Età media41 (9-71)57 (2-85)< n. PLT < Ht%2527Ns LDH Ns Creatinina1.13.3<0.001 IRA650<0.001 Int. SNC3539Ns Dialisi443<0.001 PEX19 (3-79)9 (3-71)<0.001 Relapse407<0.001 Morte1821Ns

18 Treatment of acute TTP Rock et al,.N. Engl. J. Med. 1991;325: * Sadler JE. Blood 2008;112(1):11-18 Il trattamento standard include scambio di plasma di ml/Kg di peso corporeo*

19 Terapia Infondere plasma fino all’inizio della PEX Trasfusione di piastrine: anche se il dogma è sfavorevole a usarle non ci sono stati eventi avversi Corticosteroidi: prednisone 1 mg/Kg/die o metilprednisolone 1g/die/3gg Se CTS controindicati o in aggiunta: IVIG: 1g/Kg per 2-4 gg Rituximab: 375 mg/mq/settimana x4 (sembra ridurre il rischio di relapse) (J Crawley MA Scully Hemathology 2013)

20 Plasma exchange (PEX) Si può usare plasma fresco congelato 1-2 litri /die per 7-9 giorni fino a RC RC = normalizzazione n. PLT, LDH, Ht stabile La frequenza dei PEX dopo la risposta è del tutto empirica

21 PEX: complicanze maggiori 249 p., Oklaoma TTP-HUS registry (1995 – 2009) complicazione %Commenti Morte 3Sepsi, emorragia CVC Arresto cardiaco non fatale 1Tamponamento cardiaco da perforazione, reazione allergica a plasma Complicanze inserzione CVC 2Polmonari, retroperitoneali, emorragie, PNX Sepsi12Batteri o funghi Ostruzione CVC 7Rimozione e nuovo CVC Ipotensione 3Terapia vasopressoria Trombosi venosa 2Terapia anticoagulante

22 Criteri di risposta alla PEX > piastrine: (2°-3° gg – 1 settimana) risoluzione sintomi neurologici (1° segno) < LDH anemia: migliora più tardivamente Insufficienza renale: ultima a rispondere

23 Decorso clinico Risposta alla PEX ADAMTS13 deficit non severo Variabile TTP secondaria a farmaci o E. Coli: veloce remissione, rare recidive ADAMTS13 deficit severo Variabile I p. con Ab anti-ADAMTS 13 ad alto titolo hanno > rischio di complicanze e di morte Si può sospendere PEX dopo 2 gg consecutivi con numero di PLT normale Cortisone: tapering classico (- 5 mg settimana)

24 Decorso clinico Forme refrattarie Pex 2 volte al giorno Rituximab Ciclofosfamide Vincristina Ciclosporina splenectomia Riesacerbazione dopo sospensione della PEX Dopo 1 giorno da sospensione e fino a 15 gg Escludere infezione (es. da CVC) Riprendere terapia Indicato rituximab sia in riesacerbazione che in relapse di malattia a distanza

25 Rituximab Efficace in relapse e m. refrattaria 375 mg/mq/settimana/4 settimane Usato precocemente in acuto è in grado di ridurre - n. di PEX - n. di relapse (Froissart et al., 2012) Relapse: se accade è più tardiva (oltre 24 mesi) P. in remissione: se ADAMTS13 < 10% - Rituximab 100 mg/mq oppure - oppure Rit. + micofenolato mofetile (MMF)

26 Outcome a lungo termine dopo risposta alla terapia Ottenuta la remissione non è indicata una terapia di mantenimento PLT: dopo 3-6 mesi si può sospendere il monitoraggio costante Va comunque mantenuto un contatto con il p. e ripreso il monitoraggio quando vi sono sintomi di qualsiasi genere

27 Outcome a lungo termine rischio di relapse ADAMTS13 deficienza Deficit severo: rischio del 41% entro 7.5 anni, rischio > entro il 1° anno Deficit non severo: rischio molto basso Esito del relapse: può essere migliore rispetto al 1° episodio (prontezza della diagnosi!)

28 Outcome clinico ADAMTS13 e anti-ADAMTS13 (PM Mannucci, F. Peyvandi 2007) Fattori comparatiautori% remissioni % morte Deficit ADAMTS13 Veseley et al84 vs 5516 vs 45 Zheng et al82 vs 4918 vs 51 Severo vs non severo Mori et al.85 vs 2015 vs 80 Coppo et al.NA13 vs 0 Raife et al.NA8 vs 18 anti-ADAMTS13 Zheng et al.75 vs vs 0 Coppo et al.81 vs vs 0 Presenza vs assenza Mori et al.67 vs vs 0 Bohm et al.84 vs vs 0

29 Outcome a lungo termine Complicanze in caso di gravidanza Gravidanza come trigger per TTP, rischio medio-alto di relapse. Successive gravidanze dopo la 1° non inducono relapse Sviluppo di altre m. autoimmuni 7% (p. con Ab anti ADAMTS13) hanno sviluppato LES Anormalità cognitive minori Disturbi della memoria, difficoltà di concentrazione, fatigue

30

31 Sindrome Emolitico Uremica (SEU) Microangiopatia trombotica C-mediata con prevalente interessamento renale – Insufficienza renale acuta – Emolisi intravascolare massiva – Insufficienza del microcircolo con interessamento multiorgano: Cervello (frequente) Polmoni Apparato cardiovascolare (ipertensione, cardiopatia)

32 La Sindrome Emolitico Uremica 1961 Griffiths e Irving: la SEU nell‘infanzia 1965 Barnard e Kibel: relazione tra infezione da E. Coli e SEU 1983 Karmali et al: identificazione della tossina di Shiga 1997 Ault et al: identificazione del deficit di fattore H e SEUa Gasser: "Necrosi bilaterale della corteccia renale Gasser: "Necrosi bilaterale della corteccia renale in corso di anemia emolitica acuta“ in corso di anemia emolitica acuta“

33 Fisiopatologia Attivazione anomala del C versus endotelio provocata da : provocata da : - tossina batterica shiga SEU tipica - tossina batterica shiga E. coli157;H7 SEU tipica -deficit congenito di proteine di regolazione del C - Ab contro le proteine di regolazione del C SEU atipica

34 Conseguences of Chronic Uncontrolled Complement Activation C5b-9 Membrane Attack Complex  Cell Lysis  Proinflammatory  Platelet Activation  Leukocyte/Monocyte Activation  Endothelial Activation  Prothrombotic Cell Destruction InflammationThrombosis InflammationThrombosis AnaphylaxisInflammationThrombosisAnaphylaxisInflammationThrombosis C5a  Potent Anaphylatoxin  Chemotaxis  Proinflammatory  Leukocyte/Monocyte Activation  Endothelial Activation  Prothrombotic Lectin Pathway Alternative Pathway Classical Pathway C3C3 Immune Complex Clearance Microbial Opsonization – C3 + H 2 O Alwais active (chronic ) C5C5 Proximal Terminal

35 Chronic Uncontrolled Complement Activation Leads to Inflammation and Systemic Small Vessel Occlusion Modified from: Desch K et al. JASN. 2007;18: Licht C et al. Blood. 2009;114: Noris M et al. NEJM. 2009; 361: Stahl A, et al. Blood 2008;111: Camous L et al. Blood. 2011;117:

36 SEU tipica ed atipica SEU tipica SEU atipica Più rara (10%) No infezione di E.Coli Scatenata da stress (infezioni, chirurgia...) spesso nessun fattore è individuabile Elevata mortalità ESRD nel 50% dei casi Recidive frequenti Più comune (90%) Indotta dalla tossina di Shiga (Stx-) secreta da ceppi di E. Coli (0157:H7) Preceduta da diarrea Nella maggior parte dei casi recupero funzionale del rene Non recidiva Noris, J Am Soc Nephrol, 2005

37 SEUa: epidemiologia Incidenza: bambino < 5aa, 1-2 casi / milione/anno, 20% familiare Registro italiano: circa 500 casi censiti Diagnosi non è legata all’identificazione di una mutazione genetica che non viene identificata nel % dei casi DD: con SEU tipica (10 volte più frequente) con TTP (4 casi/milione/anno) Noris e Remuzzi, NEJM, :

38 Diagnosi La causa è una mutazione genica di Regolatori del C: fattore H*, fattore I*, CD46, trombomodulina Attivatori del C: C3, fattore B Cosa effettuare per diagnosi Dosaggio: C3 – C4 – FI – FH Screening mutazionale: CHF – CFI – CD46 - C3 – CFB – THBD – DGK Ab anti-FH *sintesi epatica

39 SEUa: principali difetti genetici M. Noris, N Engl J Med 2009;361:

40 SEUa segni e sintomi d’esordio Insufficienza renale acuta – Macroematuria – Febbre – > creatinina e azotemia Anemia acuta – Debolezza, malessere Altri – Piastrinopenia da consumo – Ipocomplementemia – > PCR McCrae, K., Sadler, J., Cines, D. (2005). R. Hoffman, Hematology Basic Principles and Practice (4th Edition). Chpt 132, pp

41 Approcci terapeutici per la SEUa Breve termine Infusione di plasma Dialisi Anti-ipertensivi Steroidi IVIG Anticoagulanti Lungo termine PEX Immunosoppressori (pazienti con autoanticorpi) Dialisi Nefrectomia Trapianto renale (MCP, anti-FH) Trapianto di rene e fegato (FH, FI, FB)

42 Risultati terapeutici Positivi PEX induce remissione in: – FH: 60% – Anti FH: 75% – FI, FB, C3 40% – MCP: 0% Negativi % ESRD o morte % dei pz progredisce a ESRD entro 1 anno Evoluzione progressiva documentata alla biopsia renale Mortalità a 5 anni > 25 %

43 Eculizumab MoAb anti-C5 umanizzato AnafilatossinaChemiotassi Cellula Complesso terminale del complemento TCC Complesso di attacco alla membrana MAC

44 Study Design Prospective, controlled, single arm study Adult/adolescent aHUS patients with evidence of ongoing TMA despite PEX schedule ensures immediate and sustained complete complement inhibition 15/17 patients treated with eculizumab through 26 weeks at analysis _____ _______ __ _________ __ _ _______ ________ __ _____ ______ _____ _______ __ _________ __ _ _______ ________ __ _____ ______ Safety & Efficacy of Eculizumab in aHUS Patients Resistant to Plasma Therapy: Analysis from a Phase II Trial (Am. Society of Nephrology October 20, 2010)

45 Primary Endpoint: Change in Platelet Count Eculizumab Infusion Mean Change From Baseline: 96 ± 21 x10 9/ L (p < ) 96 ± 21 x10 9/ L (p < ) platelet normalization 77% (13/17 p.)

46 Results Earlier treatment with Eculizumab was associated with:  optimal outcomes ( 12 weeks PLT stable or increased and no PEX or dialysis)  significant improvement of eGFR 65 % (1 year, p=0.03)  significant improvement in proteinuria from baseline (1 year, p=0.03)

47 Eculizumab in aHUS Patients 2011 indicazione nella SEUa (FDA, EMA, SSN 648, NICE 2014?)2011 indicazione nella SEUa (FDA, EMA, SSN 648, NICE 2014?) p. resistenti a PEX o in PEX cronica per mantenere la remissione p. resistenti a PEX o in PEX cronica per mantenere la remissione p. in dialisi con prospettiva di trapianto p. in dialisi con prospettiva di trapianto Inizio precoce = > chance di recupero funzione renaleInizio precoce = > chance di recupero funzione renale Durata della terapia:Durata della terapia: indefinita indefinita Stop: dopo 4 mesi nei p. in dialisi o mutazione CD46Stop: dopo 4 mesi nei p. in dialisi o mutazione CD46 Rischi: infezione meningococcica (vaccino tetravalente + eritrocina o penicillina a lungo termine per strain gruppo B)Rischi: infezione meningococcica (vaccino tetravalente + eritrocina o penicillina a lungo termine per strain gruppo B)

48 Sospetto di HUSa Si inizia PEX ADAMTS13 Coprocoltura+Ab IgM anti Endotossina E. Coli HIV test ANA, ACA, ENA Omocisteina plasmatica Ac.metilmalonico se ADAMTS13 non è < 10% Inizio eculizumab Se TMA ha altre cause si sospende eculizumab, altrimenti Eculizumab indefinitamente Genetica del C: 8 settimane (mutazione DGKE resistente a eculizumab)

49

50 Diagnosi differenziale Segni clinici e sintomi non permettono di differenziare le varie cause della TMA sistemica – SEUa e PTT non possono essere differenziate sulla base delle complicanze renali vs neurologiche 48% la SEUa si manifesta con disfunzioni neurologiche 47% la PTT si presenta con insufficienza renale – SEUa e STEC-SEU non possono essere differenziate in base alla presenza di diarrea 20-30% dei casi di SEUa si presenta con diarrea 25% dei pz con diagnosi di STEC-SEU presenta una sottostante mutazione genetica

51 Due espressioni della stessa patologia? aHUS aHUS Factor H* deficiency UL vWF Loss of complement regulation Plateled activation Complement Activation TTP TTP ADAMTS 13 deficiency Modificato da Remuzzi 2008 Microthrombi formation formationMicrothrombi Endothelial damage damageEndothelial Microthrombi formation formationMicrothrombi Endothelial damage damageEndothelial Systemic Thrombotic Micro Angiopathy Systemic * J. Chapin et al. BLOOD 2013

52 additional Use of eculizumab in the treatment of a case of refractory, ADAMTS13-deficient TTP: additional data and clinical follow-up E, Tsai et al., BJH 2013 P. con TTP: ADAMTS13 =10%, resistente a: PEX x2/die, HD CTS, Rituximab, VCR risposta pronta e sostenuta a eculizumab Osservazioni degli autori 1.I livelli di ADAMTS 13 non giustificavano la estrema PLT-penia 2.Sequenza genetica C: polimorfismo CFH (E936D) 3.Ab anti-CFH dimostrati in ELISA Conclusioni P. In cui coesistono TTP e aHUS


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